ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофага и способы для их идентификации

Формула изобретения

I. Производные хинолина общей формулы Ia

их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которой

Х - кислород или сера;

Y - -NO ₂, -C(O)OR₅, -NR₅ SO₂R₅ -SO ₂R'₅;

Z - CH ₂ ^-; n=1; R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН ₂Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R''N(CH ₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R ₂ и R₃ - галоген, R ₅; R₄ - группа C(=O)R ₇; -CH₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R' ₅ - арил; R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН ₃.

2. Соединение по п.1, где Х является кислородом.

3. Соединение по п.1, где Y является -С(=O)ОСН ₂СН₃.

4. Соединение по п.1, где Y является -NO₂.

5. Соединение по п.1, где R₄ является

или .

6. Соединение по п.1, где R₄ является

или .

7. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х - кислород или сера;

Y является -NO ₂;

Z является -СН₂ ^-;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН ₂Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R''N(CH ₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R ₂ и R₃ - галоген, R ₅; R₄ - группа C(=O)R ₇; -CH₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R ₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, причем арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

8. Соединение по п.7, где Х является кислородом.

9. Соединение по п.7, где R ₄ является

или .

10. Соединение по п.7, где R₄ является

или .

11. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y является С(=O)ОСН₂СН₃;

Z является -СН₂ ^- ;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-CH₂ Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R'' N(CH ₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R ₂ и R₃ - галоген, R ₅; R₄ - группа C(=O)R ₇; -CH₂R₇, R₈, R₅ - алкил; R ₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, причем арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

12. Соединение по п.11, где Х является кислородом.

13. Соединение по п.11, где R₄ является

или .

14. Соединение по п.11, где R₄ является

или .

15. Соединение имеющее структуру

их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей -NO₂, -С(O)OR ₅, -NR₅SO₂R ₅ и S(O)₂R'₅ ;

Z является СН₂ ^-;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН ₂Br, арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R'' N(СН₂)_х ^-; где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R² и R³ - галоген, R₅, R₄ является

или ; и

R₅ - алкил, R' ₅ - арил.

16. Соединение по п.15, где Х является кислородом:

17. Соединение по п.15, где Y является -С(=O)ОСН ₂СН₃.

18. Соединение по п.15, где Y является -NO₂.

19. Соединение, имеющее структуру:

их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей -NO₂, -C(O)OR ₅, -NH₅SO₂R ₅ и S(O)₂R'₅ ;

Z является СН₂ ^-;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН ₂Br арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R'' N(CH₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R² и R³ - галоген, R₅, R₄ является

или ; и

R₅ - алкил, R' ₅ - арил.

20. Соединение по п.19, где Х является кислородом.

21. Соединение по п.19, где Y является -С(=O)ОСН ₂СН₃.

22. Соединение по п.19, где Y является -NO₂.

23. Соединение, имеющее структуру:

или стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом;

Y - выбирается из группы, состоящей из -NO₂, -C(O)OR ₅, -NR₅ ^-SO ₂R⁵ и S(O)₂ R'₅;

Z является -СН ₂;

n равно 1;

R₁ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного галоидом алкила, арила, замещенного галоидом, галоидалкилом, группой -С(=O)-СН ₂Br арила, арилалкила, замещенного галоидом или алкокси арилалкила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил, фурил, пиридил, и возможно замещенного галоидом, R'R'' N(CH₂)_x ^-, где х - целое число от 2 до 4, R' и R'' - алкил; R₂ и R₃ - галоген или R₅, R₄ - группа C(=O)R₇; -СН₂ R₇, R₈, R ₅ - алкил; R'₅ - арил; R ₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро, галоидалкилом, R₈ - оксазолил, замещенный -С(=O)СН₃.

24. Соединение по п.23, где Y является -С(=O)ОСН₂СН ₃.

25. Соединение по п.23, где Y является -NO ₂.

