эфиры бороновой кислоты и способ их получения

Формула изобретения

1. Соединение, представляющее собой эфир бороновой кислоты формулы IIa

в котором

Ar означает фенил;

R ₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;

R₄ означает О, ОН, CN или галоген,

а означает простую или двойную связь.

2. Соединение по п.1, представленное формулой II

в котором

Ar означает фенил;

R ₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.

3. Соединение по п.1, предназначенное для синтеза аторвастатина.

4. Способ получения соединения формулы II, содержащего свободную спиртовую группу

в которой Ar означает фенил,

R ₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы III с анионом третбутилацетата, получая соединение формулы IV

в которой G означает тетрагидропиранил, третбутилдиметилсилил или тритил, R₃ имеет вышеуказанные значения;

восстанавливают соединение формулы IV, получая соединение формулы V

в которой G означает тетрагидропиранил, третбутилдиметилсилил или тритил; R₃ имеет вышеуказанные значения;

вводят защитные группы в соединение формулы V, используя ArB(OH) ₂, с получением соединения формулы VI

в которой Ar и R₃ имеют вышеуказанные значения, G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил;

и удаляют защитную группу G в соединении формулы VI в присутствии слабой кислоты в качестве катализатора, с получением соединения формулы II, содержащего свободную спиртовую группу,

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что ArB(ОН) ₂ означает бороновую кислоту.

6. Способ получения соединения формулы VIII

в которой R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar означает фенил;

отличающийся тем, что спиртовую группу соединения формулы II

в которой Ar и R₃ имеют вышеуказанные значения,

окисляют, используя хлорхромат пиридиния или ДМСО/оксалилхлорид.

7. Способ получения соединения формулы IX

в которой R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar означает фенил;

Х означает галоген,

отличающийся тем, что спиртовую группу соединения формулы II,

в котором Ar и R₃ имеют вышеуказанные значения, замещают на галоген.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение формулы II превращают в соединение формулы IX при взаимодействии соединения формулы II с водным раствором HBr или при взаимодействии с трифенилфосфином и CBr ₄.

9. Способ получения соединения формулы VII

в которой R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода,

Ar означает фенил, отличающийся тем, что галоген-группу соединения формулы IX

в которой R₃ и Ar имеют вышеуказанные значения, а Х означает галоген, замещают на цианогруппу.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к оптически активным производным дигидроксигексаноата формулы IIa, в частности к соединениям формулы II, которые представляют собой промежуточные соединения, используемые для синтеза ингибиторов ГМГ-КоА-фермента, таких как аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин.

Уровень техники

Эфиры и производные формулы 1,

где R₁ и R ₂ означают независимо выбранный алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, и R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, другие варианты соединений формулы 1а:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из алкила, содержащего от одного до трех атомов углерода, фенила, или R₁ и R₂ объединены с образованием -(CH ₂)_n-, где n равно 4 или 5, а R ₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, а также соединения формулы 1б:

где R₁ и R ₂ означают алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, и R ₃ имеет значения, определенные выше, являются важным структурным элементом для синтеза соединений, известных как антигиперхолестеринемические агенты, оказывающие ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА-редуктазу.

В патенте ЕР 0319847 описан способ получения соединений формулы 1 из L-яблочной кислоты. Однако недостаток данного способа заключается в невозможности его осуществления в промышленном масштабе. Кроме того, способ характеризуется трудностями при очистке продуктов реакции из-за некристаллической природы промежуточных производных.

В патенте US 5399722 описан способ, в котором в качестве исходного соединения используют промышленный препарат этилового эфира -хлорацетоуксусной кислоты или его бензилоксипроизводное. К недостаткам данного способа относятся использование дорогостоящего катализатора рутений-BINAP на стадии стереоселективного восстановления, а также многостадийность синтеза требуемого соединения формулы 1 (6 стадий).

В патенте US 5481009 описан способ, в котором используют в качестве исходного соединения 4-фенил-3-бутеновую кислоту и требуется приблизительно 5 стадий. Для синтеза требуемого продукта используют дорогостоящие материалы, такие как N,O-диметилгидроксиламин и опасные процессы на стадиях синтеза (озонолиз).

В патенте US 5998633 описан способ получения защищенных эфиров 3,4-дигидроксибутановой кислоты с использованием углеводородного фрагмента, который превращают в требуемые производные 3,4-дигидроксибутановой кислоты, для получения которых требуется приблизительно 4 стадии. Производное 3,4-дигидроксибутановой кислоты превращают в соединения формулы 1 с использованием многостадийного процесса.

