композиция, обладающая антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностью

Формула изобретения

Композиция, обладающая антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностью, состоящая из смеси хелетрина и сангвинарина в качестве активных соединений, получаемой из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), и вспомогательных веществ, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит очищенную смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов, полученной из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.), и в качестве вспомогательных веществ используют фосфолипиды, выбранные из группы: соевые лецитины, яичный лецитин, фосфолипиды из бычьего или свиного мозга или кожи, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, содержащие одинаковые или различные ацильные группы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

смесь хелетрина и сангвинарина	5-60
смесь терпеноидных фенолальдегидов
и тритерпеноидов	0,5-60
фосфолипиды	остальное до 100%

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области биофармакологии природных соединений, в частности к лекарственным средствам, обладающим антимикробной, противогрибковой и противовоспалительной активностью. Предложена новая композиция, обладающая противоинфекционной активностью широкого спектра действия, при этом в качестве смеси активных веществ, заключенных в оболочку из соединений липидного происхождения, используют активные соединения, получаемые из растений маклейи и эвкалипта.

Известен препарат сангвиритрин, получаемый из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), обладающий антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также мицелиальных и дрожжеподобных грибов (Машковский М.Д., Лекарственные средства, т.2, 1993 г.).

Известен также препарат эвкалимин, получаемый из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.), обладающий противовоспалительным и иммуностимулирующим действием и оказывающий бактериостатический эффект на стрептококки, стафиллококки, возбудителя дифтерии, микобактерии туберкулеза и спорообразующие бактерии, включая антибиотикорезистентные штаммы (Машковский М.Д., Лекарственные средства, т.2, 1993 г.).

Перечисленные препараты выпускаются в виде таблеток, а также мазей и спиртовых растворов для наружного применения.

Основным недостатком данных препаратов является их низкая растворимость в биологических жидкостях и вследствие этого пониженная биодоступность.

Известно средство, обладающее сперматоцидным действием в отношении инфекций, передаваемых половым путем и включающее лютенурин, эвкалимин, гипорамин, флакодиз и сангвиритрин (патент РФ №2200570).

Авторами другого изобретения (пат. РФ №2220724) предложен препарат, содержащий коллаген, метилурацил, метронидазол и сангвиритрин, обладающий антимикробным и ранозаживляющим действием.

К недостаткам препаратов, предлагаемых вышеописанными изобретениями, относится низкая биодоступность входящих в их состав сангвиритрина и эвкалимина, снижающая эффективность их действия. Кроме того, большое количество компонентов, составляющих вышеперечисленные препараты, значительно увеличивает риск возникновения кумулятивных побочных эффектов.

Наиболее близким по технической сущности является антимикробная композиция, содержащая сангвиритрин, являющийся смесью бисульфатов хелетрина с сангвинарином, и вспомогательное вещество-носитель коллаген (пат. РФ 2014089).

Задачей изобретения является создание противоинфекционной композиции с широким спектром действия, а также повышенной биодоступностью и эффективностью действия.

Поставленная задача решается за счет использования композиции, обладающей антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностью, состоящей из смеси бисульфатов хелетрина и сангвинарина в качестве активных соединений, получаемой из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), и вспомогательных веществ. Композиция дополнительно содержит очищенную смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.) и в качестве вспомогательных веществ используют фосфолипиды, выбранные из группы: соевые лецитины, яичный лецитин, фосфолипиды из бычьего или свиного мозга или кожи, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, содержащие одинаковые или различные ацильные группы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

смесь хелетрина и сангвинарина	5-60
смесь терпеноидных фенолальдегидов
и тритерпеноидов	0,5-60
фосфолипиды	остальное до 100%

Использование активных начал сангвиритрина и эвкалимина в виде комплексов с липидами может значительно увеличить эффективность их действия за счет повышения водорастворимости и биодоступности. Липидный компонент добавляет препаратам новую активность, а именно способность к облегченному проникновению через плазматическую мембрану внутрь клетки.

Заявляемая композиция отличается простотой и технологичностью получения, хорошо растворима в воде, что повышает ее биодоступность.

Композиция может быть получена методами ультразвуковой обработки, экструзии, инжекции эфирных или спиртовых растворов смесей, содержащих компоненты в заявляемых соотношениях. В рамках настоящего изобретения предлагается фармкомпозиция, дополнительно включающая фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, витамины и микроэлементы. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме твердых или мягких желатиновых капсул, таблеток, растворов для инъекций или инфузий, кремов и мазей.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Состав предлагаемой композиции (смесь бисульфатов сангвинарина и хелетрина - вещество А; смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов из листьев и побегов эвкалипта - вещество Б).

Таблица 1
№№	Активное вещество	Соотношение компонентов, мас.%	Фосфолипид	Растворимость в воде, мг/мл
1	Вещество А	50	Фосфатидилхолин	35
	Вещество Б	15
	Фосфолипид	35
2	Вещество А	5	Фосфолипид из свиного мозга	39
	Вещество Б	45
	Фосфолипид	50
3	Вещество А	15	Фосфатидилсерин	38
	Вещество Б	60
	Фосфолипид	25
4	Вещество А	45	Фосфолипид из бычьего мозга	43
	Вещество Б	5
	Фосфолипид	50
5	Вещество А	20	Фосфатидилэтаноламин	35
	Вещество Б	40
	Фосфолипид	40
6	Вещество А	60	Соевый лецитин	37
	Вещество Б	0,5
	Фосфолипид	39,5
7	Вещество А	50	Фосфолипид из кожи	39
	Вещество Б	15
	Фосфолипид	35
8	Вещество А	45	Яичный лецитин	40
	Вещество Б	5
	Фосфолипид	50

Растворимость вещества А в воде составляет около 5 мг/мл. Вещество Б практически нерастворимо в воде. Как видно из таблицы 1, при применении в совокупности всех компонентов в составе предлагаемой композиции достигается существенное повышение их растворимости и соответственно биодоступности.

