новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где X представляет О;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, феналкил и SEM;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, феналкил, феналкилоксигруппу, -(С_2-8алкил) -O-С(О)-(алкил), -C(O)-R ⁹, алкоксикарбонил, феналкилоксикарбонил, -SO ₂R¹², -P(=O)(R¹³ )₂ и SEM;

где алкильная, феналкильная, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, фенила, диалкиламиногруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, фенила; где алкильная или фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, фенила;

где каждый из заместителей R¹² независимо выбран из аминогруппы, алкила или 5-ти членной гетероарильной группы, содержащей S в качестве гетероатома; где гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена или 6-ти членной гетероарильной группы, содержащей N в качестве гетероатома;

где каждый из заместителей R ¹³ независимо выбран из алкоксигруппы, фенила;

или заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют бициклическую 9-ти членную гетероарильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или бициклическую 9-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую N и/или О в качестве гетероатомов; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, фенила; где фенильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксигруппы;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴) ₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, фенила;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы

где R²⁰ представляет низший алкил;

заместители R³ и R ⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе представляют метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют низший алкил;

при условии, что когда заместитель R ¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R ¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что заместители R¹ и R², когда они, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, когда заместители R ² и R³, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы

заместители R⁴ и R ⁵, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы

R

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет метил, и R¹ представляет атом водорода, то R ² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы (It)

где R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, феналкил и SEM;

R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, феналкил, феналкилоксигруппу, - (С_2-8 алкил)-O-С(О)-(алкил), -С(О)-R⁹, алкоксикарбонил, феналкилоксикарбонил, -SO₂R ¹², -P(=O)(R¹³)₂ и SEM;

где алкильная или феналкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, фенила, диалкиламиногруппы;

где каждый из заместителей R ⁹ независимо выбран из алкила, фенила; где алкильная или фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила или фенила;

где каждый из заместителей R¹² независимо выбран из аминогруппы, алкила или 5-ти членной гетероарильной группы, содержащей S в качестве гетероатома; где гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена или 6-ти членной гетероарильной группы, содержащей N в качестве гетероатома;

где каждый из заместителей R ¹³ независимо выбран из алкоксигруппы, фенила;

или заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют бициклическую 9-ти членную гетероарильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или бициклическую 9-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую N и/или О в качестве гетероатомов; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, фенила; где фенильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксигруппы;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=С(R¹⁴) ₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, фенила;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы

где R²⁰ представляет низший алкил;

при условии, что когда заместитель R ¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R ¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что заместители R¹ и R², когда они, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, то R ² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, низший алкил и феналкил;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, феналкил, феналкилоксигруппу, -С(О)-R⁹, алкоксикарбонил, феналкилоксикарбонил, -SO₂R¹², -P(=O)(R ¹³)₂ и SEM;

где алкил, феналкил, отдельно или как часть замещающей группы, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, фенила, диалкиламиногруппы;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет алкил, R ² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, то R² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где заместитель R² выбран из группы, включающей -C(O)-R ⁹ и -SO₂R¹² .

5. Соединение по п.1, где

заместители R ¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическую 9-ти членную гетероарильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или бициклическую 9-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую N и/или О в качестве гетероатомов;

где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, фенила; где фенильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксигруппы;

при условии, что заместители R¹ и R ², когда они взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, не является имидазолилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где заместители R¹ и R², когда они взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из морфолинила или 1-(2-изопропоксифенил)пиперазинила, изоиндол-1,3-диона; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.3, где

заместители R ¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N=C(R¹⁴ )₂;

где заместитель R ¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода, диалкиламиногруппу и фенил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы

где R²⁰ представляет низший алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, где заместитель R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода, ди(низший алкил)аминогруппу и фенил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, где заместитель R¹⁴ выбран из группы, включающей диметиламиногруппу и фенил; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.7, где две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 2-(1-метилпирролидинил).

11. Соединение по п.1, где

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, феналкил и SEM;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, галогенированный алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, феналкил (где феналкил необязательно замещен заместителем, выбранным из алкоксигрупп), феналкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, алкилкарбонил (где алкил необязательно замещен карбоксигруппой), алкоксикарбонил, феналкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, диалкиламиноалкил, аминосульфонил, алкилсульфонил (где алкильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена), (5-ти членный содержащий S в качестве гетероатома гетероарил)сульфонил (где гетероарил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и 6-ти членной гетероарильной группы, содержащей азот в качестве гетероатома), бензгидрил, -Р(=O)(фенил) ₂, -Р(=O)(алкокси)₂ и SEM;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, заместитель R² не является метилкарбонилом, фенилом, бензилом или карбоксиалкилом;

также при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, заместитель R не является изопропилсульфонилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, где

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, метил, этил, бензил и SEM;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, аллил, 1-(2-бром)этил, 1-(2-этоксикарбонил)этил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, 1-(метоксикарбонил)-н-пропил, карбоксиметил, 1-(3-карбокси)-н-пропил, 1-(2-карбокси)этил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изобутилкарбонил, фенилэтилкарбонил, бензилкарбонил, фенилкарбонил, 2-метоксикарбонилфенилкарбонил, 2-карбоксифенилкарбонил, метоксикарбонилэтилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, диэтоксифосфинил, диметиламиноэтил, бензил, 4-метоксибензил, бензилоксигруппу, SEM, дифенилфосфинил, бензгидрил, 2-метоксифенилкарбонил, 3-метоксифенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, метоксиметилкарбонил, 2-толилкарбонил, 3-толилкарбонил, 4-толилкарбонил, 5-гептилкарбонил, аминосульфонил, 2-тиенилсульфонил, 2-(3-(2-пиридил)тиенил)сульфонил, 4,5-дибром-2-тиенилсульфонил, изобутилсульфонил, 1-бутилсульфонил, этилсульфонил и 1-пропилсульфонил;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, заместитель R² не является метилкарбонилом, фенилом, бензилом или карбоксиметилом;

также при условии, что когда заместитель R ¹ представляет атом водорода, заместитель R ² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.12, где

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода и метил;

R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, аллил, 1-(3-метоксикарбонил)-н-пропил, 1-(2-карбокси)этил, 1-(2-бром)этил, 1-(2-этоксикарбонил)этил, метоксикарбонилметил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилкарбонил, этилкарбонил и бензгидрил;

или заместители R¹ и R ², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-(2-изопропоксифенил)пиперидинил;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, заместитель R² не является метилкарбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по п.1.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной активностью, полученная смешиванием эффективного количества соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

16. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противосудорожной активностью, смешиванием эффективного количества соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

17. Способ лечения эпилепсии у больного, нуждающегося в таком лечении, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

18. Способ получения соединения формулы (XX)

где Х представляет О;

заместители R ³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе представляют метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ представляют низший алкил, включающий удаление защитных групп с соединения формулы (Ij)

где X представляет О;

R^1a представляет атом водорода;

R^2a выбран из группы, включающей -C(O)-R⁹, феналкилоксикарбонил;

где заместитель R ⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксикарбонила;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R^l4) ₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, фенила;

заместители R³ и R⁴ и/или заместители R⁵ и R⁶ вместе представляют метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ представляют низший алкил,

или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Способ по п.18, где удаление защитной группы осуществляют каталитическим восстановлением.

20. Способ по п.18, где удаление защитной группы осуществляют кислотным расщеплением.

21. Способ по п.18, где удаление защитной группы осуществляют основным расщеплением.

22. Способ по п.18, где соединение формулы (Ij) подвергают взаимодействию с гидразином, метилгидразином или фенилгидразином.

23. Способ по п.18, где соединение формулы (XX) представляет соединение формулы (ХХа)

24. Способ получения соединения формулы (ХХа)

включающий удаление защитных групп с соединения формулы (Ik)

где R^1a представляет атом водорода;

R^2a выбран из группы, включающей -C(O)-R⁹, феналкилоксикарбонил;

где заместитель R⁹ представляет фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксикарбонила;

или заместители R^1a и R^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, фенила

или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ по п.24, где удаление защитной группы осуществляют каталитическим восстановлением.

26. Способ по п.24, где условия удаление защитной группы осуществляют кислотным расщеплением.

27. Способ по п.24, где удаление защитной группы осуществляют основным расщеплением.

28. Способ по п.24, где соединение формулы (Ik) подвергают взаимодействию с гидразином, метилгидразином или фенилгидразином.

29. Соединение по п.1 формулы (Ij)

где X представляет О;

R^1a представляет атом водорода;

R^2a выбран из группы, включающей -C(O)-R⁹, фенилалкилоксикарбонил;

где заместитель R ⁹ представляет фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксикарбонила;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R¹⁴) ₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, фенила;

заместители R³ и R⁴ и/или R ⁵ и R⁶ вместе представляют метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ представляют низший алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по п.29 формулы (Ik)

31. Соединение формулы (I)

где X представляет О;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, феналкил и SEM;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, феналкил, феналкилоксигруппу, -(C_2-8алкил)-O-С(O)-(алкил), -C(O)-R ⁹, алкоксикарбонил, феналкилоксикарбонил, -SO ₂R¹², -P(=O)(R¹³ )₂ и SEM;

где алкильная, феналкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, фенила, диалкиламиногруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, фенила; где алкильная или фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, фенила;

где каждый из заместителей R¹² независимо выбран из алкила или 5-ти членной гетероарильной группы, содержащей S в качестве гетероатома; где гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена;

где каждый из заместителей R ¹³ независимо выбран из алкоксигруппы, фенила;

или заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют бициклическую 9-ти членную гетероарильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или бициклическую 9-ти членную гетероциклоалкильную группу, содержащую азот в качестве гетероатома, или 6-ти членную гетероциклическую группу, содержащую N и/или О в качестве гетероатомов; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, фенила; где фенильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкоксигруппы;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴) ₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, фенила;

заместители R³ и R⁴ и/или R ⁵ и R⁶ вместе представляют метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют низший алкил;

при условии, что когда заместитель R ¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R ¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что, заместители R¹ и R², когда они взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, что когда заместители R² и R³, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы

заместители R⁴ и R ⁵, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет метил, и R¹ представляет атом водорода, то R ² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым противосудорожным производным общей формулы (I):

где заместители R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х принимают определенные в описании значения, и фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные. Соединения формулы (I) полезны при лечении эпилепсии.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (XX):

где заместители Х, R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ принимают определенные в описании значения.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, полученным в соответствии с любым из способов, описанных в данной заявке.

Уровень техники

Эпилепсия характеризует состояние, при котором у больного появляются повторяющиеся время от времени припадки вследствие хронического процесса, лежащего в основе припадков. Эпилепсией называют клиническое явление, а не единственную нозологическую форму, так как существует много форм и причин эпилепсии. При определении эпилепсии, как двух или более не спровоцированных припадков, степень распространения эпилепсии оценивается приблизительно от 0,3 до 0,5% в различных популяциях по всему миру, с преобладанием оценки распространения эпилепсии от 5 до 10 человек на 1000.

Существенная стадия в оценке и лечении больного с эпилептическими припадками состоит в определении типа произошедшего припадка. Основная характеристика, по которой отличают различные категории припадков, состоит в определении, является ли интенсивность припадка частичной (синоним - фокальной) или генерализованной.

Частичные припадки представляют собой припадки, при которых интенсивность припадка ограничена дискретными областями коры головного мозга. Если сознание полностью сохраняется во время припадка, клинические проявления считаются относительно простыми, и припадок определяют как простой частичный припадок. Если сознание ослаблено, припадок называют комплексно-частичным припадком. Важную дополнительную подгруппу составляют припадки, которые начинаются как частичные припадки, а затем распространяются диффузно по всей коре головного мозга, что известно как частичные припадки с вторичной генерализацией.

