способ получения производных замещенного имидазола и промежуточные соединения, используемые в этом способе

Формула изобретения

1. Способ получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей

где Y представляет собой -СН₂ - или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил,

включающий следующие стадии: а) галоидирование соединения формулы (II)

в которой Y, R₁, R ₂ и R₃ имеют указанные выше значения,

с получением соединения формулы (III)

в которой Y, R₁, R ₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена,

b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (III) с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоциантом щелочного металла с получением соединения формулы (IV)

в которой Y, R₁, R ₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

с) удаление меркаптогруппы из соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)

в которой Y, R₁, R ₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

d) удаление группы R ₄ из соединения формулы (V) с получением соединения формулы (I) и, если желательно,

e) превращение полученного в результате соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль.

2. Способ по п.1, в котором стадию а) проводят путем взаимодействия соединения формулы (II) с Br₂ в среде метанола при температуре -8 - +25°С.

3. Способ по п.1 или 2, в котором стадию b) проводят путем взаимодействия соединения формулы (III) с бензиламином и тиоцианатом калия.

4. Способ по п.1 или 2, в котором стадию с) проводят в присутствии никеля Рэнея при температуре 40-90°С.

5. Способ по п.3, в котором стадию с) проводят в присутствии никеля Рэнея при температуре 40-90°С.

6. Способ по п.1 или 2, в котором стадию d) проводят с использованием формиата аммония в присутствии Pd/C.

7. Способ по п.3, в котором стадию d) проводят с использованием формиата аммония в присутствии Pd/C.

8. Способ по п.4, в котором стадию d) проводят с использованием формиата аммония в присутствии Pd/C.

9. Способ по п.1 или 2, в котором стадию d) проводят путем гидрирования в присутствии Pd/C.

10. Способ по п.3, в котором стадию d) проводят путем гидрирования в присутствии Pd/C.

11. Способ по п.4, в котором стадию d) проводят путем гидрирования в присутствии Pd/C.

12. Способ по п.1 или 2, в котором Y представляет собой -CH ₂-, R₁ представляет собой F, R ₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой этил.

13. Способ по п.3, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R ₃ представляет собой этил.

14. Способ по п.4, в котором Y представляет собой -СН₂-, R ₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой этил.

15. Способ по п.6, в котором Y представляет собой -CH ₂-, R₁ представляет собой F, R ₂ представляет собой Н, a R₃ представляет собой этил.

16. Способ получения соединения формулы (IV)

в которой Y представляет собой -СН ₂-, R₁ представляет собой галоген, R₂ представляет собой Н, а R ₃ представляет собой низший алкил,

включающий реакцию соединения формулы (III)

в которой Y, R₁, R ₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой галоген,

с амином формулы R ₄NH₂, в которой R ₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла.

17. Способ по п.16, включающий взаимодействие соединения формулы (III) с бензиламином и тиоцианатом калия.

18. Способ по п.16 или 17, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R ₃ представляет собой этил.

19. Соединение формулы (IV)

в которой Y представляет собой -СН ₂-, R₁ представляет собой галоген, R₂ представляет собой Н, R ₃ представляет собой низший алкил, а R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, такую, как бензил.

20. Соединение по п.19, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, R ₃ представляет этил, а R₄ представляет собой бензил.

Описание изобретения к патенту

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивным солям

в приведенной формуле Y представляет собой -СН ₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, используемым в настоящем способе, и их получению.

Предшествующий уровень техники

Соединения приведенной выше формулы (I) являются высокоселективными и длительно действующими антагонистами ₂-адренорецепторов, и они обладают хорошей пероральной биодоступностью. Рассматриваемые соединения особенно полезны при лечении расстройства познавательной способности. Соединения формулы (I) описаны в опубликованном патенте EP 0618906 B1. Специальными примерами таких соединений являются 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол и 4-(5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол.

В указанной выше публикации EP 0618906 B1 также раскрываются способы получения соединений формулы (I). Указанные способы относятся к различным путям модификации заместителей в бензольном фрагменте индановой кольцевой системы. В цитированном документе не описывается общий синтез, который мог бы привести к хорошим выходам желаемых соединений.

