средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза

Формула изобретения

1. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза, которое состоит из сочетания соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей с ингибиторами биосинтеза холестерина и/или средствами для снижения содержания холестерина фибратного типа

где A₁, и А ₄ представляет собой атом водорода, или атом галогена, или С₁-С₅алкильную группу;

А₂ представляет собой С ₁-С₅алкильную группу, C ₁-С₅гидроксиалкильную цепь или C ₁-C₅карбонилалкильную цепь;

A₃ представляет собой группу формулы (а)

где R₂ представляет собой группу -СН₂ОН или группу -СО ₂-Н; n, p, r, q означают 0;

R₃ представляет собой группу ОН;

R₄ представляет собой -(СН₂) _kR₅(CH₂) _l ^-, где k и l равны 0 или 1 или представляют собой целое число больше 1; сумма k+1 равна 10 или менее, и группа R₄ присоединяется к тетрагидропирановому циклу посредством С-С связи,

R₅ означает связь и представляет собой одинарную связь (-), -СН=СН-, -OCH ₂-.

2. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.1, состоящее из смеси соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и ингибиторов биосинтеза холестерина и/или средств для снижения содержания холестерина фибратного типа.

3. Набор для снижения содержания холестерина в сыворотке крови или для предотвращения или терапии атеросклероза, включающий в одной упаковке контейнер, содержащий соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, и контейнер, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина, или контейнер, содержащий средства для снижения холестерина фибратного типа, или контейнер, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина и средства для снижения холестерина фибратного типа.

4. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.1, где соединением общей формулы (I) является соединение

5. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.1, где соединением общей формулы (I) является соединение ОН

6. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.2, где соединением общей формулы (I) является соединение формулы

7. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.2, где соединением общей формулы (I) является соединение формулы

8. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.3, где соединением общей формулы (I) является соединение формулы

9. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.3, где соединением общей формулы (I) является соединение формулы

10. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по любому из пп.1-9, где ингибитор биосинтеза холестерина выбран из группы, состоящей из ингибиторов HMG-CoA редуктазы, ингибиторов скваленсинтазы и ингибиторов скваленэпоксидазы.

11. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по любому из пп.1-9, где средство для снижения содержания холестерина фибратного типа выбрано из группы, состоящей из клофибрата, бензафибрата, цинфибрата, фенофибрата, гемфиброгила и AHL-157.

12. Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза по п.10, где средство для снижения содержания холестерина фибратного типа выбрано из группы, состоящей из клофибрата, бензафибрата, цинфибрата, фенофибрата, гемфиброгила и AHL-157.

13. Способ снижения содержания холестерина в сыворотке крови или предотвращения или терапии атеросклероза, включающий введение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемых солей и ингибиторов биосинтеза холестерина, и/или средств для снижения содержания холестерина фибратного типа одновременно или последовательно.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится данное изобретение

Данное изобретение относится к композициям лекарственного средства, которые применимы в качестве средства, снижающего содержание холестерина в сыворотке крови, или средства для предотвращения или терапии атеросклероза, точнее к лекарственным композициям -лактамных ингибиторов абсорбции холестерина, содержащим в молекулах С-гликозидный фрагмент, в сочетании с ингибиторами биосинтеза холестерина и/или гипохолестеринемическими средствами фибратного типа.

Уровень техники

Традиционно ингибиторы биосинтеза холестерина или гипохолестеринемические средства фибратного типа широко применялись для снижения содержания холестерина в сыворотке крови и профилактики или терапии атеросклероза и разработки комбинационного применения -лактамных ингибиторов абсорбции холестерина и ингибиторов биосинтера холестерина (JP 8-505141). Ранее в публикации автора данного изобретения указывалось, что -лактамные ингибиторы абсорбции холестерина, содержащие в молекулах С-гликозидный фрагмент, обладают прекрасным гипохолестеринемическим действием и применимы в качестве средств, снижающих содержание холестерина в сыворотке крови (WO-02/066464 A1).

Цель данного изобретения заключается в предоставлении улучшенного средства для снижения содержания холестерина в сыворотке крови или средства для предотвращения или терапии атеросклероза.

Сущность изобретения

Данное изобретение предоставляет средство для снижения содержания холестерина в сыворотке крови или для предотвращения или терапии атеросклероза, которое состоит из сочетания соединения приведенной ниже общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и ингибиторов биосинтеза холестерина и/или гипохолестеринемических средств фибратного типа.