Генерализованные припадки вовлекают диффузные области головного мозга одновременно двухсторонне симметричным образом. Эпилептические или небольшие эпилептические припадки отличаются внезапной, краткой потерей сознания без потери постурального контроля. Атипичные эпилептические припадки обычно включают большую продолжительность потери сознания, менее резкие развитие и прекращение и более очевидные моторные симптомы, которые могут включать фокальные или латерализационные симптомы. Генерализованные тониклонические или большие эпилептические припадки, основной тип генерализованных припадков, отличаются резким развитием без предупреждающих признаков. Начальной фазой припадка обычно является тоническое сокращение мышц, ослабленное дыхание, значительное усиление симпатического тонуса, приводящее к повышенному сердцебиению, кровяному давлению и размеру зрачков. Через 10-20 с тоническая фаза припадка обычно развивается в клоническую фазу, вызванную наложением периодов мышечного расслабления на тоническое сокращение мышц. Периоды расслабления прогрессивно увеличиваются до окончания иктальной фазы, которая обычно длится не более чем 1 мин. Послеприпадочная фаза отличается толерантностью, вялостью мышц и повышенным слюноотделением, что может вызвать жесткое дыхание и частичное нарушение дыхания. Атонические припадки отличаются внезапной потерей постурального мышечного тонуса, которая длится 1-2 с. Сознание кратковременно нарушается, но обычно отсутствует послеприпадочная спутанность в сознании. Миоклонические припадки отличаются внезапным и коротким мышечным сокращением, которое может вовлекать одну часть тела или все тело (www/harrisonsonline.com, March 29, 2001).

В патенте США №4513006 описан класс новых противоэпилептических соединений. Одно из этих соединений - сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы, известное как топирамат (topiramate), как показано в клинических испытаниях эпилепсии человека, должен быть эффективным в качестве вспомогательной терапии или монотерапии при лечении простого и комплексного частичного эпилептического припадка и вторично генерализованного припадка (T. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С _2-8алкил)-О-С(О)-(алкил)-, -С(О)-R⁹ , -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -Si(R¹⁰)(O _0-1R¹¹)₂, -SO ₂R¹² и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, арилоксигруппу, аралкил, аралкилоксигруппу, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С_2-8алкил)-О-С(О)-(алкил), -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -SO ₂R¹², -P(=O)(R¹³ )₂ и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹² независимо выбран из амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группы, отдельно или как часть R¹² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, аралкилкарбониламиногруппы, арила, гетероарила, бензолсульфонила или феноксигруппы; где феноксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, алкокси- или нитрогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R¹ и R ², взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбокси-, оксогруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, цианогруппы, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппы; где арильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, циано-, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппы; где -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппа связана с атомом азота или атомом углерода арила, гетероарила или гетероциклоалкила; и где не более чем одна -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппа связана с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом;

или заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, циклоалкила, алкила, диалкиламиногруппы, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R ³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R ¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что заместители R¹ и R², когда они взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, что когда Х представляет О, заместители R² и R³ , взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

заместители R⁴ и R ⁵, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет метил, и R¹ представляет атом водорода, то R ² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или к их фармацевтически приемлемой соли.

Примером изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая любое соединение, описанное в данном изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.

Примером изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любых соединений, описанных в данном изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных в данном изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя.

Иллюстрацией изобретения является способ лечения эпилепсии, включающий введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении.

Иллюстрацией изобретения также является применение соединений, описанных в данном описании, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии у больного, нуждающегося в нем.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (XX):

где Х выбран из СН₂ или О;

каждый из заместителей R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R ⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R ⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

включающему взаимодействие соединения формулы (Ij)

где Х выбран из СН₂ или О;

R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С ₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si(R¹⁰ )(O_0-1R¹¹) ₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R ¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ^2a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С ₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -Р(=О)(R ¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵ , взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴) ₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R ¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R ³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

в условиях снятия защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (XX).

Настоящее изобретение также относится к продукту, полученному в соответствии с любым из описанных способов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где заместители R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х имеют определенные выше значения, которое полезно при лечении эпилепсии.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение представляет соединение формулы (I):

где Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С _2-8алкил)-О-С(О)-(алкил), -С(О)-R⁹ , -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -Si(R¹⁰)(O _0-1R¹¹)₂, -SO ₂R¹² и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, арилоксигруппу, аралкил, аралкилоксигруппу, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С_2-8алкил)-О-С(О)-(алкил), -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -SO ₂R¹², -P(=O)(R¹³ )₂ и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹² независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R¹² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, нитро-, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, аралкилкарбониламиногруппы, арила, бензолсульфонила или феноксигруппы; где феноксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, алкокси- или нитрогруппы;

где каждый из заместителей R ¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбокси-, оксогруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, цианогруппы, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппы; где арильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, циано-, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппы; где -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппа связана с атомом азота или атомом углерода арила, гетероарила или гетероциклоалкила; и где не более чем одна -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппа связана с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом;

или заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

каждый из заместителей R³ , R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R ³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R ¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что, заместители R¹ и R², когда они взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, что когда Х представляет О, заместители R² и R³ , взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

заместители R⁴ и R ⁵, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет метил, и R¹ представляет атом водорода, то R ² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов изобретения Х представляет О.

В другом варианте настоящего изобретения заместители R ³ и R⁴ и R⁵ и R⁶ вместе образуют метилендиоксигруппы формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ в каждом случае оба представляют атом водорода или оба представляют низший алкил. Предпочтительно оба заместителя R ⁷ и R⁸ представляют атом водорода или метил.

В одном из вариантов настоящее изобретение представляет соединение формулы (I), где Х представляет О, заместители R ³ и R⁴ и R⁵ и R⁶ вместе образуют метилендиоксигруппы формулы

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет низший алкил, предпочтительно метил.

В другом варианте настоящее изобретение представляет соединение формулы (It):

где заместители R¹ и R ² имеют определенные выше значения.

В одном из вариантов настоящего изобретения заместитель R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, низший алкил и аралкил, предпочтительно заместитель R¹ представляет метил или бензил. В другом варианте настоящего изобретения заместитель R¹ представляет атом водорода или низший алкил, предпочтительно R¹ представляет атом водорода, метил или этил. В еще одном варианте настоящего изобретения R¹ представляет атом водорода.

В одном из вариантов настоящего изобретения заместитель R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, арил, аралкил, аралкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, -С(О)-R⁹, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), азотсодержащий гетероарил, азотсодержащий гетероциклоалкил, -SO₂R ¹², -C(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -P(=O)(R ¹³)₂ и SEM;

где алкил, аралкил, азотсодержащий гетероарил или азотсодержащий гетероциклоалкил, отдельно или как часть замещающей группы, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы.

В другом варианте настоящего изобретения заместитель R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, галогенированный алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, аралкил (где аралкил необязательно замещен заместителем, выбранным из алкоксигруппы), аралкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, алкилкарбонил (где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из карбоксигруппы или алкоксикарбонила), арилкарбонил (где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила или карбоксигруппы), аралкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, азотсодержащий гетероарил (предпочтительно азотсодержащий гетероарил, отличный от 4-пиридила), азотсодержащий гетероциклоалкил, аминосульфонил (где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя низшими алкилами), алкилсульфонил (где алкильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена), арилсульфонил (где арильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, трифторметила, трифторметоксигруппы, атома галогена, алкоксигруппы, алкилкарбониламино-, ацетамидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 2-хлор-4-нитрофеноксигруппы), аралкилсульфонил, бифенилсульфонил, гетероарилсульфонил (где гетероарил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, гетероарила или бензолсульфонила), бензгидрил, -Si(арил)₃, -С(О)О-Si(арил) ₃, -Р(=О)(арил)₂, -Р(=О)(алкокси) ₂ и SEM.

В другом варианте настоящего изобретения заместитель R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, галогенированный алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, алкоксизамещенный аралкил, аралкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, замещенный алкилкарбонил (где алкильная часть алкилкарбонила замещена заместителями, выбранными из карбоксигруппы или алкоксикарбонила), арилкарбонил (где арильная часть необязательно замещена заместителем, выбранным из алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила или карбоксигруппы), аралкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, аралкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, азотсодержащий гетероарил (предпочтительно азотсодержащий гетероарил, отличный от 4-пиридила), азотсодержащий гетероциклоалкил, аминосульфонил (где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя низшими алкилами), алкилсульфонил (где алкильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена), арилсульфонил (где арильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, трифторметоксигруппы, атома галогена, алкоксигруппы, метилкарбониламино-, ацетамидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 2-хлор-4-нитрофеноксигруппы), аралкилсульфонил, бифенилсульфонил, гетероарилсульфонил (где гетероарил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, гетероарила или бензолсульфонила), бензгидрил, -Si(арил)₃, -С(О)О-Si(арил) ₃, -Р(=О)(арил)₂, -Р(=О)(алкокси) ₂ и SEM.

Предпочтительно заместитель R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, аллил, 1-(2-бром)этил,

1-(2-этоксикарбонил)этил, метоксикарбонилметил,

метоксикарбонилэтил, 1-(метоксикарбонил)-н-пропил,

карбоксиметил, 1-(3-карбокси)-н-пропил, 1-(2-карбокси)этил,

этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил,

метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изобутилкарбонил,

фенилэтилкарбонил, бензилкарбонил, фенилкарбонил,

2-метоксикарбонилфенилкарбонил, 2-карбоксифенилкарбонил,

метоксикарбонилэтилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил,

диэтоксифосфинил, трифенилсилил, трифенилсилилоксикарбонил,

трифторметилсульфонил, диметиламиноэтил, бензил,

4-метоксибензил, бензилоксигруппу, 3-пирролидинил, SEM,

дифенилфосфинил, бензгидрил, 2-метоксифенилкарбонил,

3-метоксифенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил,

метоксиметилкарбонил, 2-толилкарбонил, 3-толилкарбонил,

4-толилкарбонил, 5-гептилкарбонил, аминосульфонил,

4-трифторметоксифенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил,

2-нафтилсульфонил, 1-(5-диметиламинонафтил)сульфонил,

4-бифенилсульфонил, 2-тиенилсульфонил,

2-(3-(2-пиридил)тиенил)сульфонил, 4-трифторметилфенилсульфонил,

3-трифторметилфенилсульфонил, 2,6-дифторфенилсульфонил,

бензилсульфонил, 4-метоксифенилсульфонил,

4,5-дибром-2-тиенилсульфонил,

2-бензолсульфонил-5-тиенилсульфонил, трифторметилсульфонил,

3-трифторметилфенилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил,

фенилсульфонил, 2,4,6-триметилфенилсульфонил,

2-хлор-1-этилсульфонил, изобутилсульфонил, 1-бутилсульфонил,

4-(2,1,3-бензоксадиазолил)сульфонил,

4-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенилсульфонил,

4-бромфенилсульфонил, этилсульфонил, 8-хинолинилсульфонил,

3,5-диметил-4-изоксазолилсульфонил,

4-(2,1,3-бензотидиазолил)сульфонил, 1-пропилсульфонил,

4-метилкарбониламинофенилсульфонил, 4-ацетамидофенилсульфонил и

4-нитрофенилсульфонил.

В одном из вариантов настоящего изобретения заместитель R ² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, аллил, 1-(3-метоксикарбонил)-н-пропил, 1-(2-карбокси)этил, 1-(2-бром)этил, 1-(2-этоксикарбонил)этил, метоксикарбонилметил, трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилкарбонил, этилкарбонил, трифенилсилил, трифенилсилилоксикарбонил, трифторметилсульфонил и бензгидрил.