26. Соединение по п.23, где R₄ является

или

27. Соединение по п.23, где R₄ является

или

28. Соединение по п.21 представляющее собой

29. Соединение по п.22, где структура представляет собой

30. Соединение по п.22, где структура представляет собой

31. Соединение по п.22, где структура представляет собой

32. Соединение по п.21, где структура представляет собой

33. Соединение по п.21, где структура представляет собой

34. Соединение по п.22, где структура представляет собой

35. Соединение по п.22, где структура представляет собой

36. Соединение по п.22, где структура представляет собой

37. Соединение по п.21, где структура представляет собой

38. Соединение по п.21, где структура представляет собой

39. Соединение по п.21, где структура представляет собой

40. Соединение по п.22, где структура представляет собой

41. Соединение по п.22, где структура представляет собой

.

42. Соединение по п.22, где структура представляет собой

.

43. Соединение по п.21, где структура представляет собой

.

44. Соединение по п.22, где структура представляет собой

.

45. Соединение по п.21, где структура представляет собой

.

46. Соединение по п.21, где структура представляет собой

.

47. Соединение по п.21, где структура представляет собой

.

48. Соединение по п.21, где структура представляет собой

.

49. Соединение по п.21, где структура представляет собой

.

50. Соединение по п.17, где структура представляет собой

51. Соединение по п.3, где структура представляет собой

52. Состав для снижения активности MIF, включающий в себя соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителем или разбавителем.

53. Применение соединений формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для снижения активности MIF.

54. Применение соединений формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения воспаления.

55. Способ лечения септического шока для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.

56. Способ лечения артритов для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.

57. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения рака.

58. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения синдрома острого респираторного заболевания.

59. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.

60. Применение по п.59, где воспалительное заболевание выбирается из группы, состоящей из прогрессирующего деформирующего артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, и астмы.

61. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.

62. Применение по п.61, где аутоиммунное заболевание выбирается из группы, состоящей из диабета, астмы и рассеянного склероза.

63. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для подавления иммунной реакции у теплокровных животных.

64. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для уменьшения ангиогенеза у теплокровных животных.

65. Применение соединения формулы Ia по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с избыточными уровнями глюкокортикоидного гормона у теплокровных животных.

66. Применение по п.65, где заболеванием является болезнь Кушинга.

67. Способ для детектирования агента, который модулирует активность MIF, включающий:

контактирование содержащей MIF пробы с агентом, и

детектирования способности агента модулировать MIF путем определения дифференциальной способности антитела связывать MIF.

68. Способ по п.67, где антителом является моноклональное антитело.

69. Способ по п.67, где MIF включает слитые белки, мутанты или их варианты.

70. Способ для использования связывания антитела в качестве суррогатного маркера для тестирования агента, который модулирует активность полипептида, включающий:

контактирование полипептида с ожидаемым модулирующим агентом,

контактирование полипептида с моноклональным антителом, и

детектирование дифференциальной активности полипептида относительно контрольного стандарта.

71. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей из -NO₂, -С(=O)OR ₅,

Z является -СН₂,

n равно 1,

R₁ выбирается из группы, состоящей из арилалкила, замещенного галоидом арилалкила, R'R''N(CH ₂)_x ^-, где х целое число от 2 до 4, и где R' и R'' - алкил, замещенный алкил,

R₂ и R ₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R ₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из C(=O)R₇;

R ₅ - алкил;

R₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксиарила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил и фурил.

72. Соединение по п.71, где R₁ является -NCH ₂CH₂CH₂N(CH ₃)₂.

73. Соединение по п.71, где Х является кислородом.

74. Соединение по п.71, где Y является -С(=O)OCH₂СН ₃.

75. Соединение по п.71, где Y является -NO ₂.

76. Соединение по п.71, где R₄ является

или .

77. Соединение по п.71, где R₄ является

или .

78. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y является -С(=O)ОСН₂СН₃;

Z является -СН₂, n равно 1,

R ₁ выбирается из группы, состоящей из арилалкила, замещенного галоидом арилалкила, R'R''N(CH₂ )_x ^-, где х целое число от 2 до 4, и где R' и R'' - алкил, замещенный алкил,

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R ₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из C(=O)R₇;

R ₅ - алкил;

R₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксиарила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил и фурил.

