эластомерные полисилоксан-полиуретановые материалы, способ их получения и варианты применения

Формула изобретения

1. Способ получения эластомерного материала, включающий стадию, в которой осуществляют реакцию полиуретана с полидиметилсилоксаном, имеющим четыре ацетоксигруппы, две для каждой концевой части, в присутствии растворителя при температуре ниже 100°С, при этом концентрация полидиметилсилоксана составляет от 20 до 40 вес.%.

2. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в бескислородной атмосфере.

3. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят в атмосфере азота.

4. Способ по п.3, в котором реакцию проводят в течение 1-12 ч.

5. Способ по п.1, в котором полиуретан выбирают из полиэфируретана и полиэстер-уретана.

6. Способ по п.3, в котором реакцию проводят в течение 4-6 ч.

7. Способ по п.1, в котором растворитель является смесью тетрагидрофурана/диоксана.

8. Способ по п.1, в котором температура составляет 78-88°С.

9. Способ по п.8, в котором концентрация полидиметилсилоксана составляет от 30 до 40 вес.%.

10. Способ по п.1, в котором полидиметилсилоксан выбирают из полидиметилсилоксанов с вязкостью от 300 до 400 сП, молекулярным весом от 5000 до 50000 дальтон, временем образования сетчатой структуры от 4 до 8 ч, исходя из чистого соединения, удлинением больше 150 исходя из чистого соединения, и твердостью по Шору выше 8.

11. Способ по п.1, в котором полиуретан выбирают из полиуретанов с вязкостью от 600 до 900 сП, молекулярным весом от 10000 до 200000 дальтон и твердостью по Шору выше 80.

12. Эластомерный материал, полученный способом согласно любому из пп.1-11.

13. Применение материала по п.12 для изготовления сосудистых протоков, протезов клапанов, сердечно-сосудистых заплат, листов для протезов клапанов.

14. Применение материала по п.12 для изготовления покрытия для металлических стентов, сосудистых протезов из полиэстера и сеток для живота из полипропилена.

Описание изобретения к патенту

Многие больные, страдающие от периферических атеросклеротических сосудистых заболеваний или патологий сердца, таких как коронарная ишемия, нуждаются в заменяемых сосудистых протоках для восстановления целостности сосудов, или в заменителях клапанов с тем, чтобы восстановить функцию сердечного клапана.

Что касается сосудистых протоков, до сих пор отсутствовал биологический синтетический заменитель, который был бы способен воспроизвести характеристики сосудистых протоков у живых существ.

Заменители сосудов, изготовленные из механически прочных синтетических материалов, таких как, например, политетрафторэтилен (тефлон, Teflon ^®), увеличивающийся в объеме политетрафторэтилен (expanded polytetrafluoroethylene, ePTFE) и полиэтилентерефталат (Dacron ^®), являются в настоящее время наиболее часто применяемыми, благодаря их хорошему функционированию в качестве протоков сосудов большого диаметра.

Эти материалы применяют, например, для замены брюшной аорты, диаметр которой составляет около 10 мм. Однако при замене меньших диаметров отверстие протока (артерии) может быть повреждено, и это является неудовлетворительным моментом.

Наиболее частая причина неудачного применения протезов малых сосудов заключается в тромботических деформациях, которые могут иметь место на поверхности раздела кровь - внутренняя поверхность протеза, и в развитии интимальной гиперплазии при анастомозах, с пролиферацией и миграцией мышечных клеток и последующей окклюзией сосуда.

По этим причинам в общей хирургии аортокоронарного шунтирования сосудов, диаметр которых составляет около 3 мм, обычно применяются собственные кровеносные сосуды, такие как подкожная вена ноги или внутренняя артерия молочной железы.

Однако у большого процента больных подкожная вена ноги или другие вены не могут быть использованы вследствие ранее существующих патологий или потому, что они уже использовались ранее.

Таким образом, есть необходимость в новых материалах, не имеющих недостатков предшествующего уровня техники. В частности, есть потребность в новых материалах, дающих возможность получать сосудистые протоки и заменители клапанов, которые имеют малый диаметр и являются биосовместимыми, гемосовместимыми и биостабильными по отношению к живым тканям.