В одном из вариантов настоящего изобретения заместитель R ² выбран из группы, включающей -С(О)-R⁹ , -С(О)-(алкил)-О-(алкил) и -SO₂R ¹².

В другом варианте настоящего изобретения заместитель R² представляет -С(О)-R ⁹; где R⁹ выбран из группы, включающей алкил, арил (где арильная группа необязательно замещена заместителем, выбранным из алкила или алкоксигруппы) и аралкил. Предпочтительно заместитель R⁹ выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изобутил, 5-гептил, фенил, бензил, фенилэтил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-толил, 3-толил и 4-толил.

В еще одном варианте настоящего изобретения заместитель R² представляет группу -SO ₂R¹²; где заместитель R ¹² выбран из группы, включающей амино-, низшую алкиламиногруппу, ди(низший алкил)аминогруппу, алкил (где алкильная группа, отдельно или как часть замещающей группы, необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена), арил (где арильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, трифторметила, трифторметоксигруппы, атома галогена, алкоксигруппы, метилкарбониламино-, ацетамидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 2-хлор-4-нитрофенилоксигруппы), аралкил, бифенил и гетероарил (где гетероарил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, гетероарила или бензолсульфонила). Предпочтительно заместитель R¹² выбран из группы, включающей трифторметил, 4-трифторметоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-(5-диметиламинонафтил), 4-бифенил, 2-тиенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,6-дифторфенил, бензил, 4-метоксифенил, 4,5-дибром-2-тиенил, 2-бензолсульфонил-5-тиенил, 2-(3-(2-пиридил)тиенил), 3-трифторметилфенил, 2,2,2-трифторэтил, фенил, 2,4,6-триметилфенил, 2-хлор-1-этил, изобутил, 1-бутил, 4-(2,1,3-бензоксадиазолил), 4-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил, 4-бромфенил, этил, 8-хинолинил, 3,5-диметил-4-изоксазолил, 4-(2,1,3-бензотиадиазолил), 1-пропил, 4-метилкарбониламинофенил, 4-ацетамидофенил и 4-нитрофенил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из гетероарила или гетероциклоалкила; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбокси-, оксогруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, цианогруппы, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппы; где арильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, цианогруппы, -С(=NH)амино-, -(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппы; где -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппа связана с атомом азота или атомом углерода арила, гетероарила или гетероциклоалкила; и где не более чем одна -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппа связана с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом.

Предпочтительно заместители R ¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу, шестичленную моноциклическую гетероарильную группу или девяти-десятичленную бициклическую гетероарильную группу, где гетероциклоалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена так, как определено выше. Более предпочтительно, заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу или девяти-десяти-членную бициклическую гетероарильную группу, где гетероциклоалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена так, как определено выше. Еще более предпочтительно заместители R¹ и R² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу, выбранную из морфолинила, 1-(2-изопропоксифенил)пиперазинила или изоиндол-1,3-диона.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R¹⁴ )₂; где каждый из заместителей R ¹⁴ независимо выбран из группы, включающей атом водорода, диалкиламиногруппу, циклоалкил или арил; где циклоалкильная или арильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы. Предпочтительно заместитель R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода, ди(низший алкил)аминогруппу, трех-восьмичленный моноциклический циклоалкил и арил, более предпочтительно заместитель R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода, диметиламиноаминогруппу, циклогексил и фенил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R ¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂; где две группы R ¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где заместитель R²⁰ представляет низший алкил. Предпочтительно две группы R¹⁴ , взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 2-(1-метил-пирролидинил).

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ij):

где

Х выбран из СН₂ или О;

R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С ₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si-(R¹⁰ )(O_0-1R¹¹) ₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R ¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ^2a выбран из группы, включающей замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С ₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -Р(=О)(R ¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵ , взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R ³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

при условии, что когда R¹ представляет атом водорода, то R² не является метилкарбонилом или карбоксиэтилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ik):

где R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С ₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si-(R¹⁰ )(O_0-1R¹¹) ₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R ¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ^2a выбран из группы, включающей замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С ₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -Р(=О)(R ¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵ , взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

при условии, что когда R¹ представляет атом водорода, то R² не является метилкарбонилом или карбоксиэтилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместитель R^1a представляет заместитель, который может быть удален в кислых условиях снятия защитной группы (кислотное расщепление). В другом варианте настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместитель R ^1a представляет заместитель, который может быть удален в основных условиях снятия защитной группы. В еще одном варианте настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместитель R^1a представляет заместитель, который может быть удален в условиях каталитического восстановления.

В одном из вариантов настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместитель R^2a представляет заместитель, который может быть удален в кислых условиях снятия защитной группы (кислотное расщепление). В другом варианте настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместитель R ^2a представляет заместитель, который может быть удален в основных условиях снятия защитной группы. В еще одном варианте настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместитель R^2a представляет заместитель, который может быть удален в условиях каталитического восстановления.

В одном из вариантов настоящее изобретение представляет соединения формулы (Ij) и (Ik), где заместители R^1a и R^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, которая может быть удалена в условиях снятия защитной группы.

Соединения формулы (Ij) и (Ik) полезны в качестве промежуточных соединений для получения соответствующих соединений формулы (ХХ):

где Х, R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ имеют определенные выше значения, и соединения формулы (ХХа):

соответственно.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (ХХ):

где Х выбран из СН₂ или О;

каждый из заместителей R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R ⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

включающему взаимодействие соединения формулы (Ij):

где Х выбран из СН₂ или О;

R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С ₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si-(R¹⁰ )(O_0-1R¹¹) ₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R ¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ^2a выбран из группы, включающей замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С ₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -Р(=О)(R ¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵ , взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R ³ и R⁴ и/или заместители R ⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

в условиях снятия защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (ХХ). Соединения формулы (ХХ) полезны при лечении эпилепсии.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (ХХ):

где Х выбран из СН₂ или О;

каждый из заместителей R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R ⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

включающему взаимодействие соединения формулы (Ij):

где Х выбран из СН₂ или О;

R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С ₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si-(R¹⁰ )(O_0-1R¹¹) ₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R ¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ^2a выбран из группы, включающей замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С ₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -Р(=О)(R ¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵ , взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R ¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

каждый из заместителей R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R ⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R ⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

в условиях снятия защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (ХХ).

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (ХХа):

включающему взаимодействие соединения формулы (Ik):

где R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С ₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si-(R¹⁰ )(O_0-1R¹¹) ₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R ¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R ^2a выбран из группы, включающей замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С ₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R ⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷) ₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1 R¹¹)₂, -Р(=О)(R ¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R ¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R ¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R ^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵ , взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли;

в условиях снятия защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (ХХа). Соединение формулы (ХХа) полезно при лечении эпилепсии.

Настоящее изобретение также относится к продукту, полученному при взаимодействии соединения формулы (Ij), которое определено выше, в условиях снятия защитной группы. В одном из вариантов настоящее изобретение представляет продукт, полученный при взаимодействии соединения формулы (Ik), которое определено выше, в условиях снятия защитной группы.

Как использовано в данном описании, «галоген» означает атомы хлора, брома, фтора и йода.

Как использовано в данном описании, определение «алкил», используемое отдельно или как часть замещающей группы, включает линейные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы представляют метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет.-бутил, пентил и т.п. Предпочтительно алкильная группа включает один-восемь атомов углерода. Если не оговорено особо, определение «низший», когда используется с алкилом, означает углеродную цепь из 1-4 атомов углерода.

Как использовано в данном описании, определение «алкенил» означает частично ненасыщенные линейные и разветвленные цепи, содержащие одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну-две двойные связи. Подходящими примерами являются аллил, бутенил, пропенил и т.п. Предпочтительно двойная связь в алкенильной группе удалена, по меньшей мере, на один атом углерода от точки присоединения.

Аналогично, определение «алкинил» означает частично ненасыщенные линейные и разветвленные алкильные цепи, содержащие одну или несколько тройных связей, предпочтительно одну-две тройные связи, более предпочтительно одну тройную связь. Подходящими примерами являются пропаргил, -СН₂СН₂ ССН и т.п.; где тройная связь в алкинильной группе удалена, по меньшей мере, на один атом углерода от точки присоединения.

Как использовано в данном описании, определение «циклоалкил» означает любую стабильную 3-8-членную моноциклическую или 9-14-членную насыщенную бициклическую кольцевую систему. Подходящими примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, октагидроинденил, декагидронафтил и т.п. Определение «циклоалкенил» означает любую стабильную 3-8-членную моноциклическую, частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую одну или несколько двойных связей, или любую стабильную 9-14-членную бициклическую, частично ненасыщенную (то есть содержащую одну или несколько двойных связей) или частично ароматическую кольцевую систему. Подходящими примерами являются циклогексенил, циклопентенил, циклопропенил, циклогекс-1,4-диенил, тетрагидронафтил, инданил и т.п.

Как использовано в данном описании, если не оговорено особо, определение «арил», используемое отдельно или как часть замещающей группы, относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил, нафтил и т.п.

Как использовано в данном описании, если не оговорено особо, определение «аралкил», отдельно или как часть замещающей группы, означает низшую алкильную группу, замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и т.п. Подходящими примерами являются бензил, фенилэтил, нафтилметил и т.п.

Как использовано в данном описании, если не оговорено особо, определение «алкоксигруппа», используемое отдельно или как часть замещающей группы, означает кислородный простой эфирный радикал описанных выше линейных или разветвленных алкильных групп. Например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, втор.-бутокси-, трет.-бутокси-, н-гексилокси- и т.п. Аналогично, определения «арилокси-» и «аралкилокси-» означают кислородный простой эфирный радикал описанных выше арильных и аралкильных групп соответственно.

Как использовано в данном описании, если не оговорено особо, определение «гетероарил», используемое отдельно или как часть замещающей группы, означает любую пяти-шести-членную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-три дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S; или девяти-десяти-членную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-четыре дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S. Гетероарильная группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода кольца так, что образуется стабильная структура. Предпочтительно гетероарильная группа присоединена через любой атом углерода кольца так, что образуется стабильная структура.

Примерами подходящих гетероарильных групп являются, но, не ограничиваясь ими, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензтидиазолил, бензоксадиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и т.п.

Особенно предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензотидиазолил, хинолинил и изоксазолил.

Как использовано в данном описании, определение «гетероциклоалкил», используемое отдельно или как часть замещающей группы, означает любую пяти-семичленную моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S; или девяти-десятичленную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода кольца так, чтобы структура была стабильной.

Примерами подходящих гетероциклоалкильных групп являются, но не ограничиваются ими, пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол и т.п.

Особенно предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и 2,3-дигидро-1Н-изоиндол.

Что касается заместителей, то определение «независимо» означает, что, когда возможно использование более чем одного такого заместителя, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Когда определенная группа является «замещенной» (например, фенил, арил, аралкил, гетероарил), то такая группа может содержать один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до четырех заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, еще более предпочтительно от одного до двух заместителей.

Как использовано в данном описании, символ «і» означает связь выше плоскости молекулы. Аналогично, символ «...» означает связь ниже плоскости молекулы.

В случае использования в медицине соли соединений настоящего изобретения относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Другие соли, однако, могут быть полезны при получении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями соединений являются кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

Кроме того, когда соединения настоящего изобретения содержат кислотный остаток или когда заместители R¹ или R^1a представляют атом водорода, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, первичные, вторичные, третичные или четвертичные аммонийные соли, такие как морфолинил, трет.-бутиламино, холин и т.п.

