способ синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты

Формула изобретения

1. Способ синтеза гидрохлорида габапентина, включающий в себя a) взаимодействие смеси системы уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой с получением 3,3-пентаметиленглутаримида; b) обработку 3,3-пентаметиленглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также является водной, с последующим подкислением хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида габапентина.

2. Способ по п.1, в котором реакцию стадии а) проводят при температуре от 160 до 170°С.

3. Способ по п.1, в котором гашение реакции стадии а) достигают постепенным охлаждением, сначала при температуре 90-110°С с последующим добавлением к окружающей среде реакции смеси вода/вторичный бутиловый спирт и затем завершением указанного охлаждения до комнатной температуры, причем рН среды доводят до основной величины, а именно значение рН приблизительно 9 достигают обработкой 30%-ным водным аммиаком.

4. Способ по п.1, в котором в стадии b) обработку 3,3-пентаметилглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе проводят при температуре от 50 до 80°С в воде 30%-ным гидроксидом натрия.

5. Способ по п.1, в котором в стадии b) смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия состоит из 30% гидроксида натрия и 15% гипохлорита натрия.

6. Способ по п.1, в котором в стадии b) обработка смесью гидроксид натрия/гипохлорит натрия имеет место при температуре от 0 до 50°С, более предпочтительно от 0 до 30°С.

7. Способ по п.1, в котором в стадии b) подкисление проводят водной хлористоводородной кислотой.

8. Способ по п.1, в котором в стадии b) подкисление проводят при температуре 0-50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

9. Способ по п.1, в котором в стадии b) за подкислением хлористоводородной кислотой следует обработка водным раствором бисульфита натрия при перемешивании при 40-60°С до полного удаления избытка хлора.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты (гидрохлорид габапентина).

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Габапентин, который характеризуется следующей структурной формулой (I):

является активным ингредиентом, в основном используемым в терапии людей для лечения церебральных нарушений, таких как эпилепсия ("Drugs of the future", vol.9, №6, 1984, pp418-419). Существуют различные способы, которые описаны в известном уровне техники, для синтеза этой молекулы в виде габапентина в форме свободного основания. Среди этих способов имеются способы, описанные в патентах США 5132451, 5095148, 5068413. Каждый из этих способов включает в себя образование цианового промежуточного соединения, которое подвергают гидрированию в особенно жестких условиях, которые являются неосуществимыми в промышленном масштабе для получения габапентина в форме свободной аминокислоты.

Действительной альтернативой в промышленном масштабе для получения габапентина в форме свободного основания является его получение, исходя из соответствующей гидрохлоридной соли с отщеплением хлорид-иона для получения доступной молекулы габапентина в форме свободной аминокислоты в соответствии со способами, которые являются хорошо известными в данной области (WO 98/28255).

Поэтому существовала потребность в разработке новых способов синтеза гидрохлорида габапентина, которые могут быть легко доведены до промышленного масштаба, которые характеризуются несколькими обоснованными стадиями синтеза с высокими выходами, исходят из реагентов, которые являются легко доступными на рынке продаж, дают гидрохлорид габапентина с высоким выходом и в таких количествах, чтобы сделать промышленно приемлемым последующий способ превращения гидрохлорида габапентина в габапентин в форме свободного основания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новый способ синтеза гидрохлорида габапентина был разработан путем образования промежуточного продукта: 3,3-пентаметиленглутаримида или 3-азаспиро[5,5]ундекан-2,4-диона, включения простых двух стадий синтеза в условиях, которые легко проводятся в промышленном масштабе, применения коммерчески доступных реагентов, достижения выходов между 85% и 95% и получения конечного продукта, гидрохлорида габапентина, с высокой чистотой (>95,5% по данным ВЭЖХ).

Заявителем неожиданно был обнаружен новый способ синтеза гидрохлорида габапентина, включающий в себя:

взаимодействие смеси уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой при 160-170°С с последующим осаждением продукта постепенным охлаждением и обработкой системой вода/вторичный бутиловый спирт и затем фильтрованием с получением 3,3-пентаметиленглутаримида;

обработку 3,3-пентаметиленглутарамида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также находится в водном растворе, с последующим подкислением хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида габапентина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предметом настоящего изобретения является способ синтеза гидрохлорида габапентина, включающий в себя:

a) взаимодействие смеси уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой с получением 3,3-пентаметиленглутаримида;

b) обработку 3,3-пентаметиленглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также является водной, с последующим подкислением хлористоводороднои кислотой с получением гидрохлорида габапентина.