Одна из целей данного изобретения заключается в обеспечении нового материала для изготовления сосудистых протоков или заменителей клапанов без противопоказаний при имплантировании в живой организм.

Другая цель данного изобретения состоит в обеспечении биосовместимого, гемосовместимого и биостабильного материала для изготовления сосудистых протоков малого диаметра и заменителей клапанов.

Эти и другие цели, которые явно следуют из приведенного ниже подробного описания, были достигнуты заявителем, который подобрал эластомерный материал для изготовления сосудистых протоков или заменителей клапанов.

Таким образом, первая цель данного изобретения состоит в создании эластомерного материала, включающего выбранные полидиалкилсилоксан и полиуретан, характеристики которых перечислены в приложенном независимом пункте формулы изобретения.

Другая цель данного изобретения заключается в создании способа получения эластомерного материала, содержащего выбранный полидиалкилсилоксан и полиуретан, характеристики которых перечислены в другом независимом пункте.

Еще одна цель данного изобретения состоит в применении данного эластомерного материала для изготовления сосудистых протоков и заменителей клапанов.

Другие предпочтительные варианты данного изобретения описываются в зависимых пунктах формулы.

Дополнительные технические характеристики и преимущества изобретения будут лучше понятны из следующего подробного описания.

Эластомерный материал, описанный в данном изобретении, имеет специфические характеристики, которые делают его пригодным для использования в области медицины.

Эластомерный материал согласно данному изобретению можно получать исходя из двух компонентов (реагентов).

Первый компонент представляет собой полиуретан, второй компонент - силикон, полидиалкилсилоксан.

Полиуретаны обладают эластомерными свойствами. Полиуретаны имеют физико-механические свойства, такие как, например, хорошее сопротивление истиранию, легкую обработку (экструзией) и хорошую совместимость с тканями, которые подобны свойствам силиконовых эластомеров.

К сожалению, полиуретаны, применяемые до сих пор, показали биодеградацию, происходящую, если материал имплантируют в контакте с тканями.

С другой стороны, силиконы обладают хорошими свойствами биосовместимости, как например, гемосовместимости (низкая активация тромбоцитов и факторов коагулирования) и пролонгированной биостабильностью в биомедицинских применениях. Силиконовые полимеры обладают эластомерными свойствами.

Силиконовые эластомеры состоят из линейных полимеров высокого молекулярного веса.

Однако, хотя силиконы имеют превосходную устойчивость к высоким температурам и хорошую гибкость при низких температурах, их механическая прочность много ниже, чем у полиуретанов.

Эластомерный материал, описанный в данном изобретении, обладает специфическими свойствами, которые являются превосходным компромиссом между лучшими свойствами полиуретанов и лучшими свойствами силиконов.

В эластомерном материале, описанном в данном изобретении, силиконовое содержимое улучшает гемосовместимость полиуретана и свойства биостабильности полиуретана, тогда как полиуретановое содержимое улучшает свойства тканевой совместимости силиконовой эластомерной компоненты.

Свойства эластомерного материала согласно данному изобретению получают за счет выбора компонентов, подбора стехиометрических соотношений одного и другого компонентов и определенных условий реакции, используемых в синтезе эластомерного материала.

Эластомерный материал имеет взаимопроникающую полимерную сеть (ретикуляция, сетчатое строение) между силиконом и полиуретаном.

Первый компонент является полиуретаном, а второй компонент - силиконом.

Полиуретан получают путем реакции между мономером спирта и мономером изоцианата.

Можно применять фторированные полиуретаны.

Кроме того, можно применять сополиуретаны, в особенности, блок-сополиуретаны или сегментированные сополиуретаны (полиуретаны с различной жесткостью сегментов в макромолекуле). Полиуретаны можно выбрать среди сегментированных алифатических полиуретанов или среди сегментированных ароматических полиуретанов.

Предпочтительно, чтобы полимеры, применяемые в данном изобретении, имели хорошие эластомерные свойства и хорошую биосовместимость и гемосовместимость.

Предпочтительно, чтобы полимеры имели хорошую растворимость и стабильность при относительно низких температурах кипения и хорошую смешиваемость с водой.

Выгодно, если первый компонент выбирают из полиэфир-уретанов или же из полиэстер-уретанов.