Типичными фармацевтически приемлемыми солями также являются следующие:

ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, кальцийэдетат, камсулат, карбонат, клавуланат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцертат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, себацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, валерат, бензантин, соли хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений настоящего изобретения. В общем случае такие пролекарства представляют функциональные производные соединений, которые способны легко превращаться in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения определение «введение» охватывает лечение различных описанных заболеваний соединением, описанным конкретно, или с помощью соединения, которое может быть не раскрыто конкретно, но которое превращается в определенное соединение in vivo после введения больному. Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в «Design of Prodrugs», ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Когда соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут также существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и как таковые, как подразумевается, должны быть включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты, как полагают, также входят в объем настоящего изобретения.

Определение «пациент», используемое в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Определение «терапевтически эффективное количество», используемое в данном описании, означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, к которой стремится исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой врач, и эта реакция включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое подвергается лечению.

Как использовано в данном описании, определение «композиция» подразумевает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или опосредованным, смешивания определенных ингредиентов в определенных количествах.

На схемах и в примерах использованы следующие сокращения:

AcN - ацетонитрил

Бензгидрил - -СН(фенил)₂

CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол

DAF - диацетонфруктоза

DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид

ДХМ - дихлорметан

DIPEA - диизопропилэтиламин

ДМЭ - диметоксиэтан

ДМФА - диметилформамид

EtOAc - этилацетат

EtOH - этанол

ГХ- газовая хроматография

HBTU - гексафторфосфат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

МеОН - метанол

SEM - 2-(триметилсилил)этоксиметил

SEM-Cl - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид

ТВАН- гидроксид тетрабутиламмония

ТЭА - триэтиламин

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

Топирамат - сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиразозы

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 1.

Схема 1

Более конкретно, соединение формулы (II), известное соединение (получено, как описано в патенте США №4513006, Maryanoff, et al., Issued April 23, 1985), подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным амином формулы (III), известное соединение или соединение, полученное известными способами, предпочтительно в количестве в интервале приблизительно от 1 до 2 эквивалентов, в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, ДМЭ, метиленхлорид и т.п., в присутствии органического основания, такого как пиридин, DIPEA, ТЭА и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (I).

Альтернативно, соединения формулы (I), где один из заместителей R¹ или R ² выбран из гидрокси-, алкокси-, арилокси- или аралкоксигруппы, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 2.

Схема 2

Более конкретно, соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (IV), где один из заместителей R^1b или R^2b представляет гидрокси-, алкокси-, арилокси- или аралкилоксигруппу, известное соединение или соединение, полученное известными способами, предпочтительно в количестве в интервале приблизительно от 1 до 2 эквивалентов, в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, ДМЭ и т.п., в присутствии органического основания, такого как К₂СО ₃, DIPEA, ТЭА и т.п., предпочтительно К ₂СО₃, с получением соответствующего соединения формулы (Ia).

Соединения формулы (I), где заместитель R¹ представляет атом водорода и заместитель R² выбран из алкоксикарбонила, арилоксикарбонила или аралкилоксикарбонила (то есть, где заместители R ¹ или R² представляют -С(О)-О-R ¹⁶, где заместитель R¹⁶ представляет алкил, арил или аралкил), могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 3.

Схема 3

Более конкретно, соединение формулы (V), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (VI), где заместитель R¹⁶ выбран из алкила, арила или аралкила, известное соединение или соединение, полученное известными способами, в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ и т.п., в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, К₂СО ₃, Na₂СО₃, CsCO₃ и т.п., или органического основания, такого как ТЭА, DIPEA, пиридин и т.п., предпочтительно в присутствии органического основания, с получением соответствующего соединения формулы (Ib).

Соединения формулы (I), где оба заместителя R¹ и R² выбраны из групп -С(О)-О-R¹⁶, где заместитель R ¹⁶ имеет значения, определенные выше, могут быть получены дополнительным взаимодействием соединения формулы (Ib) с подходящим образом замещенным соединением формулы R¹⁶ -О-C(O)-Cl, или подходящим образом замещенным симметричным или асимметричным соединением формулы R¹⁶-О-C(O)-О-О-R ¹⁶, в присутствии основания, такого как ТЭА, DIPEA, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ и т.п.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены непосредственно из соединения формулы (XX).

Соединения формулы (I), где один из заместителей R¹ или R² выбран из группы, включающей группы -С(О)-R⁹, где заместитель R⁹ имеет определенные выше значения, может быть получено в соответствии со способом, представленным на схеме 4.

Схема 4

Таким образом, соединение формулы (ХХ) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным симметричным или асимметричным ангидридом, предпочтительно подходящим образом замещенным симметричным ангидридом, соединение формулы (VIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где заместитель R⁹ имеет определенные выше значения, в присутствии органического основания, такого как ТЭА, DIPEA, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, AcN, этилацетат, ДМЭ и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Ic).

Альтернативно, соединение формулы (ХХ) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным хлорангидридом кислоты, соединение формулы (IX), где заместитель R⁹ имеет определенные выше значения, в присутствии органического основания, такого как ТЭА, DIPEA, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, ДМЭ и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Ic).

Специалисту в данной области будет понятно, что в способе, представленном выше на схеме 4, хлорангидрид кислоты, соединение формулы (IX), может быть, альтернативно, заменен подходящим образом замещенным бромангидридом кислоты (то есть соединением формулы R⁹-C(O)-Br) и подходящим образом замещенным фторангидридом кислоты (то есть соединением формулы R⁹-C(O)-F) и подвергнут взаимодействию с соединением формулы (ХХ) с получением соответствующего соединения формулы (Ic).

Соединения формулы (I), где оба заместителя R¹ и R² выбраны из -С(О)-R⁹, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XX), по меньшей мере, с двумя эквивалентами подходящим образом замещенного хлорангидрида кислоты формулы (IX), в соответствии с описанным выше способом.

Альтернативно, в случае соединений формулы (I), где оба заместителя R ¹ и R² выбраны из групп -C(O)-R ⁹ и не являются одинаковыми, эти соединения могут быть получены взаимодействием соединения формулы (Ic) c подходящим образом замещенным хлорангидридом кислоты формулы (IX) в соответствии с описанным выше способом.

Аналогично, соединения формулы (I), где один из заместителей R¹ или R ² выбран из группы, включающей -SO₂ -R¹², где заместитель R ¹² имеет определенные выше значения, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 4, с выбором и замещением подходящим образом замещенным симметричным или асимметричным сульфоновым ангидридом (R¹²-SO ₂-O-SO₂-R¹² ) симметричного или асимметричного ангидрида формулы (VIII) или выбором и заменой подходящим образом замещенным сульфонилхлоридом (R¹²-SO₂-Cl) хлорангидрида кислоты формулы (IX). Специалисту в данной области будет понятно, что подходящим образом замещенный сульфонилбромид (R ¹²-SO₂-Br) может быть использован вместо подходящим образом замещенного сульфонилхлорида с получением желаемого продукта.

Аналогично, соединения формулы (I), где один из заместителей R¹ или R ² выбран из групп -SO₂R ¹² и заместитель R¹² выбран из группы, включающей амино-, алкиламино- и диалкиламиногруппу, могут быть получены взаимодействием подходящим образом замещенного соединения формулы (ХХ) с сульфурилхлоридом (SO₂Cl ₂) с последующим взаимодействием с подходящим образом замещенным амином, алкиламином или диалкиламином.

Соединения формулы (I), где один или оба заместителя R¹ или R² представляют SEM, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (ХХ) с SEM-Cl, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, н-бутиллитий, диизопропиламид лития и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМЭ, ацетонитрил, этилацетат и т.п. Когда один из заместителей R ¹ или R² представляет SEM, реагент SEM-Cl присутствует в количестве, равном приблизительно 1 эквиваленту. Когда оба заместителя R¹ и R ² представляют SEM, реагент SEM-Cl присутствует в количестве, большем, чем 1 эквивалент, предпочтительно в количестве, равном или большем, чем приблизительно 2 эквивалента.

Соединения формулы (I), где заместитель R¹ представляет -Р(О)(R¹³)₂, где заместитель R¹³ имеет определенные выше значения, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 5.

Схема 5

Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (Ib'), полученное по схеме 2, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XI), известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как ТЭА, DIPEA, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, бензол и т.п., при пониженной температуре, с получением соответствующего соединения формулы (XII), которое нагревают при повышенной температуре, предпочтительно при температуре, выше или равной приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (Id).

Специалисту в данной области будет понятно, что в способе, описанном выше на схеме 5, подходящим образом замещенное соединение формулы Br-P(R¹³)₂ может быть заменено соединением формулы (XI) и может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы (Ib') с получением соответствующего соединения формулы (XII), которое затем дополнительно подвергают взаимодействию с получением соответствующего соединения формулы (Id).

Соединения формулы (I), где заместители R ¹ и R², взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют группу формулы -N=C(R ¹⁴)₂; и где, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил; могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 6.

Схема 6

Следовательно, подходящим образом замещенное соединение формулы (ХХ), известное соединение, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, в органическом растворителе, таком как MeOH, ТГФ, AcN и т.п., предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфокислота, HCl и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Ie).

Аналогично, соединения формулы (I), где заместители R¹ и R ², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R¹⁴) ₂; и где заместитель R¹⁴ представляет диалкиламиногруппу, могут быть получены взаимодействием подходящим образом замещенного соединения формулы (ХХ) с подходящим образом замещенным соединением формулы:

известное соединение или соединение, полученное известными способами, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, ТГФ и т.п.

Аналогично, соединения формулы (I), где заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂; и где две группы R ¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

могут быть получены взаимодействием подходящим образом замещенного соединения формулы (ХХ) с подходящим образом замещенным соединение формулы:

известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, ТГФ и т.п.

Соединения формулы (I), где заместители R ¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 7.

Схема 7

Соответственно, соединение формулы (ХХ), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XIV), где W представляет -OH, -Cl, -Br или -F, известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии агента сочетания, такого как DCC, CDI, HBTU и т.п., в присутствии органического основания, такого как DIPEA, ТЭА, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, ДМФА и т.п., или их смеси, с получением соответствующего соединения формулы (If). Когда в соединении формулы (XIV) W представляет Cl, Br или F, органическое основание представляет органический третичный амин, такой как ТЭА, DIPEA, пиридин и т.п.

Соединение формулы (If) подвергают взаимодействию с основанием, таким как NaOH, KOH, TBAH и т.п., в полярном органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, ДМФА, ТГФ и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Ig).

Соединение формулы (Ig) подвергают реакции циклизации в присутствии агента сочетания, такого как CDI, DCC, HBTU и т.п., в присутствии органического основания, такого как DIPEA, ТЭА, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, AcN и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Ih).

Соединения формулы (ХХ) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 8.

Схема 8

Соответственно, соединение формулы (Ij), полученное по любой их схем, представленных выше, подвергают взаимодействию в условиях снятия защитной группы (например, описанных в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991), с получением соответствующего соединения формулы (ХХ).

В случае соединений формулы (Ij), где заместитель R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, бензил, гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил и бензилоксикарбонил; и где заместитель R^2a выбран из группы, включающей бензил, гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил и бензилоксикарбонил; соединение формулы (Ij) подвергают каталитическому восстановлению с получением соединения формулы (ХХ). Более конкретно, соединение формулы (Ij) обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как H₂-газ, предпочтительно водородом при давлении приблизительно от 1 до 70 фунт/кв.дюйм, предпочтительно приблизительно 50 фунт/кв.дюйм, в присутствии катализатора, такого как 10%-ный Pd на угле, Pt на угле и т.п., в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (XX).