[где А₁, А ₃ и А₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от одного до пяти атомов углерода, алкокси-группу, содержащую от одного до пяти атомов углерода, -COOR₁, группу формулы:

(b)

(где R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от одного до пяти атомов углерода) или группу формулы:

[где R₂ представляет собой группу -СН₂ОН, группу -СН ₂ОС(О)-R₁ или группу -СО ₂R_1; R₃ представляет собой группу ОН или -ОС(О)-R₁; R ₄ представляет собой -(СН₂) _kR₅(СН₂) _l (k и l равны 0 или представляют собой целое число больше 1; k+l равно 10 или менее) и связывается с тетрагидропирановым циклом посредством С-С связи. R₅ представляет собой одинарную связь (-), -СН=СН-, -ОСН₂ -, карбонильную группу или -СН(ОН)-]. В формуле (I) более чем одна группа из А₁, А₃ и А₄ должна представлять собой группу указанной выше формулы (а). А₂ представляет собой алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, алкокси-цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, алкенильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, гидроксиалкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода или карбонилалкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, n, p, q или r равны 0, 1 или 2].

Кроме того, данное изобретение предоставляет средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения и терапии атеросклероза, которое состоит из смеси соединения приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и ингибиторов биосинтеза холестерина и/или средств для снижения холестерина фибратного типа. Изобретение предоставляет также средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения и терапии атеросклероза в форме набора, включающего в одной упаковке контейнер, содержащий соединение приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, и контейнер, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина и/или средства для снижения холестерина фибратного типа. Можно также вводить соединение приведенной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и ингибиторы биосинтеза холестерина и/или средства для снижения холестерина фибратного типа одновременно или последовательно.

Предпочтительное воплощение изобретения

Данное изобретение предоставляет средство для снижения содержания холестерина в сыворотке крови или для предотвращения и терапии атеросклероза, состоящее из сочетания соединения приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и ингибиторов биосинтеза холестерина и/или гипохолестеринемических средств фибратного типа. В частности, данное комбинированное лекарственное средство означает, что (1) лекарственное средство объединяет соединение приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли с ингибиторами биосинтеза холестерина, (2) лекарственное средство применяют в сочетании с соединением представленной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемыми солями со средствами для снижения холестерина фибратного типа, (3) лекарственное средство объединяет соединение представленной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли с ингибиторами биосинтеза холестерина и средствами снижения холестерина фибратного типа. Данное комбинированное применение означает комбинированное введение и может осуществляться одновременно или последовательно.

Соединение приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли в данном изобретении обладают способностью снижать содержание холестерина в сыворотке крови. Данные соединения описаны в WO-02/066464 A1. Такие -лактампроизводные, обладающие способностью снижать содержание холестерина в сыворотке крови и содержащие в молекулах С-гликозидный фрагмент, проявляют синергическое действие по снижению содержания холестерина в сыворотке крови или профилактическому или терапевтическому воздействию при атеросклерозе при применении в сочетании с ингибиторами биосинтеза холестерина и/или средствами для снижения холестерина фибратного типа.

Соединение приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, используемые в данном изобретении, представлены в таблицах 1-12.

Таблицы 1-12
№	Структура	Т пл. (°С)	[ ]25 D/(C,раст.)
1		89-90	-40,4 (С=0,5, МеОН)
2		110-112	-33,2 (С=0,5, МеОН)
3		56-58
4		76-78
5		73-75
6		60-62
7		80-82	-46,7 (С=0,3, МеОН)
8		56-58
9		84-86	-40,4 (С=0,5, МеОН)
10		60-61
11		74-75
12		65-67	-40,4 (С=0,5, CHCl3)
13		64-66
14		61-62
15		64-65
16		73-75
17		105-106
18		73-74
19		170-172
20		76-78
21		161-162
22		115-117	-71.3 (С=0,3, МеОН)
23		104-106	-110 (С=0,5, МеОН)
24		102-104	-58.0 (С=0,3, МеОН)
25		67-69	-62.8 (С=0,5, МеОН)
26		78-80	-67.2 (С=0,5, МеОН)
27		104-106	-26.0 (С=0,5, МеОН)
28		86-88	-35.7 (С=0,6, МеОН)
29		148-150	-122.0 (С=0,3, МеОН)
30		102-104	-52.0 (С=0,3, МеОН)
31		97-99
32		lig	-39,3 (С=0,8, МеОН)
33		82-84	-47,6 (С=0,5, МеОН)
34		83-85
35		81-83
36		79-81
37		80-82
38		200-201	-69,3 (С=0,3, МеОН)
39		126-128	-42,66 (С=0,3, МеОН)
40		78-80
41		110-112	-67,2 (С=0,5, МеОН)
42		56-58	-92,0 (С=0,3, МеОН)
43		96-98	-40,4 (С=0,5, CHCl3)
44		84-86	-41,3 (С=0,3, МеОН)
45		84-86	-64,0 (С=0,25, МеОН)
46		153-155	-54,66 (С=0,25, МеОН)
47		72-74	-33,6 (С=1,0, МеОН)
48		81-83	-21,8 (С=1,0, МеОН)
49		111-113	-20,0 (С=0,35, МеОН)
50		61-63	-48,6 (С=0,14, МеОН)
51		65-67	-42,8 (С=0,25, МеОН)
52		79-81	-33,2 (С=1,0, МеОН)
53		81-83	-29,4 (С=0,5, МеОН)
54		69-71	-38,6 (С=0,35, МеОН)
55		66-68	-42,9 (С=0,35, МеОН)
56		82-84	-49,2 (С=1,0, МеОН)
57		116-118	-76,0 (С=0,3, МеОН)
58		110-112	-40,3 (С=0,7, МеОН)