В ЕР 0310745 В1 описывается способ получения соединений формулы (I), последняя стадия которого включает использование формамида для образования имидазольного кольца. Однако использование формамида требует применения жестких технологических условий, которые нежелательны для крупномасштабного промышленного производства.

Хотя отдельные стадии способа настоящего изобретения известны как таковые (см., например, ЕР 0146228 В1), авторами изобретения неожиданно было установлено, что при использовании описанного ниже синтетического пути соединения формулы (I) могут быть получены с очень хорошими выходами и в крупномасштабном процессе.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей

где Y представляет собой -СН ₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил, причем способ включает следующие стадии:

а) галоидирование соединения формулы (II)

в которой Y, R₁, R ₂ и R₃ имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы (III):

в которой Y, R₁, R ₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена,

b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (III) с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла с получением соединения формулы (IV):

в которой Y, R₁, R ₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

с) удаление меркаптогруппы из соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V):

в которой Y, R₁, R ₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

d) удаление группы R ₄ из соединения формулы (V) с получением соединения формулы (I) и, если желательно,

е) превращение полученного в результате соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV):

в которой Y представляет собой -СН ₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил, причем рассматриваемый способ включает взаимодействие соединения формулы (III):

в которой Y, R₁, R ₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена, с амином формулы R ₄NH₂, в которой R ₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к промежуточному соединению (IV), в котором Y, R ₁, R_2, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего описания термин кислотно-аддитивная соль относится к аддитивной соли любой фармацевтически приемлемой кислоты, предпочтительно хлористоводородной или бромистоводородной кислоты.

Термин галоген относится к F, Cl, Br и I. Значения радикалов R₁ и/или R₂ предпочтительно относятся к F и/или Cl, наиболее предпочтительно к F. Х предпочтительно относится к Cl и Br, наиболее предпочтительно к Br.

Термин низший алкил относится к насыщенному углеводородному монорадикалу нормальному или разветвленному, содержащему 1-6 углеродных атомов, предпочтительно 1-4 углеродных атома, и наиболее предпочтительно 1 или 2 углеродных атомов.

В этом контексте термин аралкил относится к замещенным или незамещенным алкиленарильным группам. Термин алкилен относится к бирадикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, предпочтительно содержащей 1-10 углеродных атомов, и более предпочтительно 1-6 углеродных атомов, а термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-20 углеродных атомов, содержащей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил).

Термин легко удаляемая уходящая группа относится к любой группе, которая, как известно специалисту в данной области, может легко удаляться. Примерами предпочтительных легко удаляемых уходящих групп могут служить аралкилы, например, бензил.

В соответствии с настоящим изобретением, на стадии а) соединение формулы (II) подвергают галоидированию с помощью галоидирующего реагента с получением соединения формулы (III), в которой Х представляет собой галоген, например, Br, Cl или I. Предпочтительный галоидирующий агент представляет собой Br₂. Реакцию удобно проводить в среде такого растворителя, как спирт, например, метанол, при комнатной или пониженной температуре. Подходящая температура имеет значение в интервале -8°С-+25°С, предпочтительно -8°С--5°С.

На стадии b) соединение формулы (III), полученное на стадии а), подвергают взаимодействию с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла, с получением меркаптопроизводного формулы (IV). Реакцию проводят в растворителе, таком как спирт, например, в этаноле или бутаноле, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Используемый в реакции амин может представлять амин, в котором R₄ представляет собой аралкил, предпочтительно, бензил. Предпочтительный тиоцианат щелочного металла представляет собой тиоцианат калия.

На стадии с) меркаптогруппу удаляют из соединения формулы (IV), полученного на стадии с), с получением соединения формулы (V). Реакцию проводят в присутствии катализатора, например никеля Рэнея, при температуре 40-90°С, предпочтительно, 40-60°С.

На стадии d) группу R₄ можно удалять из соединения формулы (V), полученного на стадии с), путем обработки соединения формулы (V) формиатом аммония в присутствии катализатора, например, Pd/C. Также можно использовать другой катализатор, например, никель Рэнея, либо группу R ₄ можно удалять гидрированием в присутствии Pd/C.