Альтернативно, в случае соединений формулы (Ij), где заместитель R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно связана с атомом азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно связана с атомом азота или на один атом углерода удалена от атома азота), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si(R ¹⁰)(O_0-1R¹¹ )₂ и SEM; и где заместитель R ^2a выбран из группы, включающей замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно связана с атомом азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно связана с атомом азота или на один атом углерода удалена от атома азота), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷)₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1R ¹¹)₂, -Р(=О)(R¹³ )₂ и SEM; или где заместители R ^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу -N=C(R ¹⁴)₂; соединение формулы (Ij) подвергают кислотному расщеплению с получением соответствующего соединения формулы (ХХ). Более конкретно, соединение формулы (Ij) подвергают взаимодействию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., в полярном растворителе, таком как ацетон, ТГФ, ДХМ и т.п., предпочтительно в ацетоне, с получением соответствующего соединения формулы (ХХ).

Альтернативно, в случае соединений формулы (Ij), где заместитель R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, алкоксикарбонил-С₂алкил, -C(О)-R ⁹ и -С(О)-(алкил)-О-(алкил); и заместитель R ^2a выбран из группы, включающей карбоксиэтил, алкоксикарбонил-С ₂алкил, -С(О)-R⁹ и -C(O)-(алкил)-O-(алкил); соединение формулы (I) подвергают основному расщеплению с получением соответствующего соединения формулы (ХХ). Более конкретно, соединение формулы (Ij) подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, TBAH и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (ХХ).

Соединения формулы (Ij), где заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с образованием группы формулы:

могут быть подвергнуты взаимодействию в условиях снятия защитной группы, с получением соответствующего соединения формулы (XX). Например, соединение формулы (Ij) подвергают взаимодействию с реагентом, таким как гидразин, метилгидразин или фенилгидразин, в органическом растворителе, таком как низший спирт (такой как этанол, метанол, изопропанол и т.п.), ТГФ, ДМФА и т.п.

Специалисту в данной области будет понятно, что когда заместители R^1а и R^2а независимо представляют группы, которые не могут быть удалены в одинаковых условиях (например, когда группа R^1a может быть удалена при кислотном расщеплении, а группа R ^2a может быть удалена при основном расщеплении), соединение формулы (Ij) может быть подвергнуто воздействию отдельных условий снятия защитной группы, которые требуются для групп R ^1a и R^2a, последовательно или одновременно, с получением соответствующего соединения формулы (ХХ).

В предпочтительном варианте настоящее изобретение представляет способ получения соединения формулы (ХХа), включающее взаимодействие соединения формулы (Ik) в условиях снятия защитной группы (например, описанных в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991).

В одном варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ij) защитную группу удаляют, подвергая соединение формулы (Ij) каталитическому восстановлению по описанной выше методике. В другом варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ij) защитную группу удаляют, подвергая соединение формулы (Ij) кислотному расщеплению по описанной выше методике. В еще одном варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ij) защитную группу удаляют, подвергая соединение формулы (Ij) основному расщеплению по описанной выше методике. В еще одном варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ij) защитную группу удаляют взаимодействием соединения формулы (Ij) с реагентом, таким как гидразин, метилгидразин или фенилгидразин, по описанной выше методике.

В одном из вариантов настоящего изобретения в соединении формулы (Ik) защитную группу удаляют, подвергая соединение формулы (Ik) каталитическому восстановлению по описанной выше методике. В другом варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ik) защитную группу удаляют, подвергая соединение формулы (Ik) кислотному расщеплению по описанной выше методике. В еще одном варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ik) защитную группу удаляют, подвергая соединение формулы (Ik) расщеплению основанием по описанной выше методике. В еще одном варианте настоящего изобретения в соединении формулы (Ik) защитную группу удаляют взаимодействием соединения формулы (Ik) с реагентом, таким как гидразин, метилгидразин или фенилгидразин, по описанной выше методике.

Когда способы получения соединений настоящего изобретения дают смесь стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных методов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные изомеры могут быть получены или путем энантиоспецифического синтеза, или путем разделения. Например, соединения могут быть разделены на их энантиомерные компоненты с помощью стандартных методов, таких как получение диастереоизомерных пар за счет получения соли оптически активной кислоты, такой как (-)-ди-п-толил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толил-l-винная кислота, с последующей дробной кристаллизацией и выделением свободного основания. Соединения также могут быть разделены за счет получения диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием ВЭЖХ с хиральной колонкой.

При любом из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные и реакционно-способные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описаны в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на соответствующих последующих стадиях с использованием известных в данной области способов.

Специалисту в данной области также будет понятно, что реакционная стадия настоящего изобретения может быть проведена в различных подходящих растворителях, причем указанная стадия также может быть проведена в смеси подходящих растворителей.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно эти композиции находятся в единичной дозированной форме, такой как таблетки, паллеты, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для автоинъекций или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения путем ингаляции или вливания. Альтернативно, композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть адаптирована так, чтобы создать препарат-депо для внутримышечной инъекции. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, с обычными таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Когда такие предварительные композиции называют гомогенными, это означает, что активный ингредиент распределен равномерно по всей композиции так, что композиция может быть легко поделена на эквивалентно эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такие твердые предварительные композиции затем разделяют на единичные дозированные формы типа описанных выше, содержащие приблизительно от 5 до 2000 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или другим образом смешаны с получением дозированной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать внутренний дозированный и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предупреждения дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или может задержать его высвобождение. Различные материалы могут быть использованы для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, и такие материалы включают ряд полимерных кислот с такими материалами как щеллак, цетиловый спирт или ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которых новые композиции настоящего изобретения могут быть смешаны для введения перорально или путем инъекции, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические наполнители. Подходящими диспергирующими или суспендирующими агентами для водных суспензий являются синтетические и природные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Способ лечения эпилепсии, описанный в настоящем изобретении, также может быть проведен с использованием фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, определенных в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 1 до 2000 мг, предпочтительно приблизительно от 5 до 1000 мг, более предпочтительно приблизительно от 10 до 500 мг соединения, и может быть составлена в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Носители представляют необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, но, не ограничиваясь ими, связующие вещества, суспендирующие агенты, лубриканты, корригирующие вкус и запах вещества, подслащивающие вещества, консерванты, красители и покрытия. Композиции, приемлемые для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (включая в каждом случае композиции с немедленным высвобождением, задержанным высвобождением и постепенным высвобождением), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Преимущественно соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде разовой дневной дозы, или суммарная дневная доза может быть введена в виде поделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящего интраназального носителя, или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. В случае введения в форме трансдермальных систем доставки введение дозы, конечно, будет непрерывным, а не дробным, в течение всей схемы введения лекарства.

Например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть смешан с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, когда желательно или необходимо подходящие связующие вещества, лубриканты, дезинтегранты и красящие агенты, также могут быть введены в смеси. Подходящими связующими веществами являются, но, не ограничиваясь ими, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подслащивающие вещества, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегранты представляют, но, не ограничиваясь ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.

Жидкие формы могут включать подходящие корригирующие, суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические и природные камеди, например, трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и т.п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Когда желательно внутривенное введение, используют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.

Соединение настоящего изобретения также может быть введено в форме систем доставки с липосамами, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения настоящего изобретения также могут быть доставлены за счет использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Соединения настоящего изобретения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве носителей, направляющих лекарство к мишени. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, используемых при достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, таких как, например, полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфипатические блоксополимеры гидрогелей.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены в любой из перечисленных выше композиций и в соответствии со схемами введения лекарственного средства, установленными в данной области для тех случаев, когда требуется лечение эпилепсии.

Ежедневные дозы продуктов могут меняться в пределах широкого интервала от 5 до 1000 мг для взрослого человека в день. В случае перорального введения композиции предпочтительно представлены в форме таблеток, содержащих 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 и 500 мг активного ингредиента для подбора дозы по симптомам для пациента, проходящего лечение. Эффективное количество лекарства обычно поставляется при уровне дозы приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно интервал составляет приблизительно от 0,1 до 25 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно приблизительно от 0,2 до 10 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела в день. Соединения могут быть введены по схеме 1-4 раза в день.

Оптимальные вводимые дозы могут быть легко определены специалистом в данной области, и они меняются в зависимости от конкретного используемого соединения, эффективности препарата, способа введения и прогрессирования болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, который проходит лечение, в том числе возраст, масса, питание и время введения, будут приводить к необходимости регулирования дозы.

Следующие примеры описывают изобретение более подробно и предназначены для иллюстрации изобретения, но не для его ограничения.

Пример 1

Сульфамат N-аллил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №2)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 500 мл, снабженную термометром, мешалкой, капельной воронкой и выводом N₂, загружают аллиламин (2,1 мл, 28 ммоль), тетрагидрофуран (85 мл) и триэтиламин (4,7 мл, 33,5 ммоль). В капельную воронку загружают 2,2,7,7-тетраметилтетрагидробис[1,3]диоксоло[4,5-b;4',5'-d]пиран-3а-илметиловый эфир хлорсерной кислоты (10,0 г, 28 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл) и затем медленно добавляют (в течение 10 мин) при комнатной температуре. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают 4 час. Полученную суспензию фильтруют и концентрируют, получая неочищенное масло. Масло забирают в этилацетат (200 мл) и промывают насыщенным раствором NH ₄Cl (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл). После разделения фаз органический слой сушат над Na₂SO ₄ (150 г), затем фильтруют и концентрируют в вакууме, получая светло-желтое масло (9,3 г). Масло наносят на силикагель и элюируют смесью этилацетата и гексана (30%), получая указанное в заголовке соединение. При стоянии соединение медленно кристаллизуется, давая низкоплавкое белое твердое вещество.

Т.пл. 51-52°С.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) 5,99-5,80 (1H, м), 5,30 (1H, д, J=17,5 Гц), 5,24 (1H, д, J=102 Гц), 4,63 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 4,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 4,27 (1H, с), 4,19 (2H, дд, J=12,9, 10,5 Гц), 3,93 (1H, дд, J=13,0, 1,9 Гц), 3,83-3,74 (3H, м), 1,56 (3H, с), 1,49 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,36 (3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: С, 47,48; Н 6,64; N, 3,69; О, 33,73; S, 8,45.

Найдено: С, 47,52; Н 6,77.

Соединения №3-6, 8, 21-27, 37-39 и 45 получают аналогично описанной выше методике при соответствующем выборе и замене описанного выше аллиламина подходящим образом замещенным амином.

Пример 2

Сульфамат N-гидрокси-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №9)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 250 мл, снабженную термометром, мешалкой, капельной воронкой и выводом N₂, загружают гидрохлорид гидроксиламина (2,0 г, 29 ммоль), тетрагидрофуран (65 мл), воду (1,7 мл) и карбонат калия (3,8 г, 27 ммоль). Через капельную воронку при комнатной температуре медленно (в течение 10 мин) добавляют 2,2,7,7-тетраметилтетрагидробис[1,3]диоксоло[4,5-b;4',5'-d]пиран-3а-илметиловый эфир хлорсерной кислоты (9,3 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). По окончании добавления суспензию перемешивают 12 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.

Продукт дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси трет.-бутилметиловый эфир/гексан, получая белое твердое вещество.

Т.пл. 45-48°С.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) 7,10 (1H, с), 7,05 (1H, с), 4,62 (1H, дд, J=8,0, 2,5 Гц), 4,35 (1H, д, J=2,6 Гц), 4,25 (1H, д, J=7,6 Гц), 3,93 (1H, дд, J=13,0, 1,8 Гц), 3,78 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,69 (2H, кв, J=17,4, 12,0 Гц), 1,55 (3H, с), 1,49 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,36 (3Н, с).