79. Соединение по п.78, где Х является кислородом.

80. Соединение по п.78, где R₄ является

или .

81. Соединение по п.78, где R₄ является

или .

82. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей из -NO₂, -C(=O)OR ₅,

Z является -CH₂,

n равно 1,

R₁ является -NCH ₂CH₂CH₂N(CH ₃)₂;

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R ₄ выбирается из группы, состоящей из -C(=O)R ₇,

R₅ - алкил,

R ₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксиарила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил или фурил.

83. Соединение по п.82, где Y является -С(=O)ОСН₂СН₃.

84. Соединение по п.82, где Y является -NO ₂.

85. Соединение по п.82, где R₄ является

или .

86. Соединение по п.82 где R₄ является

или .

87. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y является -NO₂;

Z является -СН ₂-,

n равно 1,

R₁ выбирается из группы, состоящей из арилалкила, замещенного галоидом арилалкила и R'R''N(CH₂) _x ^-, где х целое число от 2 до 4, где R' и R'' - алкил, замещенный алкил;

R ₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R₅,

R ₄ выбирается из группы, состоящей из -C(=O)R ₇,

R₅ - алкил,

R ₇ выбирается из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкоксирила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей фурил или тиенил.

88. Соединение по п.87, где R ₁ является -NCH₂CH ₂CH₂N(CH₃) ₂.

89. Соединения по п.87, где Х является кислородом.

90. Соединение по п.88, где R₄ является

или .

91. Соединение по п.87, где R₄ является

или .

92. Соединение, имеющее структуру

или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х является кислородом или серой;

Y выбирается из группы, состоящей из -С(=O)OR₅, -NO ₂;

Z является -CH₂-,

n равно 1,

R₁ выбирается из группы, состоящей из арилалкила, замещенного галоидом арилалкила и R'R''N(CH ₂)_x ^-, где х целое число от 2 до 4, где R' и R'' - алкил, замещенный алкил;

R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из -R ₅,

R₄ выбирается из группы, состоящей из

, , и ;

R₅ - алкил.

93. Соединение по п.78, где R1 является -NCH₂CH ₂CH₂N(CH₃) ₂.

94. Соединение по п.78, где Х является кислородом.

95. Соединение по п.78, где Y является -С(=O)ОСН ₂СН₂.

96. Соединение по п.78, где Y является - NO₂.

97. Соединение по п.83, где структура представляет собой:

98. Соединение по п.83, где структура представляет собой

99. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

100. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

101. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

102. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

103. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

104. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

105. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

106. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

107. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

108. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

109. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

110. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

111. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

112. Соединение по п.83, где структура представляет собой

.

113. Соединение по п.84, где структура представляет собой

.

114. Соединение по п.87, где структура представляет собой

115. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для снижения активности MIF.

116. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения воспаления.

117. Способ лечения септического шока для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.7.

118. Способ лечения артритов для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.7.

119. Применение соединений по п.71 для поучения лекарственного средства для лечения рака.

120. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения синдрома острого респираторного заболевания.

121. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.

122. Применение по п.121, где воспалительное заболевание выбирается из группы, состоящей из прогрессирующего деформирующего артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника и астмы.

123. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.

124. Применение по п.123, где аутоиммунное заболевание выбирается из группы, состоящей из диабета, астмы и рассеянного склероза.

125. Применение соединений по п.71 для получения лекарственного средства для подавления иммунной реакции у теплокровных животных.

126. Способ приготовления соединения формулы IV, включающий стадии:

реагирования соединения формулы I

с соединением формулы II

с получением соединения формулы III

где R₇ - арил, гетероциклил, 5-10-членный, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, арил или гетероциклил могут быть замещены галоидом, алкиламино, нитро галоидалкилом, реагирования соединения формулы III с соединением X-R ₁, где Х выбирается из группы, состоящей из CI, Br и J, и где R₁ имеет значения, указанные в п.1 с получением соединения формулы IV

где соединение формулы IV пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.