Ингибиторы биосинтеза холестерина, использующиеся в данном изобретении, относятся, по меньшей мере, к одному типу, выбранному из группы, включающей ингибиторы HMG-CoA редуктазы, ингибиторы скваленсинтазы и ингибиторы скваленэпоксидазы. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы включают, например, правастатин, ловастатин, флувастатин, симвастатин, итавастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин и карвастатин (TF802); ингибиторы скваленсинтазы включают, например, сквалестатин 1; ингибиторы скваленэпоксидазы включают, например, NB-598 ((E)-N-этил-N-(6,6-диметил-2-гептин-4-инил)-3-[(3,3'-битиофен-5-ил)метокси]бензолметанамина гидрохлорид). В данном изобретении используется одно или несколько средств, выбранных из перечисленных выше.

Кроме того, средства для снижения холестерина фибратного типа, использующиеся в данном изобретении, относятся, по меньшей мере, к одному типу, выбранному из группы, включающей клофибрат, безафибрат, цинфибрат, фенофибрат, гемфиброгил и AHL-157.

Лекарственное средство в данном изобретении вводится в лекарственной форме для перорального или другого способа введения. И комбинированное применение соединения приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и ингибиторов биосинтеза холестерина и/или средств для снижения холестерина фибратного типа может осуществляться в различных формах. Например, соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и ингибиторы биосинтеза холестерина и/или средства для снижения холестерина фибратного типа смешиваются в предопределенных соотношениях, кроме того, можно получать комбинационное средство в сочетании с необходимыми смесевыми добавками и наполнителями (порошковым наполнителем, таблетирующим агентом, гранулянтом, капсулирующим агентом, жидким наполнителем, суспендирующим агентом, свечой, мазью, ингаляционным агентом и др.). Добавками и наполнителями являются смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегранты, разбавители, буферные растворы, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, красители, материалы покрытия, суспендирующие агенты и др.

Можно также получить набор, включающий в одной упаковке контейнер, содержащий соединение приведенной выше общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, и контейнер, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина и/или средства для снижения холестерина фибратного типа. Можно также вводить соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и ингибиторы биосинтеза холестерина и/или средства для снижения холестерина фибратного типа одновременно или последовательно.

Суточная доза лекарственного средства в данном изобретении определяется активностью вводимого соединения, массой, возрастом и состоянием пациента и др. Кроме того, лекарственное средство вводится в разовой дозе или в виде от 2 до 5 небольших доз в зависимости от вида лекарственных форм для перорального или иного введения. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли вводятся в количестве от 0,1 до 100 мг/мг (массы млекопитающего) в сутки в виде небольших доз, повторяемых через определенные промежутки времени. Ингибиторы биосинтеза холестерина вводятся в количестве от 1 мг до 3 г/кг (массы млекопитающего) в день в виде небольших доз, и ингибиторы HMG-CoA редуктазы вводятся в количестве от 5 до 100 мг/кг (массы млекопитающего) в день в виде небольших доз. Гипохолестеринемические средства фибратного типа вводятся в количестве от 1 до 1000 мг/кг (массы млекопитающего) в день в виде небольших доз.

ПРИМЕР

В фармакологических экспериментах данного изобретения соединение № 56 (называемое далее соединение 56) и соединение № 37 (называемое далее соединение 37) из приведенной выше таблицы используют в качестве соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемых солей.