Например, полиуретан, применяемый в данном изобретении, можно выбирать из алифатических полиуретанов. Алифатические полиуретаны получают, например, исходя из диизоцианата и полиола. Диизоцианат выбирают, например, из 1,2-диизоцианатэтана, 1,5-диизоцианатпентана, гексаметилендиизоцианата, метан-диизоцианатпентана, 1,9-диизоцианатнонана, 1,8-диизоцианатоктана, 1,4-диизоцианатбутана, 4,4'-метиленбисциклогексилдиизоцианата, диизоцианата лизина, диизоцианата 1,4-трансциклогексана, диметилизоцианата силана, диэтилизоцианата силана.

Упомянутые выше диизоцианаты реагируют с полиолом с молекулярным весом от 500 до 10000, который выбирают, например, из поли-(этилен-адипата), поли-(тетраметилен-адипата), поли-(1,4-циклогексилдиметилен-адипата), поли-(гексаметилен-оксалата), поли-(гексаметилен-глутарата), поли-(капролактона), поли-(тетраметилен-оксида), поли-(этилен-оксида), поли-(1,2-пропилен-оксида).

Вторым компонентом является силикон.

Предпочтительно, когда силикон выбирают из полисилоксанов.

Предпочтительно, когда полисилоксан выбирают из полидиалкилсилоксанов. Выгодно, когда полидиалкилсилоксан является полидиметилсилоксаном (polydimethylsiloxane, PDMS),

Полидиметилсилоксан имеет четыре концевые группы, две для каждой концевой части цепи.

Каждая из четырех концевых частей может блокироваться ацетоксигруппой.

Предпочтительно, чтобы полидиметилсилоксан имел от одной до четырех ацетоксигрупп (силикон с функциональными группами).

Хорошо, если полидиметилсилоксан имеет четыре ацетоксигруппы, две для каждой концевой части цепи.

Эластомерный материал, описанный в данном изобретении, получают путем реакции между (алифатическим или ароматическим)полиэфируретаном или (алифатическим или ароматическим)полиэстеруретаном, который реагирует с силиконом, имеющим функциональные группы.

Силикон, имеющий функциональные группы, принадлежит к классу силиконовых соединений с ПДМС (полидиметилсилоксановой) цепью (скелетом), химически модифицированной с тем, чтобы получить специфические реакционноспособные центры на концевых цепях/частях или же на специфических боковых цепях макромолекулы.

Такие реакционноспособные/функциональные группы выбирают среди гидроксигрупп (-ОН); метоксигрупп (СН ₃О-); этоксигрупп (СН₃СН ₂О-); эпоксигрупп (СН₃СНО-); ацетоксигрупп (СН₃СОО-); карбоксигрупп (СООН); аминогрупп (-RNH₂) и других групп.

Реакционноспособные группы, которые присутствуют на силиконовой цепи, могут образовать связь с функциональными группами, которые присутствуют в цепи полиуретанового компонента, и могут реагировать также между собой, приводя к силиконовому полиуретановому эластомерному материалу (взаимопроникающая полимерная сетка, interpenetrating polymeric network, IPN).

Например, класс ПДМС, проверенный заявителем, выбирают из силиконов с вязкостью от 300 до 400, например 350 сП; молекулярным весом от 5000 до 50000 дальтон; плотностью 0,97; временем образования сетки (чистое соединение) от 4 до 8 часов; прочностью на разрыв более 100 psi (с удлинением выше 120); удлинением (чистое соединение) выше 150; твердостью по Шору выше 8.

Например, класс ароматических или алифатических полиэфир-полиуретанов или класс ароматических или алифатических полиэстер-полиуретанов, проверенных заявителем, выбирают из полиуретанов с вязкостью от 600 до 900, например 700-800 сП, твердостью по Шору выше 80; плотностью, например, 1,11; прочностью на разрыв 4,2 МПа (с 50% удлинением); 5,4 МПа (со 100% удлинением); и 10,5 МПа (с 300% удлинением); и молекулярным весом от 10000 до 200000 дальтон.

Способ получения эластомерного материала согласно данному изобретению состоит в проведении химической реакции в растворе между полиуретаном и полидиметилсилоксаном (ПДМС), имеющим функциональные группы.

