способ получения производных n-пиперидино-1,5-дифенилпиразол-3-карбоксамида
| Классы МПК: | C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца |
| Автор(ы): | ДОМА Марк (FR), ДЛЮБАЛА Ален (FR), СОЛЬ Рафаэль (FR), ВАЙРОН Филипп (FR) |
| Патентообладатель(и): | САНОФИ-АВЕНТИС (FR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2005-07-20 публикация патента:
20.07.2008 |
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), в которой R1 обозначает атом водорода или галогена или (С1-С 4)алкильную группу; R2, R 3, R4, R5, R6, R7 обозначает каждый независимо от другого атом водорода или галогена или (C 1-С4)алкильную, (С 1-С4)алкоксильную, трифторметильную группу, а также его солей. Предложенный способ заключается в том, что вводят во взаимодействие производное пентана формулы Х-(СН2)5-Х'(II), в которой каждый Х и X' независимо обозначает атом галогена или группу YSO2O-, в которой Y обозначает (С1-С4)алкильную, (С1-С4)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной, хлоро- или нитрогруппой, и соответствующее производное пиразол-3-карбогидразида. Объектом изобретения также является способ получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида (римонабанта) и его солей. Технический результат - разработка альтернативного способа получения соединений формулы (I) и, в частности, чистого римонабанта, который показал активность в клинике при ожирении и зависимости от табакокурения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения соединения формулы
в которой R1 обозначает атом водорода или галогена или (С1-С 4)алкильную группу;
R2, R 3, R4, R5, R6, R7 обозначают каждый независимо от другого атом водорода или галогена или (С 1-С4)алкильную, (С 1-С4)алкоксильную, трифторметильную группу,
и его солей, отличающийся тем, что
вводят во взаимодействие производное пентана формулы
в которой каждый Х и X' независимо обозначает атом галогена или группу YSO2O-, в которой Y обозначает (С1-С4 )алкильную, (C1-С4 )перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной, хлоро- или нитрогруппой,
и производное пиразол-3-карбогидразида формулы
в которой R1, R 2, R3, R4, R5, R6, R 7 имеют те же значения, что определены выше для (1), в присутствии основания в растворителе и при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы (II) каждый Х и X' независимо обозначает атом галогена.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы (II) каждый Х и X' независимо обозначает группу Y-SO2-O-, в которой Y имеет значение, определенное в п.1.
4. Способ по п.1 получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида и его солей, отличающийся тем, что:
вводят во взаимодействие соединение формулы (II) и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразида формулы
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дигалогенопентан и соединение формулы (IIIa).
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и соединение формулы (IIIa).
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание выбирают из триэтиламина, NaOH, КОН, К2СО3, Na2CO3, Cs 2СО3.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из толуола, хлорбензола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила или пропионитрила.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии триэтиламина, Na2CO 3 или К2СО3 в ацетонитриле.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии Na2 CO3 в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.
11. Способ получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида и его солей, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и соединение формулы
в присутствии Na2CO 3 в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.
Описание изобретения к патенту
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы:
в которой
R1 обозначает атом водорода или галогена или (С1-С 4)алкильную группу;
R2, R 3, R4, R5, R6, R7 обозначают каждый независимо от другого атом водорода или галогена или (С 1-С4)алкильную, (С 1-С4)алкоксильную, трифторметильную группу;
а также его солей.
Соединения формулы (I) описаны в ряде патентов и патентных заявок ЕР 0656354 В, ЕР 1150961 В, в качестве антагонистов рецепторов СВ1 каннабиноидов. Более конкретно N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или римонабант показал активность в клинике при ожирении и зависимости от табакокурения.
Из уровня техники известно получение соединения формулы (I) путем взаимодействия N-аминопиперидина и функционального производного кислоты:
Этот способ синтеза описан, в частности, в патенте ЕР 0656354 В при получении римонабанта. В качестве функционального производного используют, например, сложный алкиловый эфир или хлорид кислоты.
Согласно настоящему изобретению получают соединение формулы (I) способом, отличающимся тем, что вводят во взаимодействие производное пентана формулы Х-(СН 2)5-Х'(II), в которой каждый Х и Х' независимо обозначает атом галогена или группу YSO 2O-, в которой Y обозначает (С1-С 4)алкильную, (С1-С 4)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной, хлоро- или нитрогруппой, и производное пиразол-3-карбогидразида формулы:
в которой R1, R 2, R3, R4, R5, R6, R 7 имеют те же значения, что определены выше для (I).
Реакцию проводят в присутствии основания в растворителе и при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя.