Полученное в результате соединение формулы (I) может быть превращено в кислотно-аддитивные соли с использованием методов, известных per se. В этом случае предпочтительными соединениями являются соли присоединения HCl или HBr.

Предпочтительными соединениями формул (I)-(V) являются соединения, в которых Y представляет собой СН₂, R₁ представляет собой F, R₂ представляет Н, а R ₃ - этил.

Способ настоящего изобретения обеспечивает возможность получения соединения формулы (I) с хорошим выходом по упрощенной технологии, например, с использованием пониженной температуры реакции, что хорошо соответствует условиям крупномасштабного производства. Известные способы дают низкие выходы целевого продукта и требуют использования жестких технологических условий, например, высоких температур, что затрудняет их применение в крупномасштабном производстве. Так, например, по сравнению со способом, в котором используют формамид (ЕР 0310745 В1), в способе настоящего изобретения, в котором используются пониженные температуры, не возникает проблем, связанных с разделением или выделением больших количеств различных примесей, которые обычно образуются в известном формамидном процессе.

Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

Пример 1

2-бром-1-(2-этил-5-фториндан-2-ил)этанон

3,8 г 2-ацетил-2-этил-5-фториндана и 35 мл метанола помещали в круглодонную колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и капельной воронкой. Реакционную смесь при перемешивании охлаждали на охлаждающей бане до температуры -5°С--8°С и по каплям добавляли 0,7 мл раствора брома в небольшом количестве метанола. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры -5°С--8°С и по каплям добавляли еще 0,175 мл раствора брома в небольшом количестве метанола. Охлаждающую баню снимали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1-2 часов. После хроматографической очистки с использованием хлористого метилена в качестве элюента получали 2,51 г 2-бром-1-(2-этил-5-фториндан-2-ил)этанона в виде жидкости (выход 69%).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃, м.д.): 0,85 (3Н, т, J=7,6 Гц, СН₂СН₃), 1,82 (2Н, кв, J=7,5 Гц, СН₂СН ₃), 2,83-2,93 (2Н, дд, кольцо индана Н₂ -1 или Н₂-3), 3,32-3,46 (2Н, дд, кольцо индана Н₂-1 или Н₂ -3), 4,11 (2Н, с, СН₂-Br), 6,79-7,10 (3Н, м, Ar-Н).

ВЭЖХ-MC: 285-286-287 (68, М⁺ , Br-изотопы), 205 (72), 187 (100).

УФ ( _max): 208 нм (Авс. 1,01020 УЕ), 271 нм (Авс. 0,27428 УЕ), 277 нм (Авс. 0,27026 УЕ).

Пример 2

1-Бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил) имидазол-2-тиол

1,62 г 2-бром-1-(2-этил-5-фториндан-2-ил)этанона растворяли в 25 мл этанола в стеклянной круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, термометром и капельной воронкой. Реакционную смесь при перемешивании нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. В полученный раствор по каплям медленно добавляли 0,366 г бензиламина, растворенного в 5 мл этанола. После завершения добавления бензиламина смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. В течение 30 минут, порциями добавляли 0,330 г тиоцианата калия и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха, после чего добавляли 150 мл этилацетата и полученный раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над Na₂ SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 1,13 г 1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол-2-тиола (выход 31%). Аналитический образец очищали с использованием ТСХ на пластинах. Чистота продукта, определенная с помощью ВЭЖХ (HPLC), составила 62%. Обычно, на следующей стадии используют сырой продукт.

¹H ЯМР (200 МГц, CACl ₃, м.д.): 0,75 (т, CH₂С Н₃), 1,80 (кв, СН ₂СН₃), 2,81-3,30 (м, кольцо индана Н₂-1 или Н₂-3), 5,18 (с, N-СН₂-Ar), 6,24 (с, -SH ), 6,77-7,09 (м, Ar-Н, им-Н), 7,23-7,36 (м, Ar-H -CH₂-N).

ВЭЖХ-МС: 353 (100, М ⁺), 221 (29), 187 (12).

