способ ранней диагностики регионарного метастазирования у больных с меланомой кожи

Формула изобретения

Способ ранней диагностики регионарного метастазирования у больных с меланомой кожи, включающий проведение цветного доплеровского картирования регионарных лимфатических узлов, отличающийся тем, что определяют пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (RI), пиковую систолическую скорость (PSV), конечную диастолическую скорость (EDV), индекс Стюарта (S/D) и при значении показателей PI - от 1.000 до 5.000, RI - от 1.000 до 2.000, PSV - от 15.5 cm/s до 19.9 cm/s, EDV - до 2.5 cm/s, S/D - меньше 2.5 диагностируют отсутствие регионарного метастазирования в лимфатические узлы, а при значениях показателей PI - от 0.300 до 1.010, RI - от 0.280 до 1.000, PSV - от 7.0 cm/s до 15.5 cm/s, EDV - от 2.5 cm/s до 12.0 cm/s, S/D - от 2.5 до 11.0 диагностируют наличие регионарного метастазирования в лимфатические узлы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам ранней диагностики метастазирования онкологических заболеваний, а именно метастазов в регионарных лимфатических узлах у больных с меланомой кожи.

Несмотря на устойчивый и повсеместный рост заболеваемости населения меланомой кожи во всех регионах мира, результаты лечения больных этой опухолью пока оставляют желать лучшего. Даже при первичной меланоме коже, без клинически определяемых ее метастазов, не более 75% таких пациентов переживают 5-летний срок после радикального проведенного лечения (В.В.Анисимов, А.С.Горделадзе, А.С.Барчук, Р.И.Вагнер, В.И.Новик, А.Е.Михнин. Меланома кожи. Атлас клинико-морфологической диагностики, 1999 г. - с.3.)

Несмотря на то, что доля меланомы кожи в структуре всех опухолевых заболеваний кожи составляет только 3-5%, именно это новообразование является главной причиной смерти больных с онкопатологией кожи (Трапезников Н.Н. и соавт.,1998; Truchetet F. et al., 1992; Weinstock M.,1997). За последние 20 лет практически всеми исследователями отмечен устойчивый рост заболеваемости населения меланомой кожи во всех регионах мира. Так, в большинстве стран мира стандартизированные показатели заболеваемости удваиваются каждые 10-15 лет, ежегодно возрастая на 7% (Buendia F. et al.,1997; Helsing P., 1997; Magennis D. et al.,1999; Weiss J et al., 2000).

Онкологическая статистика подтверждает наличие общей тенденции роста заболеваемости населения меланомой кожи и в странах СНГ. Так в Москве за период с 1985 по 1989 годы заболеваемость возросла на 12,5% (Курдина М.И., Денисова Л.Е., 1991). За последние 20 лет в Челябинской, Ленинградской, Свердловской и Семипалатинской областях отмечено увеличение заболеваемости населения меланомой кожи в 1,5-3,0 раза (Анищенко И.С. с соавт., 1990; Конопацкова О.М., Жандарова Л.Ф., 1990; Мерабишвили В.М., Леончук А.Д., 1990; Черенков В.Г. и соавт., 1990; Черных Н.Н., 1990).

В Санкт-Петербурге частота заболеваемости населения меланомой кожи составила в 1994 году 3,5 у мужчин и 6,6 у женщин на 100000 человек. Причем за последние 15 лет частота заболеваемости среди мужчин увеличилась на 66,7%, а среди женщин - на 109,5% и продолжает расти ежегодно в среднем на 12,6% (Мерабишвили В.М., 1996).

Существующий уровень диагностики этой опухоли в странах СНГ сегодня трудно признать удовлетворительным, учитывая наружную локализацию опухоли и возможность ее визуального распознавания. До 45,7% больных меланомой кожи поступают в онкологические стационары с далеко зашедшими метастатическими формами заболевания, что, естественно, не позволяет надеяться на успешное их излечение (Яценко К.Д., Яценко С.К., 1989).

Объем и результаты хирургического лечения у больных с меланомой кожи в значительной степени зависят от состояния регионарного лимфатического аппарата. Наиболее близким к предлагаемому способу является ультразвуковое исследование с использованием линейных датчиков с рабочей частотой 7-10 МГц (Заболотская Н.В. Возможности УЗИ лимфоузлов: Тез. докл. II съезда ассоциации специалистов УЗД в медицине, М., 27-30 июня 1995. М., 1995. С.115.; Зубарев А.В. Лимфатические узлы. / Диагностический ультразвук / Под ред. Зубарева А.В. - 391 1-е издание - М.: Реальное время. 1999. - С.141-144). Недостатком способа является невозможность определить давление в кровеносных сосудах, кровоснабжающих лимфатический узел; постановка УЗИ диагноза на основании только контуров, формы и структуры лимфатического узла.

