способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-o-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина

Формула изобретения

Способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="/images/patents/141/2324539/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина, включающий диазотирование 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="/images/patents/141/2324539/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина трет.-бутил нитритом и разложение реакционной смеси колотым льдом, отличающийся тем, что диазотирование проводят в среде хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в течение 2 ч в присутствии хлоргидрата пиридина и хлорокиси фосфора, а после разложения реакционной смеси дополнительно проводят очистку целевого продукта в хлористом метилене flash-хроматографией на силикагеле.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина, представляющему собой предшественник 2-хлораденозина, применяемый в производстве фармацевтического препарата Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).

Известен способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина, включающий действие 72.5 ммол нитрита натрия на 23.4 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина в 75 мл 37%-ной соляной кислоты при 0°С с последующим разложением реакционной смеси гидроокисью аммония. Выход неочищенного целевого соединения составляет 44% [J.F.Gerster, R.K.Robins. «The synthesis of 2-fluoro- and 2-chloroinosine and certain derived purine nucleosides.» J.Org.Chem., 31(10):3258-3267 (1966).

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина, включающий действие 838 ммол н.пентил нитрита на 819 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина в 3 л хлористого метилена в присутствии 1.79 мол трифенилхлорметана и 65 г карбоната калия при 40°С с последующим выделением целевого продукта градиентной хроматографией на силикагеле. Выход целевого соединения составляет 74% [R.H.K.Chen et al. «A process for preparing 2-chloro-2'-deoxyadenosine». EP 0547910 B1, 05.03.1997, Int. CL C07H 19/167].

Недостаток способа состоит в применении хроматографического метода выделения целевого соединения.

Известен наиболее близкий к заявленному способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина, включающий действие 26 ммол трет.-бутил нитрита на 5 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина в 80 мл дихлорэтана в присутствии 7 ммол треххлористой сурьмы при -10°C с последующим разложением реакционной смеси колотым льдом. Выход целевого продукта составляет 84% [M.J.Robins, B.Uznanski. «Nonqueous diazotization with tert butyl nitrite. Introduction of fluorine, chlorine and bromine at C-2 of purine nucleosides», Can.J.Chem., 59(17): 2608-2611 (1981).

Недостаток способа заключается в применении треххлористой сурьмы, обладающей токсичными и сильными коррозионными свойствами.

Изобретение решает задачу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина более технологичным способом.

Поставленная цель достигается за счет того, что в способе получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина, включающем диазотирование 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина трет.-бутил нитритом и разложение реакционной смеси колотым льдом, диазотирование проводят в среде хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в течение 2 ч в присутствии хлоргидрата пиридина и хлорокиси фосфора, а после разложения реакционной смеси дополнительно проводят очистку целевого продукта в хлористом метилене flash-хроматографией на силикагеле.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении реакции диазотирования 382.8 ммол трет.-бутил нитрита 234.2 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина в 2 л хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в присутствии 273.5 ммол хлорокиси фосфора и 472 ммол хлоргидрата пиридина в течение 2 ч с последующей flash-хроматографией выделенного продукта реакции в хлорсодержащих растворителях.

Настоящий способ позволяет упростить технологию и получить целевой продукт 100%-ной чистоты с выходом 74%.

Изобретение иллюстрирует пример.

Пример

Получение 2,6-Дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина

К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору 234.2 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина, патент № 2324699" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -D-рибофуранозил)пурина и 477 ммол высушенного хлоргидрата пиридина в 2 л безводного хлористого метилена прибавляют 273.5 ммол хлорокиси фосфора, смесь охлаждают до -20°С и в течение 2 ч прибавляют 382.8 ммол трет.-бутил нитрита. Смесь продолжают перемешивать еще 6 ч при температуре не выше 0°С, выливают на 300 г колотого льда, продукт реакции экстрагируют хлороформом, экстракт последовательно промывают 3×300 мл воды, 2×300 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и снова 2×300 мл воды, а затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют через колонку с 200 г силикагеля. Колонку промывают 450 мл хлороформа, фильтрат упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 77.8 (74.5%) целевого соединения, т.пл. 167-169°С. Масс-спектр: m/z 445.5(M-H)⁺, 420.4(M-CN) ⁺, 404.2(M-CH₂CO) ⁺.