Реакцию стадии а) проводят при температуре от 160°С до 170°С до завершения ее перегонкой уксусной кислоты, которая была образована в процессе реакции. Гашение реакции стадии а) достигают постепенным охлаждением, сначала при температуре 90°С-110°С, с постепенным добавлением к реакционной окружающей среде смеси вода/вторичный бутиловый спирт и затем завершением указанного охлаждения до комнатной температуры. Гашение завершают доведением рН до основной величины; а именно, величину рН приблизительно 9 достигают обработкой 30% водным аммиаком. Стадия а) в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, приводит к синтезу 3,3-пентаметилглутаримида со средним выходом 95%.

В стадии b) обработку 3,3-пентаметилглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе предпочтительно проводят при температуре между 50°С и 80°С в воде 30% гидроксидом натрия. Образовавшийся раствор предпочтительно обрабатывают смесью гидроксид натрия/гипохлорит натрия, присутствующей при температуре между 0°С и 50°С, более предпочтительно между 0°С и 30°С, более конкретно смесью, в которой гидроксид натрия является 30% и гипохлорит натрия является 15%. Подкисление, которое проводят при температуре между 0°С и 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, предпочтительно осуществляют с использованием водной хлористоводородной кислоты.

В соответствии со следующим конкретным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в стадии b) за подкислением хлористоводородной кислотой следует обработка водным раствором бисульфита натрия при перемешивании при 40°С-60°С до завершения удаления избытка хлора с выделением гидрохлорида габапентина фильтрованием при 0°С и промыванием этилацетатом.

Ниже приводятся некоторые исключительно иллюстративные и неограничивающие примеры настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1: Получение 3,3-пентаметиленглутаримида

В колбу загружают 66,5 г уксусного ангидрида, 66,5 г ацетата аммония и 100 г 1,1-циклогександиуксусной кислоты. Реакционную массу нагревают до 160°С-170°С в течение восьми часов, удаляя перегонкой уксусную кислоту, которая образовалась во время реакции. Ее охлаждают до 90°С-110°С и добавляют 200 г воды и 100 г вторичного бутилового спирта. Ее затем подвергают дальнейшему охлаждению до комнатной температуры и рН устанавливают приблизительно 9 с использованием 30% водного аммиака. За указанной операцией следует фильтрование и промывание твердого вещества водой. Получают 87,7 г сухого 3,3-пентаметиленглутаримида (выход 97%).

ПРИМЕР 2: Получение гидрохлорида габапентина

В колбу загружают 100 г 3,3-пентаметиленглутарамида, 200 г воды и 81 г 30% гидроксида натрия. Смесь нагревают до 50°С-80°С в течение приблизительно двух часов до завершения растворения. Продукт наливают в смесь, состоящую из 400 г 15% гипохлорита натрия и 162 г 30% гидроксида натрия, поддерживая температуру системы между 0°С и 30°С. Смесь оставляют для выдерживания в течение приблизительно 3 часов при комнатной температуре. Образовавшийся раствор затем выливают в 32% хлористоводородную кислоту. Избыток хлора разлагают обработкой водным раствором бисульфита натрия с последующим перемешиванием при температуре 40°-60°С в течение нескольких часов. Затем смесь охлаждают приблизительно до 0°С, твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают 95 г гидрохлорида габапентина с выходом 88% и степенью чистоты, измеренной ВЭЖХ, >99,5%.

ПРИМЕР 3: Получение формы II габапентина

Гидрохлорид габапентина в количестве 100 г растворяют в 500 г деионизированной воды и к раствору добавляют 90 г дициклогексиламина при нагревании до 30°-50°С. Происходит обильное осаждение гидрохлорида дициклогексиламина, который отфильтровывают воронкой Бюхнера. Твердый гидрохлорид дициклогексиламина обрабатывают гидроксидом натрия, таким образом превращая его в дициклогексиламин, который таким образом выделяют и рециркулируют на стадию отделения хлорид-иона осаждением, тогда как водный раствор содержит габапентин в форме свободной аминокислоты.

Водный раствор, полученный фильтрованием, перегоняют при пониженном давлении до начала осаждения и остаток переносят в этиловый спирт, нагревают до 40°-50°С и полученную суспензию охлаждают в течение нескольких часов и фильтруют. Полученное твердое вещество сушат в вакууме при 30°С-40°С, получая при этом неочищенный габапентин в полиморфной форме "ФОРМА II" с содержанием примеси формулы (I) меньше, чем 0,05%. Выход продукта составляет 80%.

Полученный, как описано выше, неочищенный габапентин в количестве 50 г суспендируют в 250 г метилового спирта и 125 г изопропилового спирта. Его нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и охлаждают до 20-25°С в течение двух часов и затем при 0°С в течение следующих двух часов. Суспензию фильтруют через воронку Бюхнера и сушат в вакууме при 30°-40°С, получая при этом габапентин полиморфной формы "ФОРМА II" с чистотой по данным ВЭЖХ выше, чем 99,85%, содержанием лактама<0,10% и содержанием хлорид-анионов <100 м.д.