Пример 2. Противовоспалительное действие композиции.

1. Исследование на модели формалинового отека лапы у крыс.

Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным (подподошвенным) введением крысам 0,1 мл 2% раствора формалина. Дважды - за 2 часа 1 час до индукции воспаления - на кожу наносили препарат и накладывали марлевую повязку. Выраженность воспалительной реакции оценивали по изменению объема лапы животного через 3 часа после индукции. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению отека. Результаты приведены в табл.2.

Таблица 2
№№	Группа животных / Вещество	Объем лапы, % от контроля
1	Контроль (без обработки препаратом)	100
2	Композиция по примеру 1	54
3	Композиция по примеру 2	62
4	Композиция по примеру 4	36
5	По прототипу пат. 2014089	68

2. Исследование на модели острого перитонита у крыс.

Перитонит вызывали внутрибрюшинным введением крысам 1% раствора уксусной кислоты. За 1 час до индукции внутрижелудочно вводили исследуемые композции. Через 3 часа после индукции животных забивали, вскрывали брюшную полость и собирали экссудат, по уменьшению объема которого оценивали противовоспалительный (антиэкссудативный) эффект. Результаты приведены в табл.3.

Таблица 3
№№	Группа животных / Вещество	Объем экссудата, % от контроля
1	Контроль (без обработки препаратом)	100
2	Композиция по примеру 1	64
3	Композиция по примеру 2	62
4	Композиция по примеру 3	53
5	По прототипу пат. 2014089	72

Аналогичные результаты получены по остальным примерам.

Пример 3. Антигрибковая активность композиции.

Антигрибковую активность определяли на модели кандидамикотического сепсиса у мышей. Белых мышей инфицировали путем введения в хвостовую вену взвеси гриба Candida albicans (20 млн. микробных тел). Композицию вводили перорально одновременно с заражением. Эффективность действия препарата оценивали по увеличению продолжительности жизни леченных животных (УСПЖ). Результаты приведены в табл.4.

Таблица 4
№№	Группа животных / Вещество	УСПЖ, % от контроля
1	Контроль (без обработки препаратом)	-
2	Композиция по примеру 1	47
3	Композиция по примеру 5	44
4	Композиция по примеру 6	52
5	По прототипу пат. 2014089	34

Аналогичные результаты получены по остальным примерам.

Пример 4. Антимикробная активность композиции.

1. Исследование на модели сальмонеллезной инфекции у мышей.

Белым мышам вводили внутрибрюшинно смыв суточной культуры сальмонелл в смеси с агаром. Одновременно внутривенно в растворе для инъекций вводили исследуемые препараты. Эффективность действия препарата оценивали по увеличению средней продолжительности жизни (УСПЖ) экспериментальных животных. Результаты приведены в табл.5.

Таблица 5
№№	Группа животных / Вещество	УСПЖ, % от контроля
1	Контроль (без обработки препаратом)	-
2	Композиция по примеру 1	69
3	Композиция по примеру 2	68
4	Композиция по примеру 5	76
5	По прототипу пат. 2014089	58

2. Исследование на модели экспериментального перитонита у мышей.

Исследования проводили на беспородных белых мышах. Заражение проводили путем внутрибрюшинного введения 5-10% каловой взвеси в изотоническом растворе хлорида натрия. Исследуемые композиции вводили одновременно внутривенно в растворе для инъекций. Эффективность действия препарата оценивали по увеличению средней продолжительности жизни (УСПЖ) экспериментальных животных по сравнению с нелеченными животными (контроль). Результаты приведены в табл.6.

Таблица 6
№№	Группа животных / Вещество	УСПЖ, % от контроля
1	Контроль (без обработки препаратом)	-
2	Композиция по примеру 2	148
3	Композиция по примеру 4	98
4	Композиция по примеру 6	185
5	По прототипу пат. 2014089	75

3. Исследование эффективности действия композиции в отношении штаммов Trichomonas vaginalis.

Исследования проводились на 10 штаммах Tr. vaginalis, выделенных от женщин, по методу серийных разведений на жидкой питательной среде. К экспериментальным культурам добавляли заявляемую композицию. Контролем служили те же штаммы, не обработанные препаратом. Культуры инкубировались 72 часа при температуре 37°С, образцы культур оценивались визуально через 48 и 72 часа. Критерием гибели трихомонад являлось прекращение их подвижности (подвижность оценивали по шкале от «+++» до «-», где «+++» - максимальная подвижность, наблюдаемая в контрольной культуре, «-» - полное отсутствие подвижности. Результаты эксперимента приведены в табл.7.

Таблица 7
№№	Группа животных / Вещество	Жизнеспособность культуры
		через 48 часов	через 72 часа
1	Контроль (без обработки препаратом)	+++	+++
2	Композиция по примеру 2	-	-
3	Композиция по примеру 4	+	-
4	Композиция по примеру 5	+	-
5	Композиция по примеру 6	-	-
6	По прототипу пат. 2014089	+	+

Аналогичные результаты получены по остальным примерам.

Таким образом, заявляемая композиция обладает широким спектром действия и проявляет антимикробную, антигрибковую и противовоспалительную активность.