фармацевтическая композиция, обладающая антикоагуляционным и антиагрегационным действием, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с антикоагуляционным и антиагрегационным действием, включающая в качестве действующего вещества гепарин натрия и в качестве вспомогательных веществ карбоксиполиметиленовый загущающий агент, органическое аминное основание, этиловый спирт, нипагин и воду, отличающаяся тем, что содержит в качестве карбоксиполиметиленового загущающего агента карбомер 940 или 980, в качестве органического аминного основания трисамин и дополнительно содержит масло лавандовое и масло неролиевое при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы:

Гепарин натрия	80000-120000 ЕД
Карбомер 940 или 980	0,7-1,8
Трисамин	до рН 5,5-6,5
Нипагин	0,135-0,165
Масло лавандовое	0,01-0,04
Масло неролиевое	0,005-0,02
Этиловый спирт	18,0-29,0
Вода	до 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде геля.

3. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в пп.1 и 2, который включает последовательное прибавление к дисперсии карбоксиполиметиленового загущающего агента карбомера 940 или 980 в виде водного раствора гепарина натрия, раствора нипагина, лавандового и неролиевого масел в этиловом спирте, и трисамина.

4. Способ по п.3, по которому трисамин вводят в виде водного раствора.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции на основе гепарина натрия, которая может быть использована для лечения варикозного синдрома и его осложнений: флеботромбоза, тромбофлебита, поверхностного перифлебита, варикозной язвы; послеоперационного варикозного флебита; осложнений после хирургического удаления подкожной вены ноги; травм, в т.ч. мышечно-сухожильных и капсульно-суставных тканей; ушибов, инфильтратов, локальных отеков; подкожных гематом.

Гепарин является гликозаминогликаном (мукополисахаридом), состоящим из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Основным свойством гепарина является его способность оказывать антикоагуляционное и антиагрегационное действие. Антикоагуляционный эффект связан с прямым действием гепарина на систему свертывания крови. Он потенцирует ингибиторное действие антитромбина III (кофактора гепарина) на активированные факторы коагуляции крови, включая факторы IXa, Xa, XIa и XIIa. В медицинской практике гепарин применяется в различных лекарственных формах: инъекционных растворах для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения, а также в форме мазей и гелей для наружного применения, обычно в виде гепарина натрия (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая волна», 2002 г., т.1, с.455).

С точки зрения медико-биологических требований к препаратам для местного применения во флебологии наиболее приемлемыми являются мягкие лекарственные формы, которые обеспечивают атравматичное нанесение на кожу.

Известна фармацевтическая композиция, включающая гепарин, анестезин, эмульгатор, основу и воду (пат. РФ №2151292). Однако композиция предназначена для лечения проктологических заболеваний, выполнена в виде суппозитория и неудобна для нанесения на кожу.

В патенте РФ №2058775 описана фармацевтическая композиция для лечения тромбофлебита, содержащая активное вещество на гидрофильной эмульсионной основе типа масло-вода I рода. В качестве активного вещества мазь содержит гепарин и дополнительно в качестве анестетика - анестезин. Однако применение указанной мази нередко вызывает побочные аллергические реакции. Кроме того, известная композиция характеризуется плохим высвобождением действующего вещества и требует наличия в своем составе бензилникотината для улучшения всасывания гепарина, что может повысить вероятность побочных эффектов, а наличие других видов активности (обеспечиваемых анестезином) не всегда необходимо.

Наиболее близкой по технической сущности к изобретению является фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль гепарина и в качестве вспомогательных веществ - карбоксиполиметиленовый загущающий агент как гелеобразователь, органическое аминное основание, этиловый спирт и воду (патент Испании 8603924). Содержание действующего вещества составляет 400-1200 Международных единиц (ЕД) на грамм, количество карбоксиполиметиленового загущающего агента 1-3 мас.%. Гель получают смешением раствора натриевой соли гепарина в воде с этиловым спиртом, в котором могут быть растворены консерванты - метилпарабен и пропилпарабен, и последующим доведением полученной водно-спиртовой смеси, в которую введен гелеобразователь, органическим аминным основанием до рН 7,0-7,5. В качестве органического аминного основания указаны N-алкилэтаноламины, N,N-диалкилэтаноламины, N-алкилдиэтаноламины, а также моно- и полиэтаноламины, предпочтительно диэтаноламин. Однако известная композиция нестабильна при хранении и характеризуется малым сроком годности. Кроме того, к недостаткам известных композиций следует отнести неудовлетворительные органолептические свойства.

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции, обладающей антикоагуляционным и антиагрегационным действием с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества гепарин натрия.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является стабильность заявляемой фармацевтической композиции в ходе хранения при высокой терапевтической эффективности и отсутствии побочного действия, а также удовлетворительные органолептические свойства.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества гепарин натрия и в качестве вспомогательных веществ карбоксиполиметиленовый загущающий агент, органическое аминное основание, этиловый спирт, консервант-нипагин и воду, содержит в качестве карбоксиполиметиленового загущающего агента - карбомер 940 или 980, органического аминного основания - трисамин и дополнительно масло лавандовое и масло неролиевое при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы:

Гепарин натрия - 80000-120000 ЕД,

Карбомер 940 или 980 - 0,7-1,8,

Трисамин - до рН 5,5-6,5,

Нипагин - 0,135-0,165,

Масло лавандовое - 0,01-0,04,

Масло неролиевое - 0,005-0,02,

Этиловый спирт - 18,0-29,0,

Вода - до 100.