В патенте US 6140527 описан способ получения производных бутановой кислоты с использованием в качестве исходного соединения производного бутена, причем способ включает реакцию присоединения по двойной связи. Однако такой способ не позволяет получить хиральные соединения и, следовательно, требуется стадия разделения изомеров.

В патенте ЕР 0104750 описан способ получения производных 5-гидрокси-3-оксопентановой кислоты путем алкилирования производных 3-гидроксибутирата. Упомянутые производные являются рацемическими соединениями, следовательно, требуется стадия разделения изомеров.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого и масштабируемого в промышленности способа получения производных соединения формулы I с использованием в качестве исходных соединений коммерческих реагентов и недорогостоящей яблочной кислоты.

Раскрытие изобретения

Упомянутая выше задача настоящего изобретения достигается с помощью синтеза продукта формулы IIa, в частности, соединения формулы

где Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;

R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил;

R₄ означает О, ОН, CN или галоген, и

а означает простую или двойную связь.

В настоящем изобретении описан также способ получения соединений формулы II

в которых Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;

R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,

причем способ включает:

а) взаимодействие соединения формулы III с анионом третичного бутилацетата с образованием соединения формулы IV, где G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил илитритил, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,

б) восстановление соединения формулы IV с образованием соединения формулы V, где G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,

в) введение защитных групп в соединение формулы V с использованием ArB(ОН)₂, при этом получают соединение формулы VI, где Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил, а R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, и

г) удаление защитных групп в соединении формулы VI с использованием в качестве катализатора слабой кислоты, при этом получают соединение формулы II.

Упомянутая ArB(ОН) ₂ означает бороновую кислоту.

Соединение формулы II окисляют с образованием соединения формулы VIII, где R ₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, а Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, с использованием хлорхромата пиридиния или смеси ДМСО/оксалилхлорид.

Затем соединение формулы II превращают в соединение формулы IX, где R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, а Х означает галоген.

Затем соединение формулы IX превращают в соединение формулы VII, где R₃ означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил.

Продукт формулы IIa, в частности формулы II, используют для синтеза аторвастатина, церивастатина, питавастатина, флувастатина или розувастатина.

Осуществление изобретения

Соединение формулы II является эффективным промежуточным производным, которое используют для синтеза важных субстратов, имеющих большое значение при синтезе статинов. Соединение формулы II может быть превращено в соединение, содержащее легко удаляемую группу путем обработки тозилхлоридом, метансульфонилхлоридом и уходящую группу в полученном промежуточном соединении можно заместить на цианогруппу с образованием соединений формулы VII.

Соединение формулы II может быть превращено в соединение формулы IX при взаимодействии с водным раствором HBr или с трифенилфосфином в присутствии CBr ₄, которое затем превращают в соединение формулы VII.

Соединение формулы II можно окислить стандартными методами с образованием соединения формулы VIII.

Настоящее изобретение относится к оптически активным производным дигидроксигексаноата формулы IIa, которые используют в качестве промежуточных соединений для синтеза ингибиторов ГМГ-КоА-фермента, таких как аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин.

Для иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1. Синтез метилового эфира 4-трифенилметилокси-3-гидроксибутановой кислоты (формула III)

К 25 г метилового эфира 3,4-дигидроксибутановой кислоты добавляют 250 мл ДХМ и перемешивают до растворения, затем добавляют 19,8 г пиридина и охлаждают до 0°С. 41,4 г Тритилхлорида растворяют в 50 мл ДХМ и затем добавляют к реакционной смеси в течение 15 мин при 0-5°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К смеси добавляют воду и слои разделяют. Органический слой промывают солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток растирают с 25 мл циклогексана и продукт очищают, при этом получают 15 г чистого продукта.

ЯМР (CDCl₃): 4,25 (m, 1Н), 3,6 (s, 3Н), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).