Техническим результатом способа является повышение точности диагностики. Это достигается путем

1. Использования линейных датчиков с рабочей частотой с 7 до 10 МГц при цветном доплеровском картировании, которое дает возможность определить давление в кровеносных сосудах ворот лимфатического узла.

2. Цветное доплеровское картирование регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи без клинически определяемых метастазов в регионарных лимфатических узлах и отдаленных органах позволяет с высокой точностью определить показания к выполнению лимфаденэктомий.

3. Неинвазивный способ выявления микрометастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах путем выполнения сравнительной оценки показателей цветного доплеровского картирования (ЦДК) (Модель: Алока. Ультразвуковой диагностический сканер. SSD-4000 Линейный датчик 7-10 МГц).

В клинике ГУН НИИ онкологии им. профессора Н.Н.Петрова использовался функциональный комплекс, состоящий из доплеровских анализаторов с рабочей частотой 7-10 МГц. Питание: сеть переменного тока 220 В, 50 Гц, модель: Алока. Ультразвуковой диагностический сканер SSD-4000, регистрационный № SNM01913. Дополнительная комплектация: подключение к внешнему персональному компьютеру (программное сопровождение WinPatientExpert® и WinDopExpert® в среде Windows 98). Использовалась функция Resistance Index. Эта функция вычисляет индекс резистентности RI и индекс Стюарта S/D по двум значениям скоростей (PSV - пиковая систолическая скорость и EDV - конечная диастолическая скорость) по доплеровской спектрограмме.

В исследование включены данные о 152 пациентах, с первичной меланомой кожи без клинически определяемых регионарных и отдаленных метастазов, которым с февраля 2003 г. по сентябрь 2006 г. в нашей клинике проведено ультразвуковое исследование с использованием цветного доплеровского картирования. Все пациенты были разделены на 2 группы. К первой группе (опытная) были отнесены 52 пациента, которым после ЦДК регионарных лимфатических узлов была выполнена их биопсия. Вторая группа (контрольная) составила 100 человек, которым после ЦДК биопсия лимфатических узлов не выполнялась.

Все больные первой группы по локализации первичной опухоли распределились следующим образом: голова и шея - 2 (3.8%), туловище - 15 (28.8%), верхние конечности - 15 (28.8%), нижние конечности - 20 (38.5%). У 11 (21.2%) человек при ЦДК выявлены высокие показатели PSV (пиковая систолическая скорость), EDV (конечная диаотоличеокая скорость), S/D (индекс Стюарта) кровотока в воротах исследованного лимфатического узла, a PI (пульсационный индекс)<1.000. На основании этих данных исследованные ЛУ были расценены как метастатически пораженные. У оставшихся 41 (78.8%) пациентов показатели PSV (пиковая систолическая скорость) и PI (пульсационный индекс) тоже оставались высокими, но EDV (конечная диастолическая скорость) равна нулю, S/D - индекс Стюарта вообще не определялся. На основании полученных данных ЦДК лимфатические узлы у этих 41 больных были расценены как непораженные.

Всем этим 52 больным выполнена биопсия лимфатических узлов с последующим гистологическим исследованием, т.к. по данным сонографии исследованные лимфатические узлы расценены как пораженные метастазами опухоли. Данные гистологического исследования были сопоставлены с результатами сонографии и ЦДК.

Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что из 52 больных у 11(21.2%) пациентов при гистологическом исследовании установлены метастазы в макроскопически неизмененных, лимфатических узлах. В 41(78.8%) случаях при морфологическом исследовании лимфатические узлы оказались метастатически непораженными, подтвержденные иммуногистохимическим исследованием с НМВ 45b и CD63. Таким образом, было получено гистологическое подтверждение точности метода ЦДК и гипердиагностики сонографии. Судьба всех 152 больных, включенных в исследование, прослежена в течение двухлетнего периода. В опытной группе (52 человека) из 41 оперированных, которые ранее были подвергнуты биопсии лимфатических узлов, без обнаружения метастазов, появились метастазы опухоли в регионарных лимфатических узлах только у двух пациенток через 1.5 года, а у остальных прогрессирование процесса не было отмечено. У контрольной группы (100 пациентов) в течение 2 лет клинических данных за регионарные и отдаленные метастазы опухоли не получено. На основании этих данных были определены показатели ЦДК у неизменного и пораженного лимфатического узла.

Показатели ЦДК у неизмененного ЛУ:

PI (пульсационный индекс) колеблется от 1.000 до 5.000;

RI (индекс резистентности) от 1.000 до 2.000;

PSV cm/s (пиковая систолическая скорость) от 15.5 до 19.9 cm/s;

EDV cm/s (конечная диастолическая скорость) от 0.0 до 2.5 cm/s;

S/D - индекс Стюарта (может быть определен, если EDV>0.0) - <2.5.