Соединения №10-12 получают аналогично описанной выше методике при соответствующем выборе и замене подходящим образом замещенным амином указанного в заголовке выше гидрохлорида гидроксиламина.

Пример 3

Сульфамат N-трет.-бутоксикарбонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №14)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают хлорсульфонилизоцианоат (1,85 мл, 21 ммоль) и дихлорметан (10 мл). При комнатной температуре медленно добавляют трет.-бутиловый спирт (2,03 мл, 21 ммоль) и раствор перемешивают 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток забирают в AcN (20 мл). Через капельную воронку добавляют DAF (5,5 г, 21 ммоль) в пиридине (2,6 мл, 32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют досуха, получая масло. Масло забирают в ДХМ (100 мл) и промывают 0,5 н. HCl (2×50 мл) и рассолом (1×50 мл). Фазы разделяют, органический слой сушат над Na₂SO₄ (150 г), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая светло-желтое масло (10,5 г). Масло наносят на силикагель и элюируют смесью этилацетата и гексана (30%), получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

Т.пл. 88-90°С

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 4,60 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,45-4,34 (2H, м), 4,30-4,19 (2H, м), 3,91 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,75 (1H, д, J=13,0 Гц), 1,60-1,38 (18H, м), 1,33 (3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 46,46; H, 6,65; N, 3,19; O, 36,41; S, 7,30.

Найдено: C, 46,78; H, 6,89; N, 3,15.

Соединение №13 получают аналогично описанной выше методике при замене трифенилсилинолом трет.-бутилового спирта, с получением белого твердого вещества.

Пример 4

Сульфамат N-бензилоксикарбонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №15)

Стадия А: Получение [[(хлорсульфонил)амино]карбонил]окси]бензола

В реакционную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, термопарой и выводом N₂, загружают хлорсульфонилизоцианоат (10,0 мл, 115 ммоль) и дихлорметан (20 мл). После охлаждения реакционной колбы до 0°С через капельную воронку в течение 30 мин добавляют бензиловый спирт (11,9 мл, 115 ммоль). Внутреннюю температуру поддерживают ниже 10°С. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 15 мин, затем концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество. Белое твердое вещество растирают в петролейном эфире (100 мл). Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (2×50 мл) и сушат в вакууме, получая конечный продукт в виде мелкого белого порошка.

Стадия В:

В реакционную колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂ , загружают [[[(хлорсульфонил)амино]карбонил]окси]бензол (50 г, 21 ммоль) и ацетонитрил (20 мл). Затем через капельную воронку добавляют диацетонфруктозу (5,2 г, 20 ммоль) в пиридине (2,4 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем материал концентрируют досуха, получая масло. Масло забирают в ДХМ (100 мл) и промывают 0,5 н. HCl (2×50 мл) и рассолом (1×50 мл). После разделения фаз органический слой сушат над Na₂SO₄ (150 г), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая липкое белое твердое вещество (9,3 г). Вещество наносят на силикагель и элюируют смесью этилацетата и гексана (50%), получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,58 (1H, с), 7,45-7,30 (5H, м), 5,21 (1H, с), 4,58-4,50 (1H, м), 4,42 (1H, дд, J=10,6, 3,0 Гц), 4,35-4,17 (3H, м), 3,87 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,74 (1H, д, J=13,2 Гц), 1,51 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,36 (3Н, с), 1,32 (3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 50,73; H, 5,75; N, 2,96; 0,33,79; S, 6,77.

Найдено: C, 50,97; H, 6,10; N, 2,67.

Пример 5

Сульфамат N-пропаноил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №28)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 200 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и выводом N ₂, загружают топирамат (3,0 г, 9 ммоль), триэтиламин (1,5 мл, 11 ммоль), тетрагидрофуран (88 мл), пропионовый ангидрид (3,4 мл, 27 ммоль) и каталитическое количество 1,1-диметиламинопиридина (0,5 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч, затем реакцию гасят водой (200 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой промывают рассолом (1×100 мл), сушат над Na₂SO₄ (75 г), фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.

¹ H ЯМР (300 МГц, CDC1₃) 4,61 (1H, дд, J=8,0, 2,6 Гц), 4,39 (1H, д, J=10,7), 4,33-4,20 (3H, м), 3,90 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,76 (1H, д, J=13,4), 2,54-2,34 (2H, м), 1,54 (3H, с), 1,47 (3H, с), 1,42 (3H, с), 1,34 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=1,2 Гц).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 45,56, H, 6,37; N, 3,54; 0, 36,42; S, 8,11.

Найдено: C, 45,28; H, 6,47; N, 3,26.

Соединение №29 получают аналогично описанной выше методике, заменяя уксусным ангидридом пропионовый ангидрид и получая желтое масло.

Соединения №49-61 получают аналогично описанной выше методике при соответствующем выборе и замене подходящим образом замещенным хлорангидридом кислоты пропионового ангидрида.

Пример 6

Натриевая соль сульфамата N-ацетил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №18)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 200 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и выводом N ₂, загружают гидрид натрия (0,2 г, 8 ммоль) и тетрагидрофуран (70 мл). Через капельную воронку медленно добавляют раствор в тетрагидрофуране (15 мл) сульфамата N-ацетил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (3,2 г, 8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Твердое вещество растирают с гексаном, получая продукт в виде твердого вещества.

Образец твердого продукта перекристаллизовывают из ацетона и фильтруют, получая указанный в заголовке продукт как натриевую соль в виде тонкоизмельченного белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 4,54 (1H, дд, J=8,0, 2,7 Гц), 4,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 4,21 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,89-3,68 (3H, м), 3,56 (1H, д, J=13,3 Гц), 1,70 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,34 (3H, С), 1,27 {3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 41,69; H, 5,50; N, 3,47; Na, 5,70; O, 35,70; S, 7,95.

Найдено: C, 41,56; H, 5,89; N, 2,94; Na, 5,93.

Соединения №16, 17, 19 и 20 получают аналогично описанной выше методике.

Пример 7

Сульфамат N-трифторметилсульфонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №30)

В реакционную колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают топирамат (3,0 г, 9 ммоль), пиридин (0,8 мл, 10 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл). При комнатной температуре по каплям добавляют N-трифтометансульфонилхлорид (0,94 мл, 9 ммоль) и перемешивают 2,5 ч. Реакцию гасят добавлением 1,0 н. HCl (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). После разделения фаз органический слой промывают рассолом (1×50 мл), сушат над Na₂SO₄ (100 г), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая липкое белое твердое вещество (3,0 г). Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексан/простой эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

Т.пл. 126°С

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 4,63 (1Н, дд, J=8,0, 2,7 Гц), 4,36-4,2 (4H, м), 3,93 (1H, д, J=13,0, 1,9 Гц), 3,80 (1H, д, J=13,0 Гц), 1,56 (3H, с), 1,51 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,37 (3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 33,12; H, 4,28; N, 2,97; O, 33,94; S, 13,60; F, 12,09.

Найдено: C, 33,25; H, 4,18; N, 3,06.

Соединения №44 и 62-91 получают аналогично описанной выше методике при соответствующем выборе и замене подходящим образом замещенным хлоридом N-трифторметансульфонилхлорида.

Пример 8

Морфолинильная соль сульфамата N-трифторметилсульфонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №31)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают сульфамат N-трифторметилсульфонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (0,4 г, 1 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл), после чего добавляют морфолин (0,07 мл, 1 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде растворимой в воде соли как почти белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃) 4,70 (8H, с), 4,43-4,37 (2H, м), 4,16 (2H, д, J=3,6 Гц), 3,93 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,83 (IH, т, J=5,0 Гц), 3,74 (1H, д, J=13,7 Гц), 1,52 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,38 (3Н, с), 1,33 (3Н, с).

Соединение №32 получают аналогично описанной выше методике, заменяя морфолин трет.-бутиламином и получая белое твердое вещество.

Пример 9

Сульфамат N,N-ди(2-(триметилсилил)этоксиметил)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №33)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают топирамат (1,0 г, 3 ммоль), диизопропилэтиламин (0,6 мл, 4 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл). При комнатной температуре по каплям добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (SEM-Cl) (0,55 мл, 3 ммоль) и перемешивают 4 ч. Реакцию гасят добавлением хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). После разделения фаз органический слой промывают рассолом (1×50 мл), затем сушат над Na₂SO₄ (50 г), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая густое масло. Масло наносят на силикагель и элюируют смесью этилацетата и гексана (30%), получая указанное в заголовке соединение в качестве основного продукта в виде масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 4,76 (4H, с), 4,61 (1H, дд, J=8,0, 2,7 Гц), 4,38 (1H, д, J.=3,6 Гц), 4,27-4,24 (1H, м), 4,22 (1H, с), 4,14-4,10 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=13,0, 2,0 Гц), 3,75 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,66-3,57 (4H, м), 1,55 (3H, с), 1,48 (3H, с), 1,41 (3H, с), 1,32 (3H, с), 0,01 (18H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 48,05; H, 8,23; N, 2,33; O, 26,67; S, 5,35; Si, 9,36.

Найдено: C, 48,33; H, 8,15; N, 2,12.

Пример 10

Сульфамат N-дифенилфосфинил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №34)

В трехгорлую реакционную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают N-гидроксильное производное топирамата (2,1 г, 6 ммоль), триэтиламин (0,9 мл, 7 ммоль) и толуол (16 мл). Смесь охлаждают до 0°С, добавляют хлордифенилфосфин (1,17 мл, 7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Суспензию фильтруют через Celite и фильтрат нагревают при 80°С в течение 14 ч. Сосуд охлаждают и реакционную смесь концентрируют досуха, полученное белое твердое вещество кристаллизуют из трет.-бутилметилового эфира, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 137-138°С.

¹ Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,52-7,39 (4Н, м), 7,17-7,00 (6Н, м), 4,22 (1Н, дд, J=7,9, 2,5 Гц), 3,90-3,86 (1H, м), 3,84 (1H, с), 3,68 (2H, дд, J=16,1, 9,9 Гц), 3,49 (1H, дд, J=13,0, 1,8 Гц), 3,24 (3H, д, J=13,0 Гц), 1,11 (3H, с), 0,98 (3H, с), 0,96 (3H, с), 0,89 (3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 53,43; H, 5,60; N, 2,60; O, 26,69; P, 5,74; S, 5,94.

Найдено: C, 53,72; H, 5,42; N, 2,33.

Пример 11

Сульфамат N-(4-карбокси-1-пропил)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №7)

В реакционную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают метилбутират, сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (0,79 г, 2 ммоль) и ацетон (6 мл). К раствору добавляют 1,0 н. раствор гидроксида натрия (1,9 мл, 1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Ацетон удаляют в вакууме. Добавляют этилацетат (50 мл) и доводят рН приблизительно до 3 с помощью 1,0 н. HCl. Слои разделяют, органический слой сушат над Na₂SO ₅ (25 г), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде густого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 5,30 (1H, с), 4,63-4,55 (1H, м), 4,35-4,28 (1H, м), 4,23 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,12 (2H, кв, J=20,4, 11,4 Гц), 3,89 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,74 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,19 (2H, кв, J=12,3, 5,7 Гц), 2,41 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,89 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,53 (3H, с), 1,45 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,33 (3H, с).

Элементный анализ:

Вычислено: C, 45,17; H, 6,40; N, 3,29; O, 37,61; S, 7,54.

Найдено: C, 44,95; H, 6,22; N, 3,05.

Соединения №35 и 36 получают аналогично описанной выше методике при соответствующем выборе и замене подходящим образом замещенным сложным эфиром метилбутирата.