Полиуретан представляет собой полиэфируретан или полиэстеруретан.

Предпочтительно, чтобы полидиметилсилоксан (ПДМС), имеющий функциональные группы, был выбран из полидиметилсилоксанов с концевой диацетоксисилильной группой (содержит четыре ацетоксигруппы, две ацетоксигруппы для каждого конца цепи).

Полидиметилсилоксан находится в растворе, причем в качестве растворителя используют, например, тетрагидрофуран/диоксан.

Полезно, если перед началом синтеза первый компонент, второй компонент, а также растворитель очищают.

Растворители, применяемые в способе согласно данному изобретению, представляют собой смешанные растворители, полученные комбинацией тетрагидрофурана и диоксана. Растворители раздельно перегоняют на ротационном испарителе.

Хорошо, если полиуретановый материал очищают (например, вплоть до 40 циклов очистки, предпочтительно 30 циклов очистки) в экстракторе Сокслета с 1:1 (об./об.) раствором ацетона и метанола. Для того чтобы провести синтез, контролируют условия реакции, такие как температура, уровень влажности и время.

Для того чтобы осуществлялось достаточное взаимодействие между реагентами (компонентами), реакцию проводят при температуре ниже 100°С, предпочтительно от 60 до 90°C, и при перемешивании без потери объема в реакторе вследствие испарения растворителя.

С тем чтобы поддерживать потерю объема в реакторе как можно ниже, вводят реакционную среду. Реакционную среду выбирают из 1:1 (об./об.) смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран/диоксан.

Реакционная среда (1:1 (об./об.) смесь растворителей тетрагидрофуран/диоксан) имеет температуру кипения ниже 95°С.

Температура ниже 95°С позволяет проводить синтез при температуре от 60 до 90°С, предпочтительно от 78 до 88°С с минимальной потерей растворителя во время реакции. Реакцию между полиуретаном и полидиметилсилоксаном проводят с использованием реактора, предпочтительно 3-горлого реактора, снабженного рубашкой нагревания, водяным холодильником и магнитной мешалкой и устройством для обеспечения потока азота в реактор с тем, чтобы предотвратить поглощение влаги реагентами (первым и вторым компонентом).

Предпочтительно, когда реакцию проводят в течение 1-12 часов, более предпочтительно в течение 4-6 часов при температуре 78 до 88°С, наиболее предпочтительно - при 80 до 84°С, например при 82°С.

Хорошо, когда весовое количество полидиметилсилоксана, имеющего функциональные группы, может изменяться в реакционной среде в зависимости от свойств, которые нужно получить в эластомерном материале.

Предпочтительно, когда количество полидиметилсилоксана составляет 20-60% (вес.), еще более предпочтительнее 20-40% (вес.), хорошо, если 30-40% (вес.). Синтез эластомерного материала происходит, вероятно, в две стадии.

На практике условия реакции в реакторе, например в 3-горлом реакторе (температура, перемешивание и поток азота, чтобы избежать влаги), таковы, что полидиметилсилоксан, имеющий функциональные группы, реагирует с атомом водорода уретановых частей, которые присутствуют в полиуретановой цепи. Образование химических связей создает сетчатое строение (образование сетки). На практике две ацетоксигруппы, которые присутствуют в полидиметилсилоксане, связываются в виде мостика между двумя цепями (две уретановые цепи), как показано на Фиг.1.

На Фиг.1 показано образование сетки, происходящей в полиуретановой цепи за счет образования связи с тетраацетокси-функциональными группами, которые присутствуют в полидиметилсилоксане, модифицированном данными группами.

Далее во время полимеризации материала (с помощью литья или распыления) оставшееся количество полидиметилсилоксана с тетраацетокси-функциональными группами в присутствии атмосферной влаги или воды реагирует и приводит к реакции конденсации. Такая реакция конденсации превращает силиконовый «пре-полимер» в полимер с более высоким молекулярным весом (эластомерный материал). Побочным продуктом реакции является уксусная кислота, полученная по реакции и из образования сетчатой структуры полидиметилсилоксана, как схематически показано на Фиг.2 и 3.

Фиг.2 демонстрирует механизм образования сетчатой структуры полидиметилсилоксана, имеющего тетраацетокси-функциональные группы.