Показатели ЦДК у пораженного метастазами лимфатического узла:

PI (пульсационный индекс) колеблется от 0.300 до 1.010;

RI (индекс резистентности) от 0.280 до 1.000;

PSV cm/s (пиковая систолическая скорость) от 7.0 cm/s до 15.5 cm/s;

EDV cm/s (конечная диастолическая скорость) от 2.5 cm/s до 12.0 cm/s;

S/D (индекс Стюарта) от 2.5 до 11.0.

В качестве клинических примеров и для подтверждения условия «промышленная применимость» приводим следующие клинические наблюдения.

Пример 1. Больная В.Е.И., 54 лет. Жалобы при поступлении на наличие пигментной опухоли на коже левой голени. Клинический диагноз: меланома кожи левой голени. Диагноз на основании пальпации регионарного лимфатического аппарата: увеличенные лимфатические узлы левой пахово-бедренной области. Подозрение на поражение лимфатических узлов левой пахово-бедренной области метастазами меланомы кожи левой голени. Проведено ультразвуковое исследование с использованием ЦДК левой пахово-бедренной области.

Данные ЦДК:

УЗД ЦДК
Пациент	ФИО	PI	RI	PSV	EDV	MnV	FlowT	S/D
1	Больная В.Е.И.	3.100	1.000	19.9	0.0	3.6	350

УЗИ диагноз: подозрение на метастатическое поражение увеличенных лимфатических узлов.

УЗИ диагноз с использованием ЦДК: данных за поражение увеличенных лимфатических узлов не получено.

Операция 04.02.03 : широкое иссечение меланомы кожи левой голени + биопсия сторожевых лимфатических узлов левой пахово-бедренной области. Гистологическое исследование №223257 - Эпителиоидноклеточная меланома кожи, IV уровень инвазии по Кларку, исследованные на наличие микрометастазов опухоли лимфатические узлы без поражения. Проведено иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов с HMB 45b и CD 63. Данных за поражение лимфатических узлов не получено. При динамическом клиническом, рентгенологическом и ультразвуковом наблюдении в течение 2 последующих лет данных за регаонарные и отдаленные метастазы опухоли не получено.

Пример 2. Больная П.Е.М., 47 лет: жалобы при поступлении на наличие пигментной опухоли на коже левого предплечья. Клинический диагноз: меланома кожи левого предплечья. Диагноз на основании пальпации левой подмышечной области: подозрение на поражение лимфатических узлов метастазами меланомы кожи левого предплечья. Проведено ультразвуковое исследование с использованием ЦДК регионарного лимфатического аппарата (левой подмышечной области).

Данные ЦДК:

УЗД ЦДК
Пациент	ФИО	PI	RI	PSV	EDV	MnV	FlowT	S/D
2	Больная П.Е.И.	3.100	1.000	17.9	0.0	2.6	250

УЗИ диагноз: подозрение на метастатическое поражение увеличенных лимфатических узлов.

УЗИ диагноз с использованием ЦДК: данных за поражение увеличенных лимфатических узлов не получено.

Операция 11.03.03: широкое иссечение меланомы кожи левого предплечья + биопсия сторожевых лимфатических узлов левой подмышечной области. Гистологическое исследование №223310 - Эпителиоидноклеточная меланома кожи, IV уровень инвазии по Кларку, исследованные на наличие микрометастазов опухоли лимфатические узлы без поражения. Проведено иммуногастохимическое исследование лимфатических узлов с HMB 45b и CD 63. Данных за поражение лимфатических узлов не получено. При динамическом клиническом, рентгенологическом и ультразвуковом наблюдении в течение 2 последующих лет данных за регаонарные и отдаленные метастазы опухоли не получено.

Пример 3. Больная К.Л.М. 58 лет: жалобы при поступлении на наличие пигментной опухоли на коже левого бедра. Клинический диагноз: меланома кожи левого бедра. Диагноз на основании пальпации левой пахово-бедренной области: данных за поражение лимфатических узлов метастазами меланомы ножи левого бедра не получено. Проведено ультразвуковое исследование с использованием ЦДК левой пахово-бедренной области.

Данные ЦДК:

УЗД ЦДК
Пациент	ФИО	PI	RI	PSV	EDV	MnV	FlowT	S/D
3	Больная К.Л.М.	0.579	0.446	12.48	4.8	6.6	271	2.6

УЗИ диагноз: лимфатические узлы не поражены.

УЗИ диагноз с использованием ЦДК: имеются данные PSV и EDV, свидетельствующие в пользу поражения лимфатического узла.

Операция 11.03.03 - широкое иссечение меланомы кожи левого предплечья + биопсия сторожевых лимфатических узлов левой подмышечной области. Гистологическое исследование №223310: Эпителиоидноклеточная меланома кожи, IV уровень инвазии по Кларку. Имеются микрометастазы меланомы кожи в одном из серийных-ступенчатых срезах лимфатического узла.

При динамическом клиническом, рентгенологическом и ультразвуковом наблюдении в течение 2 последующих лет данных за регионарные и отдаленные метастазы опухоли не получено.