применение производных изохинолина для лечения рака и заболеваний, связанных с киназой мар

Формула изобретения

1. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, связанного с избыточной передачей сигнала через сигнальный путь киназы MAP, причем способ включает введение пациенту эффективного, ингибирующего киназу RAF количества соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при - условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH₂ -O-, -CH₂-S-, -CH₂ -NH-, -SO₂-, окса(-О-), тиа(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил,

гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m 2), то заместители Z являются одинаковыми или различными,

или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей.

2. Применение соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -СН₂ -O-, -CH₂-S-, -CH₂ -NH-, -SO₂-, окса(-О-), тиа(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m 2), то заместители Z являются одинаковыми или различными, или

его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, связанного с избыточной передачей сигнала через сигнальный путь киназы MAP.

3. Способ или применение по п.1 или 2,

где r равно от 0 до 2;

n равно 0 или 1,

m равно 0 или 1,

А, В, D и Е каждый означает CH, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N, или А, В, Е и Т означают СН, a D означает N, или А, Т, D и Е означают СН, а В означает N, прежде всего где А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH ₂-NH-, -CH₂-O-, гидроксиметилен или бензоилоксиметилен,

Q означает метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает -NR-, окса или тиа,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей амино, (низш.)алканоиламино, галоген, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, циано, (низш.)алкенил, С₈-С ₁₂алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, (низш.)алкилкарбамоил, (низш.)алканоил, фенилокси, галоген(низш.)алкилокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилмеркапто, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкансульфонил, галоген(низш.)алкансульфонил, фенилсульфонил и (низш.)алкилендиокси, присоединенный к двум соседним атомам углерода в кольце, или в котором два соседних атома замещены алкиленовой или алкениленовой группой с образованием 5-7-членного кольца, которое является конденсированным с фенильным кольцом,

Z означает амино, N-(низш.)алкиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино; N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди-(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, бензоиламино и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, причем фенильный радикал в каждом случае незамещен или замещен следующими группами: нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил, 2-гидроксиэтиламино, бензилоксикарбониламино или бром.

4. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

В, D, Е и Т означают СН, а А означает N, или А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает (низш.)алкилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

5. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно,

где r равно 0;

n равно от 0 до 2,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

R означает Н,

X означает -NR-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен группами галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или циклогексил, незамещенный или замещенный (низш.)алкильной группой.

6. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

7. Способ или применение по п.6, где Y означает фенил, замещенный в положении 4 трет-бутильной группой.

8. Способ или применение по п.6, где Y означает фенил, замещенный в положении 4 трифторметильной группой.

9. Способ или применение по п.1 или 2 соответственно, в котором заболеванием, связанным с избыточной передачей сигнала через сигнальный путь киназы MAP, является рак.

10. Способ или применение по п.9, в котором раком является меланома, колоректальный рак, рак яичников, глиома, аденокарцинома, саркома, рак молочной железы и рак печени.

11. Способ или применение по п.10, в котором раком является меланома.

12. Способ лечения меланомы у пациента, включающий (а) тестирование ткани меланомы, взятой у пациента с целью выявления в ткани меланомы экспрессии мутантной киназы RAF или сверхэкспрессии киназы RAF дикого типа, и (б) лечение пациента, если в меланомной ткани обнаружена сверхэкспрессия киназы RAF дикого типа или экспрессия активирующей мутантной киназы B-RAF, эффективным, ингибирующим киназу RAF количеством соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH₂ -O-, -CH₂-S-, -CH₂ -NH-, -SO₂-, окса(-О-), тиа(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил,

гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил (низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m 2), то заместители Z являются одинаковыми или различными, или

его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей.

13. Применение соединения формулы (I)

где r равно от 0 до 2,

n равно от 0 до 2,

m равно от 0 до 4,

А, В, D, Е и Т каждый независимо от других означает N или СН, при условии, что по крайней мере один, но не более трех членов цикла А, В, D, Е и Т, означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH₂ -O-, -CH₂-S-, -CH₂ -NH-, -SO₂-, окса(-О-), Tna(-S-) или -NR- или (низш.)алкилен, замещенный группами ацилокси, оксо, галоген или гидрокси,

Q означает (низш.)алкил, прежде всего метил,

R означает Н или (низш.)алкил,

X означает Y, -N(R)-, окса или тио, предпочтительно -NH-,

Y означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидрокси, гидрокси в составе сложного или простого эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил (низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, и где, если присутствует более одного заместителя Z (m 2), то заместители Z являются одинаковыми или

различными, или

его N-оксида, или его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения меланомы, которое включает (а) тестирование ткани меланомы, взятой у пациента с целью выявления в ткани меланомы экспрессии мутантной киназы RAF или сверхэкспрессии киназы RAF дикого типа и (б) лечение пациента, если в меланомной ткани обнаружена сверхэкспрессия киназы RAF дикого типа или экспрессия активирующей мутантной киназы B-RAF, эффективным ингибирующим киназу RAF количеством соединения формулы (I).

14. Способ или применение по п.12 или 13 соответственно,

где r равно от 0 до 2;

n равно 0 или 1,

m равно 0 или 1,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N, или А, В, Е и Т означают СН, a D означает N, или А, Т, D и Е означают СН, а В означает N, прежде всего, когда А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N, или A, D и Е каждый означает СН, а В и Т означают N,

G означает (низш.)алкилен, -CH₂-NH-, -СН2-О-, гидроксиметилен или бензоилоксиметилен,

Q означает метил,

R означает Н или (низш.) алкил,

X означает -NR-, окса или тиа,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей амино, (низш.)алканоиламино, галоген, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, фенил(низш.)алкокси, циано, (низш.)алкенил, С₈-С ₁₂алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, (низш.)алкилкарбамоил, (низш.)алканоил, фенилокси, галоген(низш.)алкилокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилмеркапто, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкансульфонил, галоген(низш.)алкансульфонил, фенилсульфонил и (низш.)алкилендиокси, присоединенный к двум соседним атомам углерода в кольце, или в котором два соседних атома замещены алкиленовой или алкениленовой группой с образованием 5-7-членного кольца, которое является конденсированным с фенильным кольцом, Z означает амино, N-(низш.)алкиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, фенил(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино; N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди-(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, бензоиламино и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, причем фенильный радикал в каждом случае незамещен или замещен следующими группами: нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил, 2-гидроксиэтиламино, бензилоксикарбониламино или бром.

15. Способ или применение по п.12 или 13 соответственно,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

В, D, Е и Т означают СН, а А означает N, или А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает (низш.)алкилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

16. Способ или применение по п.12 или 13,

где r равно 0;

n равно от 0 до 2,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

R означает Н,

X означает -NR-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен группами галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или циклогексил, незамещенный или замещенный (низш.)алкильной группой.

17. Способ или применение по п.12 или 13,

где r равно 0;

n равно 0,

m равно 0,

А, В, D и Е каждый означает СН, а Т означает N,

G означает метилен,

X означает -NH-,

Y означает фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген и (низш.)алкил.

18. Способ или применение по п.17, где Y означает фенил, замещенный в положении 4 трет-бутильной группой.

19. Способ или применение по п.12 или 13 соответственно, в котором в меланоме экспрессируется мутантная киназа RAF.

20. Способ или применение по п.19, в котором мутантная киназа RAF соответствует мутации в гене киназы B-RAF, причем мутацию выбирают из G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, Т1796А и TG1796-97AT.

21. Способ или применение по п.18, в котором в меланомной ткани экспрессируется мутантные киназы RAF.

22. Способ или применение по п.21, в котором мутантные киназы RAF содержат мутацию V599E.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.