лекарственные средства для профилактики и лечения анемии при невротических воздействиях
Классы МПК: | A61K31/00 Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты A61K31/48 производные эрголина, например лизергиновая кислота, эрготамин A61K31/4985 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой A61K31/138 арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам 31/00 A61P7/06 антианемические средства |
Автор(ы): | Гольдберг Евгений Данилович (RU), Дыгай Александр Михайлович (RU), Скурихин Евгений Германович (RU), Першина Ольга Викторовна (RU) |
Патентообладатель(и): | ГУ Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-11-28 публикация патента:
20.07.2008 |
Предложено средство для профилактики и лечения анемии, развивающейся при невротических состояниях. Таковым предложено применение адреноблокаторов. Показано, что введение адреноблокаторов дигидроэрготамина или пропранолола на модели депривации парадоксального сна приводит к отмене депрессии костномозгового эритропоэза и способствует нормализации содержания эритроидных элементов в крови. 5 табл.
Формула изобретения
Применение адреноблокаторов в качестве средств для профилактики и лечения анемии, вызванной невротическим воздействием.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается способа профилактики и лечения анемии при невротических состояниях.
Для лечения анемии применяют официнальные препараты (препараты железа, витамин B12, фолиевую кислоту) [1, 2]. Однако указанные лекарственные средства не эффективны при анемии, связанной с костномозговой недостаточностью, развивающейся при невротических состояниях, так как назначаются без выявления патогенетических особенностей анемии у конкретного больного. Поэтому группа препаратов, предлагаемая нами, не имеет адекватных аналогов.
Задачей, решаемой данным изобретением, является профилактика и лечение анемии при невротических воздействиях.
Поставленная задача достигается применением адреноблокаторов в качестве средств для профилактики и лечения анемии, вызванной невротическим воздействием.
Новым в предлагаемом изобретении является использование адреноблокаторов альфа-адреноблокатора (например, дигидроэрготамина) или бета-адреноблокатора (например, пропранолола) в качестве препаратов выбора для профилактики и лечения анемии при невротическом воздействии.
Известно, что показанием для использования альфа-адреноблокаторов являются гипертензивные состояния, обусловленные спазмом периферических артерий, нарушения внутриорганного кровообращения, атеросклероз сосудов головного мозга, феохромоцитома, дицефальные кризы симпатоадреналового типа, сердечная недостаточность [2]. Препараты этой группы обладают способностью экранировать постсинаптические альфа-адренорецепторы от контакта с медиатором (норадреналин). К типичным представителям препаратов этой группы относят неселективный альфа-адренолитик дигидроэрготамин.
Известно, что бета-адреноблокаторы применяются в кардиологической практике для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда, при нарушениях сердечного ритма [2]. Бета-адреноблокаторы, взаимодействуя с бета-адренорецепторами, препятствуют действию на них норадреналина. Типичный представитель группы препаратов, неизбирательно влияющих на бета1- и бета2 -адренорецепторы, пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал).
Применение группы лекарственных препаратов - адреноблокаторов, по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препятствовать развитию анемии при невротических воздействиях.
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что развитию невроза сопутствуют разнообразные соматические нарушения, в основе которых лежит специфическая реорганизация нейрохимических свойств и пластическая перестройка катехоламинового метаболизма нейронов эмоциогенных зон мозга [3]. При этом система крови играет одну из ключевых ролей в поддержании гомеостаза и формировании адекватных компенсаторно-приспособительных реакций организма при действии различных по своей природе чрезвычайных факторов [4]. Получены данные, предполагающие участие вегетативной нервной системы в формировании и реализации адаптивных изменений в кроветворной ткани в ранний период развития реакции стресс [4]. Показано изменение кроветворения при невротических воздействиях, в частности на фоне нарушения структуры сна развивается продолжительная депрессия костномозгового гемопоэза [5]. С другой стороны, на фоне анемии со стороны ЦНС проявляются депрессия, снижение когнитивных функций, тревога, утомляемость [1], что может приводить к усугублению процесса, создавая замкнутый порочный круг.
Поэтому, учитывая противопоказания и побочные эффекты, возникающие при применении адреноблокаторов, можно предполагать, что альфа- либо бета-адреноблокаторы могут являться препаратами выбора для коррекции анемии центрального генеза в зависимости от сопутствующей патологии конкретного больного.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.
Средства могут быть использованы для профилактики и лечения развития анемии при невротических воздействиях в эксперименте и клинике. Исходя из вышеизложенного заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна» и «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».
Эксперименты проведены на мышах-самцах линии CBA/CaLac в количестве 350 штук массой 20-22 г. Животные первой категории, конвенциональные линейные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).