Более конкретно в способе согласно изобретению используют соединение формулы (II), в которой каждый Х и Х' независимо обозначает атом галогена.
Также более конкретно используют соединение формулы (II), в которой каждый Х и Х' независимо обозначает группу YSO2O-, в которой Y имеет указанное выше значение.
Частный вариант осуществления настоящего изобретения отличается тем, что получают римонабант путем взаимодействия соединения формулы (II) и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразида формулы:
В соответствии с частным вариантом осуществления вводят во взаимодействие 1,5-дигалогенопентан формулы (II) и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид (IIIa).
Более конкретно вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид (IIIa).
Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, или неорганического основания, такого как NaOH, KOH, K2CO 3, Na2CO3, Cs2CO3.
Реакцию проводят в ароматическом растворителе, например толуоле или хлорбензоле, в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране или диметоксиэтане или в диоксане, или в нитрильном растворителе, таком как ацетонитрил или пропионитрил.
Предпочтительно реакцию проводят в ацетонитриле в присутствии триэтиламина или Na2CO 3 или K2CO3 .
Более предпочтительно реакцию проводят в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником в присутствии Na 2CO3.
Более конкретно объектом настоящего изобретения является способ получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида и его солей, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и соединение формулы (IIIa) в присутствии Na2 CO3 в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.
Под атомом галогена понимают атом брома, хлора или йода.
Соединения формулы (III) и их получение известны из предшествующего уровня техники: Canadian J. Chem. 1963, 41 (7), 1813-1818; J.Chem.Engineering Data, 1977, 22(1), 104-110; J.Med.Chem., 2002, 45, 2708-2719.
В публикации J.Med.Chem., 2002 описан, в частности, 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид и его получение из хлорида соответствующей кислоты.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
В этих примерах и в описании использованы следующие аббревиатуры:
DCM: дихлорметан.
Масс-спектры измеряли методом ионизации, называемым Electrospray (ES).
Спектры ядерного магнитного резонанса протона (ЯМР1Н) регистрировали при 200 МГц или 300 МГц в DSMO-d6 или в CDCl3. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.).
Сигналы, наблюдаемые при ЯМР, имеют следующие обозначения: с: синглет, су: уширенный синглет; д: дублет; дд: развязанный дублет; т: триплет; тд: развязанный триплет; к: квадриплет; м: массив; мт: мультиплет.
Стадия подготовки 1
5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид.
В токе азота помещают 20 г хлорида 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты в 100 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлаждают до 20-25°С, затем вводят 50 г гидразингидрата и снова нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов 30 минут. Реакционную среду фильтруют в горячем состоянии, затем выпаривают этанол. Реакционную среду концентрируют, затем обрабатывают 150 мл DCM и отстаивают. Водную фазу удаляют, органическую фазу дважды промывают 100 мл воды, затем DCM выпаривают. После сушки в вакууме получают 16,9 г целевого продукта.
ES+: [M+Na]+=417,419,421, 423
ES-: [M-H]- =393, 395, 397, 399
ЯМР (CDCl3 1H при 300 МГц): 2,35 м.д.: с: 3H; 4,0 м.д.: д: 2H; 7,04 м.д.: м: 2H; 7,25 м.д.: bm: 4H; 7,41 м.д.: д: 1Н; 8,04 м.д.: м: 1H.
Пример 1
N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид.
В токе азота помещают 10 г соединения, полученного на стадии подготовки 1, и 5,3 г карбоната натрия в 100 мл ацетонитрила. Реакционную среду нагревают с обратным холодильником ацетонитрила и вводят 6,9 мл 1,5-дибромпентана, затем продолжают нагревать в течение 45 часов. Среду гидролизуют путем добавления 50 мл воды, отстаивают, затем удаляют водную фазу. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл насыщенного водного раствора NaCl. Ацетонитрил выпаривают досуха и получают 18,4 г сырого продукта. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/ацетон: 75/25 об/об). Полученный продукт обрабатывают в 100 мл метилциклогесана и перекристаллизовывают его. Получают 5,7 г чистого целевого продукта.
ЯМР (DMSO-d 6 1Н при 200 МГц): 1,31 м.д.: bm: 2H ; 1,55 м.д.: bm: 4H; 2,22 м.д.: с: 3H; 4,0 м.д.: д: 2H; 7,22 м.д.: д: 2H; 7,43 м.д.: д: 2H; 7,56 м.д.: дд: 1H; 7,71 м.д.: д: 1H; 7,76 м.д.: д: 1H; 9,02 м.д.: с: 1Н.
Класс C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