127. Способ по п.126, где соединение формулы IV представляет собой

128. Способ приготовления соединения формулы AIV, включающий стадии:

реагирования соединения формулы AI

с соединением формулы II

с получением соединения формулы AIII

где R₇ имеет значения, указанные в п.1, и реагирования соединения формулы AIII с соединением X-R ₁, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R₁ имеет значения, указанные в п.1, с получением соединения формулы AIV

где соединение формулы AIV пригодно для использования в качестве ингибирования MIF.

129. Способ приготовления соединения формулы IVa, включающий стадии:

реагирования соединения формулы Ia

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы IIIa

и реагирования соединения формулы IIIa с соединением X-R₁ с получением соединения формулы IVa

где соединение формулы IVa пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, а где R₁-R ₅, R₇ имеют значения, указанные в п.1.

130. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

131. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

132. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

133. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

134. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

135. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

136. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

137. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

138. Способ по п.129 где формула IVa представляет собой

.

139. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

140. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

141. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

142. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

143. Способ по п.129, где формула IVa представляет собой

.

144. Способ приготовления соединения формулы AIVa, включающий стадии:

реагирования соединения формулы AIa

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы AIIIa

и реагирования соединения формулы AIIIa с соединением X-R₁ с получением соединения формулы AIVa

где соединение формулы AIVa пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, и где R₁-R ₄ имеют значения, указанные в п.1.

145. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

146. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

147. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

148. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

149. Способ по п.144, где формула AIVo представляет собой

150. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

151. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

152. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

153. Способ по п.144, где формула AIVa представляет собой

154. Способ приготовления соединения формулы IVb, включающий стадии:

реагирования соединения формулы I

с соединением формулы II

с получением соединения формулы III

где R₇ выбран из группы, состоящей из замещенного галоидом или алкокси арила, гетероцикла, выбранного из группы, включающей тиенил и фурил, реагирования соединения формулы III с соединением X-R₁, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R₁ , имеет значения указанные в п.71, с получением соединения формулы IVb

где соединение формулы IVb пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.

155. Способ приготовления соединения формулы AVb, включающий стадии

реагирования соединения формулы AI

с соединением формулы II

с получением соединения формулы AIII

где R₇ имеет значения, указанные в п.71, и реагирования соединения формулы AIII с соединением X-R₁, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R₁ имеет значения, указанные в п.71, с получением соединения формулы AIVb

где соединение формулы AIVb пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.

156. Способ приготовления соединения формулы IVab, включающий стадии:

реагирования соединения формулы Ia

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы IIIa

и реагирования соединения формулы IIIa с соединением X-R₁ с получением соединения формулы IVab

где соединение формулы IVab пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, где R₁-R ₄ имеют значения, указанные в п.71.

157. Способ по п.156, где формула IVab представляет собой

158. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

159. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

160. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

161. Способ по п.156, где формула IVab включает

162. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

163. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

164. Способ по п.156, где формула IVab включает

165. Способ по п.156, где формула IVab включает

166. Способ по п.156, где формула IVab включает

167. Способ по п.156, где формула IVab включает

168. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

169. Способ по п.156, где формула IVab включает

.

170. Способ по п.156, где формула IVab включает

171. Способ по п.156, где формула IVab включает

172. Способ приготовления соединения формулы AIVab, включающий стадии:

реагирования соединения формулы AIa

с соединением формулы IIa

с получением соединения формулы AIIIa

и реагирования соединения формулы AIII с соединением X-R₁ с получением соединения формулы AIVab

где соединение формулы AIVab пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, где R₁-R ₄ имеют значения, указанные в п.71.

173. Способ по п.156, где формула IVab включает

174. Способ по п.172, где формула AIVab включает

175. Способ по п.172, где формула AIVab включает

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.