Моделью невротического состояния являлась депривация парадоксального сна [6].
Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием непараметрического U-критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.
Пример.
Лабораторному животному (мыши) за 3-5 мин до невротического воздействия однократно подкожно вводили бета-адренолитик пропранолол ("Arzneimittelwerk", Германия) в дозе 5 мг/кг или альфа-адренолитик дигидроэрготамин ("Galena", Чехия) в дозе 3,9 мг/кг. В проведенных ранее экспериментах указанная доза была определена как максимально эффективная. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе. Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора. В качестве фона использовали интактных животных.
На 1-7-е сут после невротического воздействия у животных определяли показатели периферической крови и костномозгового кроветворения стандартными гематологическими методами [7].
В ходе исследований было установлено, что депривация парадоксального сна приводит, с одной стороны, к активации костномозгового грануломоноцитопоэза (в основном за счет увеличения числа незрелых форм гранулоцитов) и развитию нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови. С другой - угнетению эритропоэза, о чем свидетельствует снижение содержания эритроидных элементов в костном мозге и периферической крови (табл.1, 4, 7).
Введение адреноблокаторов увеличивает содержание эритрокариоцитов в костном мозге животных при депривации парадоксального сна: дигидроэрготамин на 3-7-е сут, пропранолол на 1-7-е сут. Стимулирующий эффект препаратов отменяет депрессию эритропоэза (3-6-е сут) и приводит к развитию его выраженной гиперплазии. Активация эритроидного ростка кроветворения при введении альфа-адреноблокатора уступала таковой при использовании бета-адреноблокатора (табл.1, 2, 3).
Препараты способствуют увеличению содержания зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге в сроки развития их дефицита в контрольной группе (1, 2, 6, 7-е сут) (табл.1, 2, 3). Причем дигидроэрготамин в большей степени в ранние сроки, пропранолол - в поздние. Одновременно с этим дигидроэрготамин на 1,2, 4-7-е сут исследования, а пропранолол - на 2, 4-7 сут нормализуют содержание моноцитов в костном мозге (табл.1, 2, 3).
Действие препаратов на динамику содержания ретикулоцитов в периферической крови возможно охарактеризовать как модулирующее. Так, на 1, 2-е сут исследования адреноблокаторы препятствуют развитию ретикулоцитоза, на 3-7-е сут ретикулоцитопении (табл.4). Подобная картина наблюдается при исследовании влияния препаратов на общее количество эритроцитов в крови: отмечается нормализация показателя (табл.5).
Таким образом, введение адреноблокаторов до моделирования депривации парадоксального сна приводит к отмене депрессии костномозгового эритропоэза и способствует нормализации содержания зрелых эритроидных элементов в периферической крови. Данное обстоятельство делает предложенные лекарственные средства препаратами выбора для коррекции анемии центрального генеза в зависимости от сопутствующей патологии конкретного больного.
Литература
1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М.: Ньюдиамед, 2001. - С.28-35.
2. Энциклопедия лекарств. - 12-й вып. / Гл. ред. Вышковской Г.Л. - М.: РЛС-2005. - С.311, 742-743.
3. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. / Под общ. ред. К.В.Судакова, В.И.Петрова. - Волгоград: Комитет по печати и информации, 1997. - 168 с.
4. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. - Томск: Изд-во ТГУ, 1997. - 220 с.
5. Дыгай A.M., Суслов Н.И., Скурихин Е.Г., Чурин А.А. Реакции эритроидного ростка кроветворения при различных типах невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - Т.123, №2. - С.158-161.
6. Скурихин Е.Г. Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах. - Дис.... докт. мед. наук. - 2004. - С.78.
7. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. - Томск, 1992. - С.208.