Пример 3

1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол

7,5 мл никеля Рэнея, полученного по методике, описанной в Vogel, Practical Organic Chemistry, 5^th Edition, 1999, Longman, UK p. 450-451, смешивали в атмосфере азота с 20 мл этанола в круглодонной колбе, снабженной термометром и перемешивающим сердечником. 500 мг 1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол-2-тиола растворяли в 10 мл этанола и полученный раствор добавляли в смесь. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 10 часов и затем в течение 2 часов температуру повышали до 60°С, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и фильтр (Celite ) промывали этанолом. Этанольный раствор выпаривали досуха с получением 151 мг сырого продукта. После хроматографической очистки, используя в качестве элюентов хлористый метилен, хлористый метилен:метанол (10:1) и хлористый метилен:метанол (1:1), получали 1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол. Согласно данным ВЭЖХ (HPLC) продукт имел чистоту 83%.

¹ H ЯМР (200 МГц, MeOD, м.д.): 0,70 (3Н, т, СН₂ СН₃), 1,82 (2Н, кв, С Н₂СН₃), 2,90-3,01 (2Н, дд, кольцо индана H₂-1 или Н ₂-3), 3,13-3,25 (2Н, дд, кольцо индана Н ₂-1 или H₂-3), 5,10 (2Н, с, N-СН ₂-Ar), 6,72-6,87 (3Н, м, Ar-Н, им-Н), 7,05-7,18 (3Н, м, Ar-Н, Ar-H-CH₂-N), 7,29-7,32 (3Н, м, Ar-H-CH₂-N), 7,56 (1Н, с, им-Н).

ВЭЖХ-МС: 321 (100, М ⁺).

Пример 4

4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1H-имидазол

53 мг 1-бензил-5-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазола, 20 мг Pd/C, 51 мг формиата аммония и 2 мл этанола загружали в атмосфере азота в круглодонную колбу, снабженную термометром и перемешивающим сердечником. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученную смесь фильтровали и фильтр (Celite^TM) промывали этанолом. Реакционную смесь снова помещали в круглодонную колбу и в атмосфере азота добавляли 20 мг Pd/C и 51 мг формиата аммония. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и кипятили в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтр (Celite ^TM) промывали этанолом и в результате выпаривания досуха получали 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол. Аналитический образец очищали методом ТСХ на пластинах. Согласно данным ВЭЖХ продукт имел чистоту 60%. Обычно, на следующей стадии используют сырой продукт.

¹Н ЯМР (200 МГц, MeOD, м.д.): 0,76 (т, СН₂СН ₃), 1,29 (кв, СН₂СН ₃), 2,98-3,22 (м, кольцо индана Н₂ -1 или Н₂-3), 6,78-6,94 (м, Ar-Н, им-Н), 7,09-7,19 (м, Ar-H, им-Н).

ВЭЖХ-MC: 231 (100, М ⁺).

Пример 5

4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол

10 мл сырого продукта, полученного в Примере 3, помещали в круглодонную колбу, снабженную термометром и перемешивающим сердечником. В атмосфере азота добавляли 1,5 мл никеля Рэнея в этаноле (никель Рэнея получали по методике, описанной в Vogel, Practical Organic Chemistry, 5^th Edition, 1999, Longman, UK p. 450-451). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 часов. После фильтрации и выпаривания получали сырой 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол.

ВЭЖХ-MC: 231 (100, M⁺).

Пример 6

Гидрохлорид 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола

Реагент HCl/метанол готовили барботированием газообразного HCl через метанол. В круглодонной колбе 100 мг 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола растворяли в 2 мл метанола. При перемешивании в раствор медленно добавляли 2 мл HCl/метанольного реагента (3М). В ходе добавления внутреннюю температуру смеси поддерживали на значении ниже 29°С с помощью охлаждения. Полученную смесь выпаривали при температуре в интервале 35-40°С до образования вязкого бесцветного масла, которое при указанной температуре растворяли в 2 мл ацетона. Полученный раствор охлаждали до температуры в интервале 10-15°С, и при этой температуре смесь начинала кристаллизоваться. Кристаллический материал отфильтровывали, промывали охлажденным ацетоном и в течение ночи сушили в вакуумной печи при 35°С. Вторую порцию выделяли из маточной жидкости, после чего продукт охлаждали, фильтровали и сушили, как описано выше. Общий выход гидрохлорида 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола составил 87% от теории, т.пл. 171-173°С.