Фармакологический эксперимент 1

Испытание фармакологического действия снижения содержания холестерина в сыворотке крови посредством комбинированного применения соединения 56 и аторвастатина или фенофибрата у крысы, вскормленной кормом с повышенным содержанием холестерина.

Самцов крыс (Splague-Dawley) массой от 300 до 500 г (Nihon SLC Co. Ltd) вскармливают с использованием питательной смеси MF-2 (Nihon Crea Co. Ltd) до начала исследования. Исследование начинают с замены используемого корма на смесь MF-2, содержащую 1% холестерина и 0,5% холевой кислоты. Одновременно в течение 7 дней один раз в сутки вводят соединение 56 в дозе 0,3 мг/кг, аторвастатин в дозе 1 мг/кг или фенофибрат в дозе 10 мг/кг, растворенные в полиэтиленгликоле 400. Через двадцать часов после последнего введения из брюшной аорты производят отбор крови с применением эфирной анестезии и отделяют сыворотку. Содержание холестерина определяют с помощью количественного теста Cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemical Co. Ltd.). Аналогично исследуют действие комбинированного применения соединения 56 в дозе 0,3 мг/кг и аторвастатина в дозе 1 мг/кг или фенофибрата в дозе 10 мг/кг. Результаты исследований представлены в таблице 13. Данные опытов № 1-3, 4 и 5 представляют собой результаты применения одного соединения 56, одного аторвастатина и одного фенофибрата соответственно. Данные опытов 6 и 7 представляют собой результаты примеров комбинированных лекарственных форм данного изобретения. Каждый процент снижения показан как значение снижения по сравнению с контролем.

Таблица 13
Опыт №	Группа	Доза (мг/кг/сутки)	Количества в группе	Снижение содержания холестерина в сыворотке крови, %
1	Соединение 56	0,03	6	1,9
2	Соединение 56	0,3	6	6,9
3	Соединение 56	1	6	33,5
4	Аторвастатин	1	6	6,2
5	Фенофибрат	10	6	10,7
6	Соединение 56 Аторвастатин	0,3 1	6	20,2
7	Соединение 56 Фенофибрат	0,3 10	6	41,3

Из результатов, приведенных в таблице 13, видно, что в случае комбинированного применения соединения 56 в дозе 0,3 мг/кг/сутки и аторвастатина в дозе 1 мг/кг/сутки (опыт № 6) и соединения 56 в дозе 0,3 мг/кг/сутки и фенофибрата в дозе 10 мг/кг/сутки (опыт № 7) снижение содержания холестерина в сыворотке крови, выраженное в процентах, превышает общую сумму снижения, выраженную в %, при отдельном введении каждого средства (опыт 2, 4 и 5), что говорит о наличии синергизма действия.

Фармакологический эксперимент 2

Данный опыт проводят в соответствии с методикой фармакологического эксперимента 1 с тем отличием, что вместо соединения 56 используют соединение 37. Результаты приведены в таблице 14. Каждый % снижения как значение относительно контроля.

Таблица 14
Опыт №	Группа	Доза (мг/кг/сутки)	Количества в группе	Снижение содержания холестерина в сыворотке крови, %
11	Соединение 37	0,03	6	5,6
12	Соединение 37	0,3	6	18,0
13	Соединение 37	1	6	31,0
14	Аторвастатин	1	6	6,2
15	Фенофибрат	10	6	10,7
16	Соединение 37 Аторвастатин	0,3 1	6	31,5
17	Соединение 37 Фетофибрат	0,3 10	6	39,5

Из результатов, приведенных в таблице 14, видно, что в случае комбинированного применения соединения 37 в дозе 0,3 мг/кг/сутки и аторвастатина в дозе 1 мг/кг/сутки (опыт № 16) и соединения 37 в дозе 0,3 мг/кг/сутки и фенофибрата в дозе 10 мг/кг/сутки (опыт № 17) снижение содержания холестерина в сыворотке крови, выраженное в процентах, превышает общую сумму снижения, выраженную в %, при отдельном введении каждого средства (опыт 12, 14 и 15), что говорит о наличии синергизма действия.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Лекарственное средство, состоящее из сочетания соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей с ингибиторами биосинтеза холестерина и/или гипохолестеринемическими средствами фибратного типа, проявляет синергизм и прекрасный эффект снижения содержания холестерина в сыворотке крови или профилактическое или терапевтическое действие в отношении атеросклероза. Следовательно, оно может применяться для снижения содержания холестерина в сыворотке крови или профилактики или терапии атеросклероза.