Таблица 1 Динамика показателей костномозгового кроветворения (×106 клеток/бедро) мышей при депривации парадоксального сна | |||||||
Сроки исследования, сутки | Общее количество кариоцитов | Незрелые нейтрофильные гранулоциты | Зрелые нейтрофильные гранулоциты | Эозинофильные гранулоциты | Моноциты | Лимфоциты | Эритроидные клетки |
Интактный контроль | 14,81±0,80 | 0,39±0,05 | 5,95±0,09 | 0,35±0,02 | 0,014±0,001 | 7,32±0,14 | 0,78±0,02 |
1 | 7,06±0,54 | 0,44±0,03 | 2,78±0,11 | 0,29±0,01 | 0,035±0,003 | 2,78±0,05 | 0,74±0,04 |
Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,001 | ||||
2 | 12,54±1,38 | 0,52±0,01 | 4,91±0,76 | 0,40±0,04 | 0,072±0,006 | 5,93±0,11 | 0,71±0,07 |
Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | |||||
3 | 13,67±0,87 | 0,53±0,02 | 5,92±0,11 | 0,38±0,03 | 0,018±0,002 | 6,41±0,73 | 0,37±0,04 |
Р<0,05 | Р<0,05 | ||||||
4 | 15,67±0,81 | 0,89±0,04 | 7,58±0,07 | 0,06±0,01 | 0,062±0,005 | 6,62±0,81 | 0,45±0,01 |
Р<0,001 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | |||
5 | 19,68±0,65 | 0,69±0,03 | 9,11±0,08 | 0,14±0,04 | 0,106±0,030 | 9,19±0,14 | 0,44±0,03 |
Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | |
6 | 9,90±0,46 | 0,31±0,02 | 4,04±0,12 | 0,23±0,08 | 0,041±0,004 | 4,85±0,32 | 0,42±0,02 |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | |||
7 | 11,08±0,30 | 0,24±0,01 | 4,75±0,85 | 0,26±0,09 | 0,031±0,002 | 5,16±0,15 | 0,64±0,05 |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | ||||
Примечание. Р<0,05, Р<0,01 - отмечена достоверность различия показателя от его значения у контрольных животных |
Таблица 2 Влияние дигидроэрготамина на динамику показателей костномозгового кроветворения (×10 6 клеток/бедро) у мышей при депривации парадоксального сна | ||||||||
Сроки исследования, сутки | Общее количество кариоцитов | Незрелые нейтрофильные гранулоциты | Зрелые нейтрофильные гранулоциты | Эозинофильные гранулоциты | Моноциты | Лимфоциты | Эритроидные клетки | |
Интактный контроль | 14,81±0,80 | 0,39±0,05 | 5,95±0,09 | 0,35±0,02 | 0,014±0,001 | 7,32±0,14 | 0,78±0,02 | |
1 | 7,21±0,63 | 0,15±0,01 | 4,36±0,29 | 0,07±0,01 | 0,019±0,006 | 1,80±0,16 | 0,82±0,02 | |
Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Б | |||
2 | 10,54±1,07 | 0,26±0,03 | 7,57±0,36 | 0,18±0,03 | 0,013±0,005 | 2,48±0,23 | 0,65±0,09 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Б | |||
3 | 9,62±0,83 | 0,22±0,01 | 5,12±0,51 | 0,21±0,05 | 0,013±0,004 | 2,89±0,31 | 1,18±0,35 | |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | А | ||||
Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | Б | |||
4 | 10,21±0,69 | 0,16±0,03 | 6,21±0,14 | 0,11±0,05 | 0,018±0,002 | 2,04±0,36 | 1,67±0,35 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,001 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,001 | Б | |||
5 | 8,90±0,61 | 0,19±0,02 | 5,47±0,35 | 0,14±0,05 | 0,014±0,005 | 2,10±0,49 | 0,99±0,05 | |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | А | ||||
Р<0,001 | Р<0,001 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,001 | Р<0,01 | Б | ||
6 | 10,53±0,95 | 0,16±0,01 | 4,43±0,15 | 0,61±0,07 | 0,014±0,004 | 3,27±0,14 | 2,06±0,47 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,001 | А | ||
Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,001 | Б | |||
7 | 12,99±1,09 | 0,21±0,01 | 7,56±0,31 | 0,49±0,05 | 0,012±0,006 | 2,86±0,16 | 1,86±0,14 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,001 | Р<0,001 | А | ||||
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,001 | Б | |||
Примечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения: А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата (табл.1) |
Таблица 3 Влияние пропранолола на динамику показателей костномозгового кроветворения (×10 6 клеток/бедро) мышей при депривации парадоксального сна | ||||||||
Сроки исследования, сутки | Общее количество кариоцитов | Незрелые нейтрофильные гранулоциты | Зрелые нейтрофильные гранулоциты | Эозинофильные гранулоциты | Моноциты | Лимфоциты | Эритроидные клетки | |
Интактный контроль | 14,81±0,80 | 0,39±0,05 | 5,95±0,09 | 0,35±0,02 | 0,014±0,001 | 7,32±0,14 | 0,78±0,02 | |