Пример 12

2,2,7,7-Тетраметилтетрагидро-бис[1,3]диоксоло[4,5-b;4',5'-d]пиран-3а-илметилэтилиденсульфонат (Соединение №47)

В реакционную колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, выводом N₂ и насадкой Дина-Старка, загружают сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (3,39 г, 10 ммоль) и толуол (50 мл). Добавляют бензальдегид (1,1 мл, 11 ммоль) и 10 капель уксусной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают и концентрируют, получая густое масло (Примечание: реакционную смесь фильтруют через Celite, затем концентрируют на роторном испарителе для удаления любых твердых частиц). Затем масло забирают в EtOAc (150 мл) и промывают NaHCO₃ (2×50 мл). Органические слои сушат и затем фильтруют через слой силикагеля (10 г). Элюент концентрируют, получая указанный в заголовке продукт в виде неочищенного масла.

ВЭЖХ/МС/ES⁺ [M+1]=428,0.

Соединение №46 получают аналогично описанной выше методике.

Пример 13

Сульфамат N-(2-метоксикарбонилфенил)карбонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №40)

В реакционную колбу объемом 300 мл, снабженную мешалкой, выводом N₂ и капельной воронкой, загружают монометилфталат (5,6 г, 31 ммоль), дихлорметан (100 мл) и каплю DIPEA. Реакционную смесь охлаждают до 0°С. Затем медленно через капельную воронку к реакционной смеси добавляют DCC (6,7 г, 32 ммоль) и дихлорметан (25 мл). Полученный раствор затем перемешивают в течение 30 мин при 0°С. К реакционной смеси добавляют сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (10,0 г, 29 ммоль) в виде раствора в дихлорметане и DIPEA (5,7 мл, 32 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании (12 ч). Реакционную смесь затем концентрируют до густого масла. Масло забирают в ДХМ (100 мл) и затем промывают 0,5 н. HCl (2×50 мл) и рассолом (1×50 мл). Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄ (150 г), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая светло-желтое масло. Масло наносят на силикагель и элюируют смесью EtOAc/гексан (60%), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Пример 14

Сульфамат N-(2-карбоксифенил)карбонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №41)

В реакционную колбу объемом 300 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают соединение, полученное в примере 13 (4,0 г, 8 ммоль) и ацетон (200 мл). При комнатной температуре добавляют NaOH (1,0 М, 20 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаточное масло забирают в EtOAc (250 мл). После экстракции слои разделяют. Водный слой доводят до рН приблизительно 1 с помощью 1,0 н. HCl (25 мл). Продукт экстрагируют EtOAc (200 мл) и органический слой сушат над Na ₂SO₄ (150 г), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.

Соединения №42 и 43 получают аналогично методикам, описанным выше в примерах 13 и 14.

Пример 15

2,2,7,7-Тетраметилтетрагидро-бис[1,3]диоксоло[4,5-b;4',5'-d]пиран-3а-илметил-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-сульфонат (Соединение №48)

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают соединение, полученное в примере 15 (1,2 г, 2,2 ммоль) и ДМФА (25 мл). Затем в реакционный сосуд загружают CDI (0,5 г, 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси затем добавляют DIPEA (0,51 мл, 3 ммоль) и реакцию продолжают в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают силикагелем (50 г) и фильтруют через слой Celite. Для промывки слоя Celite и силикагеля используют толуол (3×50 мл). Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.

ВЭЖХ/МС/ES⁺ [M+Na]⁺=492,1; [М+К]⁺ =508,2 m/z.

Пример 16

Сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (также известен как Топирамат (Topiramate))

В сосуд для гидрирования объемом 250 мл загружают сульфамат N-феноксикарбонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (получен, как в примере 4) (1,0 г, 2,1 ммоль), этанол (21 мл) и палладий на угле (0,1 г, 10% мас./мас., нормальной влажности). В сосуд вводят Н₂ при давлении 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре, используя аппарат Парра для гидрирования. Через 5 ч реакционную смесь продувают N₂ и фильтруют через слой Celite. Фильтрат концентрируют до густого масла. Масло обрабатывают этанолом (15 мл) и водой (1 мл), полученную мутную смесь нагревают (50°С) и фильтруют горячей для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат охлаждают до 0°С и дают кристаллизоваться в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывают, затем сушат в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 126°С.

Пример 17

Сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (также известен как Topiramate)

В колбу объемом 20 мл загружают соединение, полученное как в примере 12 (0,18 г, 0,42 ммоль), и ацетон (5 мл). При комнатной температуре к реакционной смеси добавляют каталитическое количество 2,0 н. HCl (0,2 мл, 0,2 ммоль) и полученный светло-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре. Для наблюдения за ходом реакции используют ГХ и ТСХ. Через 1,5 ч реакция заканчивается. Реакционную смесь затем разбавляют EtOAc (1×50 мл) и водой (5 мл), органический слой отделяют, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Продукт выделяют в виде белого твердого вещества после кристаллизации из EtOH.

Данные спектра ¹Н ЯМР твердого вещества согласуются с данными для топирамата.

Пример 18

Сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (также известен как Topiramate)

В реакционную колбу объемом 20 мл, снабженную мешалкой и выводом N₂, загружают сульфамат N-(2-метоксикарбонилфенил)карбонил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (соединение, полученное как в примере 13) (0,3 г, 0,6 ммоль) и ДМФА (6 мл). При комнатной температуре добавляют NaOH (3,0 М, 1,2 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают в течение ночи (приблизительно 12 ч). Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1,0 н. HCl (10 мл), затем добавляют EtOAc (75 мл). Слои разделяют, органический слой сушат над Na ₂SO₄ (10 г), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде густого масла.

Данные спектра ¹Н ЯМР твердого вещества согласуются с данными для топирамата.

Пример 19

Морфолинильная соль сульфамата N-сульфамоил-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №100)

К охлажденной (-60°С) смеси топирамата (39,02 г, 0,114 моль) и пиридина (18,19 г, 0,23 моль) в ТГФ (300 мл) добавляют сульфурилхлорид (31,04 г, 0,23 моль), по каплям в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже -60°С. Через 30 мин ледяную баню удаляют и смесь выливают в футерованный стеклом автоклав объемом 1 л. В реакторе повышают давление до 24 фунт/кв.дюйм с помощью аммиака, температура комнатная, и условия выдерживают в течение ночи. На следующее утро полученную темно-коричневую смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный красновато-коричневый остаток (53,04 г) растворяют в дистиллированной воде и экстрагируют CH₂Cl₂ (4×100 мл). Водный слой концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде хрупкой желтовато-коричневой пены.

Три отдельных образцах этой пены (6,0 г в 30-40 мл воды, 4,6 г в МеОН и 2,0 г, растворенные в системе растворителей) подвергают хроматографии на Waters Prep 500 с использованием колонки ¹⁸С, элюируя смесью MeOH:AcN:0,5M NaCl (15:35:50). Наиболее чистые фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

МС: МН ⁺=418.

Пример 20

Морфолинильная соль сульфамата N-(1-метилпирролидин-2-илиден)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №102)

На паровой бане в течение одного часа нагревают N-метилпирролидион (130,01 г, 1,31 моль) и диметилсульфат (153,94 г, 115,5 мл, 1,22 моль). Полученный черный раствор добавляют к смеси, содержащей топирамат (104,5 г, 0,31 моль) и метоксид натрия (66,5 г, 1,22 моль) в метиленхлориде (660 мл) и затем кипятят с обратным холодильником на паровой бане в течение 4 ч. Реакционную смесь промывают 1 н. NaOH (4×100 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют CH₂ Cl₂ (4×100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая желтый остаток, который кристаллизуется при стоянии. Смесь фильтруют и промывают гексаном, получая желтое кристаллическое твердое вещество. Неочищенное твердое вещество суспендируют в дистиллированной воде и нагревают на паровой бане. Добавляют этанол до получения прозрачного раствора. Горячему раствору дают остывать в течение ночи при перемешивании. Наблюдается образование белого осадка. Смесь фильтруют, промывают холодной водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.

МС: МН ⁺=420.

Пример 21

Морфолинильная соль сульфамата N-(диметиламинометилен)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №103)

К раствору N,N-диметилформамида (26,20 г, 0,358 моль) в диэтиловом эфире (672 мл) при перемешивании по каплям в течение 35 мин добавляют оксалилхлорид (45,48 г, 0,358 моль). Смесь перемешивают 1 ч после окончания добавления, затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. К полученному твердому веществу добавляют топирамат (105,54 г, 0,311 моль), растворенный в метиленхлориде (800 мл). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 3 ч, затем промывают 1 н. NaOH (4×100 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (4×100 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая густой желтый остаток. Остаток суспендируют в дистиллированной воде (100 мл), нагревая на паровой бане, затем добавляют этанол (10-15 мл) до получения прозрачного раствора. Нагревание прекращают и раствору дают остывать до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Из раствора выпадает осадок. Смесь фильтруют и промывают холодной водой, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.

МС: МН ⁺=394,44.

Пример 22

Морфолинильная соль сульфамата N-2-(5-(2-пиридил)тиенил)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (Соединение №98)

Смесь топирамата (1,5 г, 4,4 ммоль), 5-(пирид-2-ил)тиен-2-илсульфонилхлорида (2,4 г, 9 ммоль), ДМФА (0,5 г), ТЭА (1,9 мл, 13 ммоль) перемешивают в дихлорметане (100 мл) в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая остаток. К остатку добавляют этилацетат (200 мл). Затем раствор промывают насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме, получая неочищенное масло. Неочищенное масло очищают на колонке (элюент 5% МеОН/СН₂Cl₂ ), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl ₃): 1,23 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 3,68 (д, 1H, J=12,3 МГц), 3,81 (д, 1H, J=12,3 МГц), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,47 (дд, 1H, J=2,46 МГц, J=7,88 МГц), 7,14 (т, 1H, J=7,2 МГц), 7,36 (д, 1H, J=3,93 МГц), 7,54 (д, 1H, J=7,71 МГц), 7,59 (д, 1H J=7,71 МГц).

Пример 23

Натриевая соль сульфамата N-(бензилоксикарбонил)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают гидрид натрия (0,1 г, 4 ммоль) и ТГФ (20 мл). Полученную суспензию медленно обрабатывают раствором сульфамата N-(бензилоксикарбонил)-2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы (1,8 г, 4 ммоль) (соединение, полученное как в примере 4) в ТГФ (10 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. Растворитель концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество, которое обрабатывают 95% этанолом (40 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т.пл >250°С.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) 7,45-7,20 (5H, м), 4,86 (2H, с), 4,55 (1H, дд, J=8,1, 2,4 Гц), 4,38 (1H, д, J=2,8 Гц), 4,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,84 (2H, кв, J=28,2, 10,5 Гц), 3,73 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,56 (1H, д, J=12,9 Гц), 1,44 (3H, с), 1,34 (3H, с), 1,33 (3H, с), 1,25 (3H, с).

Следуя методикам, описанным выше, получают типичные соединения настоящего изобретения, которые перечислены в таблицах 1, 2 и 3. Для соединений, которые получены в виде солей, заместитель R¹ заменен катионом соли.