Заявляемое качественное и количественное соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

Применение согласно изобретению в качестве органического аминного основания трисамина (химическое название - три(оксиметил)аминометан) и в качестве карбоксиполиметиленового загущающего агента карбомера 940 или 980 в заявленном соотношении с другими вспомогательными ингредиентами позволило добиться стабильности композиции и увеличить срок годности нового состава по сравнению с прототипом. Одновременно композиция имеет высокую фармакологическую активность и не проявляет побочного раздражающего действия.

Специфическая фармакологическая (антикоагуляционная) активность новой композиции была изучена в экспериментах in vivo при накожном нанесении кроликам по влиянию на время свертывания крови. Установлено, что in vivo при накожном нанесении у кроликов заявляемая композиция оказывает выраженное антикоагуляционное действие, увеличивая время свертывания крови на 92,6% (по сравнению с контролем). В целом новый состав по выраженности антикоагуляционной активности соответствует референс-препарату, содержащему эквивалентную дозу гепарина натрия.

Объем исследований по изучению безвредности нового состава включал оценку острой и подострой токсичности, а также местнораздражающего действия. В результате проведенных исследований установлено, что новая композиция относится к практически нетоксичным веществам. Нанесение препарата в дозе 1,99 г/кг на всю поверхность тела животных, за исключением головы и хвоста, гибели животных не вызывало.

Полученные в подостром эксперименте результаты свидетельствуют о том, что накожное нанесение заявляемой композиции крысам в течение 1 месяца в дозе 0,332 г/кг (1/6 от максимально испытанной в острых опытах) не оказывает токсического влияния на общее состояние животных, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывает патологических сдвигов основных биохимических показателей крови животных, характеризующих метаболические процессы в печени, почках, миокарде.

Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют, что при накожном нанесении в течение 1 месяца в исследованной дозе композиция не изменяет такой показатель, как относительная масса внутренних органов крыс. После воздействия этой композиции не выявляются морфологические признаки кардиотоксического, нефротоксического и гепатотоксического действия на организм экспериментальных животных. Препарат не вызывает видимых сдвигов в морфофункциональном состоянии центрального органа иммунной системы (тимус); не вызывает перестройки в различных участках коры надпочечников и связанные с этим изменения характера кортикоидного синтеза. Заявляемая композиция не проявляет местнораздражающего действия, что подтверждено гистологически.

Новую фармацевтическую композицию выполняют в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде геля, так как последняя лекарственная форма является наиболее удобной для наружного применения при лечении венозных патологий.

Присутствие в составе в указанной пропорции лавандового и неролиевого масел придает предлагаемой фармацевтической композиции приятные органолептические свойства.

Способ получения новой фармацевтической композиции включает последовательное прибавление к дисперсии карбоксиполиметиленового загущающего агента - карбомера 940 или 980, водного раствора гепарина натрия, раствора нипагина, лавандового и неролиевого масел в этиловом спирте и трисамина. В отличие от известного способа, по которому раствор гепарина натрия и гелеобразователь вводят в спиртосодержащую среду, согласно заявленному способу вводят раствор гепарина натрия в водную дисперсию гелеобразователя и прибавление этилового спирта к этой смеси осуществляют на последних этапах получения композиции. Это позволило снизить количество спирта в композиции до приемлемых значений в плане отсутствия отрицательного (пересушивающего) воздействия на кожу и получить конечный гель, удовлетворяющий требованиям на однородность и имеющий оптимальную вязкость для нанесения на кожу и фасовки - 5-20 Пас. В известном способе для получения однородности требуется значительный период гомогенизации конечной смеси - до 30 часов (в предлагаемом способе - на порядок меньше), и оптимальная вязкость достигается при более высоких значениях рН состава (7,0-7,5).

Трисамин целесообразно вводить в композицию в виде раствора, предпочтительно в виде водного раствора.

Типовой пример. В реактор №1 отмеривают или отвешивают часть воды очищенной. Затем порциями загружают предварительно отвешенный карбомер. Массу в реакторе перемешивают с помощью мешалки до получения однородной дисперсии.

В реактор №2 отмеривают или отвешивают часть воды очищенной. Затем загружают отвешенный порошок гепарина натрия и растворяют при перемешивании.

В реактор №3 отвешивают спирт этиловый ректификованный, нипагин, лавандовое масло и неролиевое масло. Перемешивают до растворения веществ и образования прозрачного раствора.

В реактор №4 загружают предварительно отвешенный трисамин и часть воды очищенной, растворяют трисамин в воде очищенной при перемешивании.

Приготовленные растворы приливают к полученной однородной дисперсии карбомера в реакторе №1 при перемешивании в следующей последовательности: 1) водный раствор гепарина натрия, 2) спиртовый раствор нипагина и эфирных масел, 3) водный раствор трисамина. Перемешивают до образования однородного геля в течение 3 часов. Полученный состав фасуют в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.

Полученная по примерам 1-3 композиция удовлетворяет нормативным требованиям к фармацевтическому средству на однородность и микробиологическую чистоту, имеет срок годности более 27 месяцев и приятные органолептические свойства.

Ингредиенты	Содержание, г/на ЮОг общей массы
	Примеры
	1	2	3
Гепарин натрия	100000 ЕД	80000 ЕД	120000 ЕД
Карбомер 940 (пример 2) или 980 (примеры 1, 3)	1,2	0,7	1,8
Трисамин	дорН5,8	до рН 6,5	до рН 5,0
Нипагин	0,15	0,135	0,165
Масло лавандовое	0,02	0,04	0,01
Масло неролиевое	0,01	0,02	0,005
Этиловый спирт	24,0	29,0	18,0
Вода	до 100 г	до 100 г	до 100 г