1 | 10,01±0,48 | 0,13±0,05 | 4,82±0,31 | 0,16±0,02 | 0,033±0,002 | 3,23±0,35 | 1,63±0,21 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | А | |
Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Б | |||
2 | 7,77±0,25 | 0,14±0,02 | 3,40±0,31 | 0,23±0,04 | 0,020±0,005 | 2,34±0,19 | 1,64±0,23 | |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,001 | Р<0,01 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,01 | Б | ||
3 | 9,92±0,74 | 0,15±0,04 | 5,41±0,27 | 0,29±0,06 | 0,017±0,004 | 2,52±0,20 | 1,53±0,11 | |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,001 | Р<0,01 | А | ||||
Р<0,01 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,001 | Б | |||
4 | 11,71±0,89 | 0,15±0,01 | 6,41±0,16 | 0,12±0,03 | 0,010±0,005 | 3,36±0,22 | 1,18±0,57 | |
Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | А | ||||
Р<0,05 | Р<0,001 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,001 | Б | |||
5 | 14,64±0,47 | 0,22±0,02 | 7,86±0,55 | 0,22±0,05 | 0,006±0,001 | 4,07±0,17 | 2,26±0,71 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,001 | А | ||
Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,001 | Р<0,01 | Р<0,001 | Б | |||
6 | 11,70±0,22 | 0,17±0,03 | 5,91±0,15 | 0,22±0,04 | 0,004±0,001 | 4,37±0,19 | 1,03±0,29 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,01 | Р<0,05 | Р<0,05 | А | |||
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,001 | Р<0,001 | Б | ||||
7 | 12,20±0,43 | 0,19±0,04 | 6,84±0,71 | 0,35±0,06 | 0,012±0,007 | 4,61±0,46 | 2,06±0,53 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,001 | А | |||||
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,001 | Б | |||||
Примечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения: А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата (табл.1) |
Таблица 4 Влияние дигидроэрготамина, пропранолола на общее количество ретикулоцитов ( | ||||
Сроки исследования, сутки | Физиологический раствор | Дигидроэрготамин | Пропранолол | |
Интактный контроль | 52,1±2,9 | 52,1±2,9 | 52,1±2,9 | |
1 | 92,2±5,9 | 36,1±2,2 | 28,9±1,3 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | Р<0,05 | А | |
Р<0,01 | Р<0,01 | Б | ||
2 | 112,7±7,2 | 52,6±3,1 | 59,9±3,2 | |
Р<0,001 | А | |||
Р<0,05 | Р<0,05 | Б | ||
3 | 32,2±2,1 | 55,6±3,1 | 52,9±2,7 | |
Р<0,05 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,05 | Б | ||
4 | 29,9±1,9 | 98,2±6,3 | 45,9±2,1 | |
Р<0,05 | Р<0,05 | А | ||
Р<0,001 | Р<0,05 | Б | ||
5 | 27,6±1,8 | 49,1±4,4 | 54,4±3,7 | |
Р<0,05 | А | |||
P<0,01 | Р<0,01 | Б | ||
6 | 23,8±1,5 | 40,6±2,1 | 47,4±2,7 | |
Р<0,05 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,01 | Б | ||
7 | 36,8±2,4 | 56,1±3,5 | 50,9±3,6 | |
Р<0,05 | А | |||
Р<0,01 | Р<0,05 | Б | ||
Примечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата |
Таблица 5 Влияние дигидроэрготамина, пропранолола на общее количество эритроцитов (×10 12 клеток/мл) в периферической крови мышей при депривации парадоксального сна | ||||
Сроки исследования, сутки | Физиологический раствор | Дигидроэрготамин | Пропранолол | |
Интактный контроль | 1125±28 | 1125±28 | 1125±28 | |
1 | 675±9 | 1188±29 | 1557±22 | |
Р<0,01 | Р<0,05 | А | ||
Р<0,01 | Р<0,01 | Б | ||
2 | 1001±31 | 1288±25 | 1289±17 | |
Р<0,05 | А | |||
Б | ||||
3 | 1119±34 | 1099±15 | 1412±17 | |
Р<0,05 | А | |||
Р<0,05 | Б | |||
4 | 883±20 | 1154±25 | 1165±19 | |
Р<0,05 | А | |||
Р<0,05 | Р<0,05 | Б | ||
5 | 1032±82 | 1232±17 | 1464±18 | |
Р<0,05 | А | |||
Р<0,05 | Б | |||
6 | 1077±22 | 1265±18 | 1093±19 | |
А | ||||
Б | ||||
7 | 1196±24 | 1287±16 | 1165±25 | |
А | ||||
Б | ||||
Примечание. Р<0,05, Р<0,01 - отмечена достоверность различия показателя от его значения А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата |
Класс A61K31/00 Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты
Класс A61K31/48 производные эрголина, например лизергиновая кислота, эрготамин
Класс A61K31/4985 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
Класс A61K31/138 арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин
Класс A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам 31/00
Класс A61P7/06 антианемические средства