На Фиг.3 показано образование трехмерной сетки (сетка химических связей) вследствие присутствия полидиметилсилоксана, имеющего тетраацетокси-функциональные группы.

Далее, если синтез заканчивается, эластомерный материал, полученный согласно описанному выше способу, отфильтровывают с тем, чтобы удалить непрореагировавшие остатки первого и второго компонентов. Эластомерный материал хранят при низкой температуре до тех пор, пока его используют для получения пленочного полуфабриката, содержащего различные процентные количества силикона.

Проверки свойств

Эластомерный материал согласно данному изобретению, полученный как описано выше, подвергают серии исследований.

Пленочные образцы характеризовались с помощью микроскопических исследований и посредством термоанализа (дифференциальной сканирующей калориметрией, ДСК; differential scanning calorimeter, DSC).

ДСК анализ позволяет измерить температуру стеклования (T _g), температуру кристаллизации и температуру плавления.

Эти данные получают, подвергая материал различным циклам нагрева. Данные параметры исследования материала необходимы для определения свойств эластомерного материала, полученного согласно данному изобретению. В соответствии с его свойствами эластомерный материал применяют для изготовления заменителей клапанов и сосудистых протоков.

ДСК анализ чистого полидиметилсилоксана приведен для сравнения, см. Фиг.4.

Характерный пик чистого полидиметилсилоксана (ПДМС) приведен на Фиг.4.

Фиг.4 демонстрирует поведение материала, полученного согласно данному изобретению, содержащего 20 вес.% ПДМС, сравнивая его с известным материалом, таким как Кардиотан^® 51 (промышленный полиуретан), содержащий в (несетчатой) смеси 10 вес.% химически несетчатого и выделяемого ПДМС. На Фиг.5 приведена ДСК термограмма Кардиотана ^® 51 и эластомерного материала, описанного в данном изобретении, полученного из ароматических полиуретанов (ПУ) и 20 вес.% полидиметилсилоксана, имеющего функциональные группы.

Фиг.6 представляет собой сравнительный тест между полиуретаном (ПУ), названным Эстаном (Estane), материалом Кардиотан ^® 51 (смесь полиуретана (ПУ) и полидиметилсилоксана (ПДМС)) и эластомерным материалом, описанным в данном изобретении, полученным синтезом ароматического полиуретана и 20 вес.% полидиметилсилоксана, имеющего функциональные группы.

Анализ ДСК кривых на Фиг.6 показывает характерный пик ПДМС при температуре около -45°С, которая связана с кристаллизацией материала.

ДСК термограмма полиуретана Эстана, о котором известно, что он является аморфным полимером, не имеет ни одного кристаллизационного максимума во всем температурном интервале, который мы исследовали (Фиг.6). Поэтому область максимума температуры плавления ПДМС представляет отпечатки пальцев для определения количества свободного (химически несвязанного) полидиметилсилоксана, который присутствует в материале, описанном в данном изобретении.

Как можно видеть из Фиг.5, максимум ПДМС в Кардиотане^® 51 (который содержит менее 10% несвязанного ПДМС) примерно в три раза выше, чем максимум, полученный для материала, описанного в данном изобретении, который содержит 20% химически образованной сетчатой структуры ПДМС.

Это означает, что в материале, полученном согласно данному изобретению, ПДМС химически связан с полиуретаном в большей степени, чем ПДМС в Кардиотане^® 51. По этой причине количество ПДМС, которое может кристаллизоваться в материале, меньше, и меньше количество свободного ПДМС внутри материала.

Эластомерный материал, описанный в данном изобретении, также был оценен и охарактеризован с помощью инфракрасной спектроскопии ATR-FTIR (Attenuated Total Reflectance Fourier Transform Infrared, нарушенного полного отражения с Фурье-преобразованием).

Действительно, материал, описанный в данном изобретении, облучают ИК-лучами при данной длине волны от 4000 до 650 см ^-1. Луч излучения отражается кристаллом алмаза с высоким показателем преломления.