Таблица 1
Соед., №	R1 или катион соли	R2
2	Н	-СН2-СН=СН2
3	Н	-СН2-СН2-Br
4	Н	-СН2-СН2-CO 2-СН2-CH3
5	Н	-СН2-CO2-СН 3
6	Н	-Si(фенил)3
7	Н	-(СН2)3-CO 2H
8	Н	-(СН2) 3-CO2-CH3
9	Н	-OH
10	Н	-OCH3
11	CH3	-OCH3
12	CH3	-OH
13	Н	-С(О)О-Si(фенил)3
14	Н	-С(О)О-трет.-бутил
15	Н	-С(О)О-бензил
16	Na	-С(О)О-трет.-бутил
17	Na	-С(О)О-бензил
18	Na	-C(O)-CH3
19	Na	-C(O)-CH2CH3
20	Na	-SO2CF3
21	Н	-CH2-CH2-N(CH 3)2
22	Н	3-пирролидинил
24	Н	Бензилокси
26	Н	Бензил
27	Н	4-метоксибензил
28	Н	-C(O)-CH2CH3
29	Н	-C(O)-CH3
30	Н	-SO 2CF3
31		-SO2CF 3
32		-SO2CF 3
33	SEM	SEM
34	Н	-P(O)(C 6H5)2
35	Н	-(CH2)2-CO 2H
36	Н	-CH2-CO 2H
37	Н	-CH-(C6H 5)2
40	Н	-С(О)-(2-метоксикарбонилфенил)
41	Н	-С(О)-(2-карбоксифенил)
42	Н	-C(O)-(CH 2)2-C(O)OCH3
43	Н	-C(O)-(CH2) 2-C(O)OH
44	Н	-P(O)(OCH2CH 3)2
45	-СН2-фенил	-СН2-фенил
49	Н	-С(О)-(2-метоксифенил)
50	Н	-С(О)-(3-метоксифенил)
51	Н	-С(О)-н-пропил
52	Н	-С(О)-бензил
53	Н	-С(О)-изобутил
54	Н	-C(O)-CH 2-OCH3
55	Н	-С(О)-(2-толил)
56	Н	-С(О)-(3-толил)
57	Н	-С(О)-(4-толил)
58	Н	-С(О)-(4-метоксифенил)
59	Н	-С(О)-СН2-СН2-фенил
60	Н	-С(О)-СН(этил)-н-бутил
61	Н	-С(О)-фенил
62	Н	-SO 2-(4-трифторметоксифенил)
63	Н	-SO 2-(1-нафтил)
64	Н	-SO2-(2-тиенил)
65	Н	-SO2-(4-трифторметилфенил)
66	Н	-SO2-(2,6-дифторфенил)
68	Н	-SO 2-(бензил)
69	Н	-SO2-(4-метоксифенил)
70	Н	-SO2-(2-нафтил)
71	Н	-SO 2-(4-бифенил)
72	Н	-SO2-(4,5-дибром-2-тиенил)
73	Н	-SO2-(2-бензолсульфонил-5-тиенил)
74	Н	-SO2-CF3
75	Н	-SO2-(2,2,2-трифторэтил)
76	Н	-SO 2-фенил
77	Н	-SO2-(2-хлор-1-этил)
78	Н	-SO2-изобутил
79	Н	-SO 2-(1-бутил)
80	Н	-SO2-(3-трифторметилфенил)
81	Н	-SO2-(4-(2,1,3-бензоксадиазолил))
82	Н	-SO2-(4-(2-хлор-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил)
83	Н	-SO2-(4-бромфенил)
84	Н	-SO 2-этил
85	Н	-SO2-(8-хинолинил)
86	Н	-SO2-(3,5-диметил-4-изоксазолил)
87	Н	-SO2-(4-(2,1,3-бензотиадиазолил))
88	Н	-SO2-(1-пропил)
89	Н	-SO 2-(4-ацетамидофенил)
90	Н	-SO2 -(4-нитрофенил)
91	Н	-SO2-(3-трифторметилфенил)
92	этил	-C(O)-OCH2CH3
93	Н	-SO2-(4-метилкарбониламинофенил)
95	Н	-SO2-(2,4,6-триметилфенил)
96	Н	-CH2-CH2-C(O)-OCH 3
98	Н	-SO2-(2-(3-(2-пиридил)тиенил))
99	Н	-SO2-(1-(5-диметиламинонафтил))
100	Н	-SO2-NH2

Таблица 2
Соед., №	R1 и R 2, взятые вместе с атомом N
38	морфолинил
39	1-(2-изопропоксифенил)пиперазинил
48	изоиндол-1,3-дион

Таблица 3
Соед., №	R14	R14а
46	Н	циклогексил
47	Н	фенил
103	Н	диметиламино
Соед., №	R 14+R14а, взятые вместе
102	2-(1-метилпирролидинил)

Молекулярные массы типичных соединений, перечисленных в таблицах 1, 2 и 3, определены на приборе ВЭЖХ/MSD масс-спектрометр Agilent 1100, результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
Соединение, №	Определяемый ион	Рассчитанная ММ	Средняя ММ
2	[M+Na]+	402,12	402
3	[M+Na]+	468,3	468
4	[M-H]-	438,14	438
5	[M+Na]+	434,11	434
7	[M+H]+	426,14	426
8	[M-H]-	438,14	438
9	[M-H]-	356,1	356
10	[M+Na]+	392,1	392
11	[M+Na]+	406,11	406
14	[M-H]-	438,14	438
15	[M-H]-	472,13	472
21	[M+H]+	411,18	411
24	[M+H]+	446,15	446
27	[M+Na]+	482,15	482
28	[M+H]+	396,13	396
29	[M-H]-	380,1	380
33	[M+Na]+	622,25	622
34	[M+H]+	540,15	540
37	[M+Na]+	528,17	528
38	[M+H]+	410,15	410
39	[M+H]+	543,24	543
40	[M+Na]+	524,12	524
41	[M-H]-	486,11	486
42	[M+H]+	454,14	454
43	[M-H]-	438,11	438
44	[M-H]-	474,12	474
45	[M+H]+	520,2	520
47	[M+H]+	428,14	428
48	[M+Na]+	492,09	492
49	[M+H]+	473,5	474
50	[M+H]+	473,5	474
51	[M+H]+	409,5	410
52	[M+H]+	457,1	457
53	[M+H]+	423,5	424
54	[M+H]+	411,4	412
55	[M+H]+	457,5	458
56	[M+H]+	457,5	458
57	[M+H]+	457,5	458
58	[M+H]+	473,5	474
92	[M+H]+	478,3	478
101	[M-H]-	573,6	573,1

Примеры 24 и 25

Испытания in vivo, максимальные припадки при электрошоке

Противосудорожную активность определяют с использованием стандартной MES модели генерализованных тониклонических припадков (Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR; в: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Penry JK, Dreifuss FE eds. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1989:85-102).

Электрическое раздражение продолжительностью 0,2 с, 60 Гц, 50 мА у мышей, 150 мА у крыс, создают с помощью роговичных электродов, залитых раствором электролита, содержащего анестетик (0,5% гидрохлорида тетракаина в 0,9% физиологическом растворе).

Мышей или крыс случайным образом отбирают в контрольную и испытуемую группы. Животным вводят растворитель или испытуемое соединение при переменных концентрациях. Мышей подвергают электрическому раздражению через 30 мин и 4 ч после введения испытуемого соединения. Крыс подвергают электрическому раздражению при временных интервалах 15 мин и 4 ч после введения испытуемого соединения. Потеря тониэкстенсорного компонента задней лапы является показателем способности испытуемого соединения ингибировать распространение индуцированного MES припадка.

Рассчитывают ED₅₀ (рассчитанная доза, требуемая для блокировки тониэкстенсорного компонента задней лапы максимального электрошокового припадка у 50% изученных животных). Для расчета ED₅₀ используют пробит-анализ (Finney DJ. Probit Analysis. Cambridge, England: Cambridge University Press, 1971).

Следуя описанной выше методике на мышах, биологическая активность типичных соединений настоящего изобретения испытана на мышах, с получением результатов, представленных в таблице 5. Активность для мышей представлена в виде отношения: количество мышей с проявленной активностью/общее количество испытуемых мышей при времени после введения испытуемого соединения.

Таблица 5
Соединение, №	Активность на мышах	Доза (мг/кг)
3	Нет активности	30, 100, 300
4	Нет активности	30, 100, 300
5	Нет активности	30, 100, 300
6	Нет активности	30, 100, 300
8	Нет активности	30, 100
8	1/1 через 0,5 час	300
9	Нет активности	30
9	1/1 через 4 час	300
10	Нет активности	30, 100
10	1/1 через 0,5 час 1/1 через 4 час	300
11	Нет активности	30, 100, 300
12	Нет активности	30, 100, 300
13	Нет активности	30, 100, 300
14	Нет активности	30, 100, 300
15	Нет активности	30
15	3/3 через 1 час 2/3 через 4 час	100
15	1/1 через 0,5 час 1/1 через 4 час	300
18	Нет активности	30
18	1/3 через 0,5час 2/3 через 4 час	100
18	1/1 через 0,5 час 1/1 через 4 час	300
19	Нет активности	30
19	0/3 через 0,5 час 3/3 через 4 час	100
19	1/1 через 0,5 час 1/1 через 4 час	300
30	Нет активности	30
30	2/3 через 0,5 час 3/3 через 4 час	100
30	1/1 через 0,5 час 1/1 через 4 час	300
35	Нет активности	30, 100
35	1/1 через 0,5 час	300
37	Нет активности	30
37	1/3 через 1/4 час, 2 час, 6 час/3	100
37	0/3 через 1/2 час, 1 час	100
37	Нет активности	300
39	Нет активности	30, 100, 300
ТРМ	через 2 час	ED 50=33 мг/кг

Следуя описанной выше методике на мышах, биологическая активность типичных соединений настоящего изобретения испытана на крысах, с полученными результатами, представленными в таблице 6 и 7. Активность для крыс представлена в виде отношения: количество крыс с проявленной активностью/общее количество испытуемых крыс при времени после введения испытуемого соединения.

Таблица 6
Соединение №	Активность на крысах (перорально)	Доза (мг/кг)
2	3/4 через 2 часа 2/4 через 4 часа 1/4 через 6 часа 1/4 через 8 часа	8
2	1/4 через 0,5 часа 2/2 через 2 часа 1/2 через 4 часа 1/2 через 6 часа	20
2	3/8 через 1 часа 4/8 через 2 часа 2/8 через 4 часа 1/8 через 6 часа	200
3	1/4 через 1 час 2/4 через 2 час	30
4	1/4 через 1 час	30
5	3/4 через 2 час 1/4 через 4 час	30
9	1/4 через 1 час 1/4 через 4 час 2/4 через 2 час	30
11	2/3 через 0,5 час 2/3 через 2 час 2/3 через 4 час	30
12	1/4 через 1 час	15
13	1/4 через 0,5 час 1/4 через 1 час	30
14	3/4 через 2 час 4/4 через 4 час	30
17	1/4 через 0,25 час 2/4 через 0,5 час 1/4 через 1 час 4/4 через 2 час 4/4 через 4 час	30
18	1/4 через 0,25 час 1/4 через 0,5 час 1/4 через 2 час 3/4 через 4 час	30
19	1/4 через 0,25 час 0/4 через 0,5 час 1/4 через 1 час 4/4 через 2 час 4/4 через 4 час	30
30	3/4 через 0,25 час 4/4 через 0,5 час 3/4 через 1 час 4/4 через 2 час 4/4 через 4 час	30
37	1/4 через 1 час 2/4 через 2 час 1/4 через 4 час	30
39	1/4 через 4 час	30

Таблица 7
Соединение, №	ED50 (мг/кг)
2	11,89 через 2 час
5	>80 через 2 час
9	68,72 через 4 часа
11	26,75 через 4 часа
17	10,37 через 4 часа 3,26 через 6 часов
19	11,22 через 4 часа
30	2,38 через 4 часа

Хотя приведенное выше описание дает основы настоящего изобретения с помощью примеров, представленных с целью иллюстрации, следует понимать, что на практике изобретение охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации, которые подпадают под объем приведенной ниже формулы изобретения, и их эквиваленты.