Пример 2. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-5-

гидрокси-3-оксогексановой кислоты (формула IV)

К 125 мл ТГФ добавляют 24 г диизопропиламина и смесь охлаждают до -15°С. К смеси добавляют 168 мл 1,2 н. н-BuLi при температуре от -15 до -5°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем раствор 21,56 г трет-бутилацетата в 45 мл ТГФ предварительно охлаждают до -45°С и его добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру смеси от -45°С до -25°С в течение 60 мин. Смесь охлаждают до -45°С и в течение 20 мин добавляют 30 г соединения, полученного, как указано в примере 1, в ТГФ, перемешивание продолжают при -25°С в течение еще 90 мин. Затем добавляют воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают солевым раствором, водой, сушат и концентрируют, при этом получают указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 3. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формула V)

К неочищенному продукту, полученному, как указано в примере 2, добавляют 150 мл ТГФ, затем 15 мл МеОН и полученную смесь охлаждают до -60°С. В течение 20 мин добавляют 26 мл MDEB (50% раствор в ТГФ) и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -80°С и порциями добавляют 5 г боргидрида натрия, после завершения добавления реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при -78°C. Величину рН доводят до 7 с помощью уксусной кислоты и затем добавляют воду. Водный слой экстрагируют EtOAc, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют, при этом получают указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 4. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-фенилборанатогексановой кислоты (формула VI)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 5,6 г фенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 10 г указанного в заголовке продукта.

Пример 5. Синтез трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3,5-(фенилборанато)гексановой кислоты (формула II)

К 5 г продукта, полученного, как указано в примере 4, добавляют 20 мл ДХМ и смесь охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 5 мл ТФУ и перемешивают при 20°С в течение 6 ч. Воду отделяют и органический слой промывают бикарбонатом, солевым раствором, сушат и концентрируют, при этом получают указанный в заголовке продукт, который очищают хроматографией на колонке.

ЯМР (COCl₃): 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (s, 9H).

Пример 6. Синтез трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-(фенилборанато)гексановой кислоты (формула VII)

5 г Продукта, полученного, как указано в примере 5, растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют пиридин (10 мл). Смесь охлаждают до -10°С и по каплям добавляют метансульфонилхлорид (1 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 5-6 ч смесь промывают бикарбонатом, водой и солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают О-метансульфонилпроизводное, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Неочищенный мезилат переносят в ДМСО (5 об.) и добавляют 1,5 экв. цианида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18-22 ч. ДМСО удаляют при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают бисульфитом, солевым раствором и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт.

Пример 7. Синтез трет-бутилового эфира 6-оксо-3,5-фенилборанатогексановой кислоты (формула VIII)

4,3 г Диметилсульфоксида по каплям при -78°С добавляют к раствору 2,4 мл оксалилхлорида в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин и затем по каплям добавляют 5 г соединения, полученного, как указано в примере 5, растворенного в дихлорметане. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 17 мл триэтиламина и реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.

Пример 8. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(1-нафталенил)боранатогексановой кислоты (формула VIa в табл.1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 7,1 г 1-нафталинбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 14 г указанного в заголовке продукта.

Пример 9. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(2-метилфенил)боранатогексановой кислоты (формула VIb в табл.1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г 2-метилфенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.

Пример 10. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(4-метоксифенил)боранатогексановой кислоты (формула VIc в табл.1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,3 г 4-метоксифенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.

Пример 11. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(8-хинолинил)боранатогексановой кислоты (формула VIf в табл.1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г хинолин-8-бороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 11 г указанного в заголовке продукта.

Пример 12. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(3-нитрофенил)боранатогексановой кислоты (формула VId в табл.1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г 3-нитрофенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропоной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 10 г указанного в заголовке продукта.

Пример 13. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(2,6-дифторфенил)боранатогексановой кислоты (формула VIe в табл.1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,3 г 2,6-дифторфенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.

Таблица 1.
Структурные формулы соединений согласно изобретению
R1 и R2 означают алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;	R1 и R2 означают алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
R 3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода	R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода
R 1 и R2 означают алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или они объединены с образованием (СН2)n, где n равно 4 или 5;	Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;
	R 3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил;
R 3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода	R4 означает ОН, CN или X, а означает простую связь;
	R4 означает О, а означает двойную связь
Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил; и R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил	G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил
G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил; и	G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил; и
R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил	R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил
G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил;	Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;
Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;	R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или
R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил	аралкил
Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;	Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;
R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил	R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Х означает галоген
трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(1-нафталенил)боранатогексановой кислоты	трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(2-метилфенил)боранатогексановой кислоты
трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(4-метоксифенил)боранатогексановой кислоты	трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(3-нитрофенил)боранатогексановой кислоты
трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(2,6-дифторфенил)боранатогексановой кислоты	трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(8-хинолинил)боранатогексановой кислоты

Синтез - 1

Синтез - 2

Синтез - 3

Синтез - 4

Синтез - 5

Синтез - 6

Синтез - 7