Были проанализированы: пленка чистого полиуретана Эстана (Estane), образовавшаяся сетчатая пленка полидиметилсилоксана с тетраацетокси-функциональными группами и пленка эластомерного материала, описанного в данном изобретении, содержащего 10, 20, 40, 50, 60, 80 и 100% ПДМС. Вышеупомянутые пленки были получены с применением техники "литья", посредством которого тонкую пленку можно получать, исходя из разбавленного раствора полимера.

При комнатной температуре применяемая смесь растворителей медленно испаряется, поскольку тетрагидрофуран и диоксан являются высоколетучими растворителями, и поэтому полимер может откладываться в виде гомогенной тонкой пленки, которая образует сетчатую структуру при помощи атмосферной влаги.

Концентрация ПДМС в эластомерном материале представляет собой критическую величину для получения готового материала с данными характеристиками и свойствами.

Действительно, можно наблюдать две разные ситуации и поведения материала. В первом случае эластомерный материал, содержащий от 10 до 40 вес.% ПДМС, имеет ИК-спектр (Фиг.7) с характеристическими пиками полиуретановых групп, которые присутствуют на поверхности материала.

Во втором случае эластомерный материал, содержащий от 60 до 90 вес.% ПДМС, имеет ИК-спектр (Фиг.8) с характеристическими пиками ПДМС-групп, которые присутствуют в эластомерном материале.

Эти предварительные исследования показывают, что в эластомерном материале, описанном в данном изобретении, количество непрореагировавшего (свободного) силикона является минимальным, поскольку большая часть силикона химически связывается с полиуретановыми цепями и образует сетчатую структуру с другими ПДМС молекулами, таким образом образуя ПДМС сетку, взаимопроникающую с образованной сетчатой структурой полиуретана. С теоретической точки зрения образованный полимер с сетчатой структурой можно изобразить в виде линейной молекулы, содержащей макроциклы различных размеров на их цепях.

Эта особая трехмерная структура дает эластомерному материалу, описанному в данном изобретении, свойства биосовместимости, биостабильности, гемосовместимости и механические свойства, которые выше, чем у известного аналогичного коммерческого материала.

Анализы показали, что критическая концентрация составляет от 30 до 40 вес.% ПДМС. ПДМС делает поверхность эластомерного материала способной вести себя так, как истинная поверхность силикона, и делает ее, таким образом, пригодной для особого производства или создания устройств, покрытых эластомерным материалом, описанным в данном изобретении и имеющим поверхностные свойства для превосходного контакта крови или сосудистых трансплантатов малого диаметра, которые будут развиваться с данным материалом.

Композицию получают при помощи синтеза, приводящего к взаимопроникающей полимерной сетке.

Особая структура (взаимопроникающая полимерная сетка) сочетает превосходные физико-химические свойства полиуретана со свойствами биостабильности и гемосовместимости силикона.

Следующим объектом данного изобретения является применение материала для изготовления сосудистых протоков с микродиаметрами и для покрытия внутрисосудистых металлических стентов и сосудистых протезов.

Сосудистые протоки малого диаметра, сердечно-сосудистые заплаты, пластины для клапанов и клапанных протезов можно изготовить из эластомерного материала как такового.

Наоборот, брюшные сетки можно, предпочтительно, покрыть полипропиленом (с тем чтобы предотвратить кишечные спайки), или протезы можно покрыть полиэстером.

Клапанные протезы как таковые, покрытия внутрисосудистых металлических стентов и сосудистые протезы из Дакрона^® (DACRON^®) были оценены с функциональной точки зрения как в тестах in vitro, так и in vivo.

Композиция, описанная в данном изобретении, была охарактеризована с физической точки зрения посредством механической прочности и тестов периферического расширения. Данные тесты показали, что присутствие в эластомерном материале данного количества ПДМС, модифицированного функциональными группами, в 30-40 вес.%, например 40 вес.%, придает материалу изотропные свойства.

Что касается биосовместимости, были проведены различные тесты для того, чтобы оценить свойства токсичности, биостабильности и гемосовместимости.

Композиция была проверена при помощи тестов на цитотоксичность in vitro путем помещения различных типов клеток в контакте с экстрактами материала.

Три коммерческих полимера, для которых известно, что они не обладают цитотоксичностью, были выбраны в качестве материала для сравнения цитотоксичности эластомерного материала, описанного в данном изобретении, с увеличенным процентным содержанием силикона ПДМС (10, 30, 40 и 100%). Тесты были выполнены в соответствии со стандартами ISO (10993-5, тесты на цитотоксичность: метод in vitro).

К концу периода контакта клеток с экстрактами количественно оценивали присутствие или отсутствие цитотоксического эффекта с помощью теста МТТ, нейтрального красного теста и теста включения бром дезоксиуридина (bromine deoxyuridine, BrdU).

Результаты тестов по цитотоксичности in vitro эластомерного материала, описанного в данном изобретении, сравнивали с тестами полимеров, проведенных для сравнения, и они показали, что новый материал не токсичен.

Отсутствие токсичности дополнительно подтверждается опытами in vivo, проведенными во внутримышечной системе (паравентральной мышце кролика), внедряя полоски материала на одну неделю (ISO 10993-6, тесты для локальных эффектов после имплантации).

Возможная воспалительная реакция, вызванная имплантацией, выполненной из материала, описанного в данном изобретении, содержащего различное процентное содержание силикона в ПДМС, была оценена с помощью тестов, включающих внедрение полосок материала в паравентральную мышцу кролика в течение периода, варьируемого от 8 до 12 месяцев.

Гистологический (гематоксилин-эозин) и иммуногистологический (с помощью моноклональных антител, направленных против воспалительных клеток, в особенности макрофагов) анализ ткани, окружающей место имплантации, указал на отсутствие воспалительных реакций для материала, описанного в данном изобретении, с процентным содержанием силикона в 20, 30 и 40%, тогда как и более низкое и более высокое процентное содержание приводило к вполне заметной реакции.

Биостабильность оценивали с помощью имплантации полосок материала, как таковых и после 100% удлинения (растяжения), в заднюю поясничную область кролика. Образцы, эксплантированные и проанализированные с помощью SEM и FT-IR, показали отсутствие биодеградации при содержании силикона 30 и 40% в противоположность более высоким и более низким процентным содержаниям. Сосудистые протезы, изготовленные из композиции, описанной в данном изобретении, были проверены на гемосовместимость с помощью тестов in vitro, включающих кровообращение человека и имплантацию обходного шунтирования сонной артерии овцы. Тесты in vitro с эластомерным материалом, содержащим различное процентное содержание силикона, учитывают несколько параметров, относящихся к адгезии (спайке) и активации тромбоцитов. Результаты показали, что эластомерный материал, содержащий 30-40% силикона, является наименее тромбообразующим. Данный эластомерный материал был выбран для последующих имплантаций in vivo.

До сих пор превосходные результаты были достигнуты с протезами сосудов, которые являются еще проходимыми после десяти и двенадцати месяцев после имплантации.

Кроме того, эндотелиализацию материала наблюдали в некоторых эксплантированных протезах уже через 20 дней после имплантации.

Это является отличительной чертой, не имеющейся у других реализуемых материалов.

Поскольку рассматривается изготовление эндоваскулярных металлических стентов, полное покрытие толщиной в 6 мкм было выполнено с материалом, описанным в данном изобретении, при этом покрытие полностью покрывает филаменты как внутри, так и снаружи.

Покрытие было исследовано с помощью SEM с применением как морфологического анализа, так и микроанализа.

Давая хорошие результаты по гемосовместимости, полученные для протезов, материал, описанный в данном изобретении, содержащий 30-40 вес.% силикона, был выбран для покрытия стентов, которые были имплантированы с помощью пластической операции на сосудах в бедренную артерию овцы на одну неделю.

При эксплантировании стенты оказались без тромботических образований, таким образом, сохраняя кровеносный сосуд полностью проходимым.

В эластомерном материале согласно данному изобретению силикон ПДМС составляет от 20 до 40 вес.%.

Концентрация полидиметилсилоксана от 20 до 40 вес.% обеспечивает низкое повреждение клеток, низкую воспалительную реакцию и более высокую стабильность. С другой стороны, слишком высокая концентрация полидиметилсилоксана, например свыше 60 вес.%, вызывает повреждение клеток.

На практике исследования, проведенные с эластомерном материалом, описанным в данном изобретении, показали, что силикон ПДМС обладает таким защитным действием по отношению к полиуретану, которое защищает последний от биодеградации.