сополимер солей гексаметиленгуанидина и способ его получения

Формула изобретения

1. Сополимер солей гидрохлорида, фосфата и натрий дигидроортофосфата гексаметиленгуанидина формулы

где А=5-25 мол.%; В=60-90 мол.%; С=5-30 мол.%.

2. Сополимер солей по п.1, используемый в качестве дезинфицирующего средства.

3. Способ получения сополимера солей гидрохлорида, фосфата и натрий дигидроортофосфата гексаметиленгуанидина по п.1, заключающийся в том, что последовательно добавляют и смешивают основание полигексаметиленгуанидина, растворенное в этиловом спирте или в воде, с соляной кислотой, фосфорной кислотой и 30%-ным водным раствором дигидроортофосфата натрия при следующем молярном соотношении компонентов: основание полигексаметиленгуанидина: соляная кислота: фосфорная кислота: вышеуказанный раствор дигидроортофосфата натрия - 1:0,05-0,25:0,60-0,90:0,05-0,30, или с соляной кислотой, фосфорной кислотой и водным или спиртовым раствором гидроксида натрия при следующем молярном соотношении компонентов: основание полигексаметиленгуанидина: соляная кислота: фосфорная кислота: вышеуказанный раствор гидроксида натрия - 1:0,05-0,25:0,65-1,20:0,05-0,30, полученный сополимер выделяют и сушат.

4. Способ получения сополимера солей гидрохлорида, фосфата и натрий дигилроортофосфата гексаметиленгуанидина по п.1, заключающийся в том, что к гидрохлориду полигексаметиленгуанидина, растворенному в этиловом спирте, добавляют спиртовой раствор гидроксида натрия с получением маточного раствора, к которому последовательно при перемешивании добавляют фосфорную кислоту и 30%-ный водный раствор дигидроортофосфата натрия, при следующем молярном соотношении компонентов: гидрохлорид полигексаметиленгуанидина: спиртовой раствор гидроксида натрия: фосфорная кислота: вышеуказанный раствор дигидроортофосфата натрия - 1:0,75-0,95:0,60-0,90:0,05-0,30, полученный сополимер выделяют и сушат.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области химии органических полимеров, в частности к синтезу дезинфицирующих средств на основе полиалкиленгуанидинов, и может быть использовано в медицине, в ветеринарии, для обеззараживания природных и сточных вод, для предохранения материалов растительного и животного происхождения (древесина, хлопок, кожа, шерсть) от биоповреждений, а также в других отраслях народного хозяйства, где требуются биоцидные препараты.

Известен гидрохлорид полигексаметиленгуанидина формулы:

(А.с. СССР №1616898, кл. С07С 279/00, А61L 2/16, БИ 1990, №48). Недостатком этого соединения является высокая токсичность.

Известен фосфат полигексаметиленгуанидина формулы:

(Патент РФ №2142451, кл. С07С 279/02, А61L 2/16. БИ 1999, №34, II ч.). Этот фосфат получают многократной обработкой водного раствора гидрохлорида полигексаметиленгуанидина водным раствором двузамещенного фосфата аммония. Однако этот фосфат полигексаметиленгуанидина - низкомолекулярный продукт, обладающий недостаточно высокой противомикробной активностью.

Известен фосфат полигексаметиленгуанидина формулы:

(Патент РФ №2167167, кл. С08G 73/00, С08L 79/00, A61L 2/16. БИ 2001, №14). Этот фосфат полигексаметиленгуанидина получают обработкой карбоната полигексаметиленгуанидина фосфорной кислотой. Недостатком этого соединения является низкая стабильность водных растворов. Это связано с тем, что при синтезе исходного карбоната полигексаметиленгуанидина образуется большое количество сшитого полимера, который при переводе в фосфат и растворении последнего в воде достаточно быстро выпадает в виде геля.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является сополимер солей гексаметиленгуанидина формулы:

где Х-Cl^- или ОН^- .

(А.с.№1728256, кл. С08С 73/02. БИ 1992, №15)

При С=0; А=10-90 мол.%; В=90-10 мол.% и Х=Cl (см. примеры 4-7 а.с. №1728256) сополимер имеет формулу:

Этот сополимер получают обработкой гидрохлорида полигексаметиленгуанидина фосфорной кислотой. Однако этот сополимер обладает недостаточной противомикробной активностью (см. таблицу 3, примеры 4-7, а.с. №1728256).

Задачей данного изобретения является создание сополимера, содержащего звенья гидрохлорида и фосфата гексаметиленгуанидина, обладающего более высокой бактерицидной активностью.

Эта техническая задача решается тем, что сополимер, содержащий звенья гидрохлорида и фосфата гексаметиленгуанидина, дополнительно содержит звенья гексаметиленгуанидиний-натрий дигидроортофосфата формулы:

где: А=5-25 мол.%; В=60-90 мол.%; С=5-30 мол.%.

Введение звеньев гексаметиленгуанидиний-натрий дигидроортофосфата придает сополимеру более высокую бактерицидную активность по сравнению с прототипом.

Предлагаемый сополимер может быть получен следующими способами.

1. Основание полигексаметиленгуанидина растворяют в этиловом спирте, обрабатывают соляной и фосфорной кислотами и водным раствором дигидроортофосфата натрия. Вместо водного раствора дигидроортофосфата натрия можно проводить обработку дополнительным количеством фосфорной кислоты и раствором гидроксида натрия в этиловом спирте, взятым в количестве, эквимолярном избытку фосфорной кислоты. Полученный сополимер выпадает в осадок, отделяется от спирта и высушивается. В зависимости от молярного соотношения реагентов получаются сополимеры различного состава.

2. Основание полигексаметиленгуанидина обрабатывают аналогичным образом в водной среде соляной и фосфорной кислотами и водным раствором дигидроортофосфатом натрия или соляной кислотой, фосфорной кислотой, взятой в избытке, и водным раствором гидроксида натрия, взятым в количестве, эквимолярном избытку фосфорной кислоты. Выделение твердого сополимера из этого раствора осуществляется выпариванием и дальнейшим высушиванием.

3. Из раствора гидрохлорида полигексаметиленгуанидина в этиловом спирте, обработкой его гидроксидом натрия растворенным в этиловом спирте. На 1 моль гидрохлорида полигексаметиленгуанидина берут 0,75-0.95 моль гидроксида натрия. Получают раствор сополимера основания и гидрохлорида гексаметиленгуанидина. Этот сополимер обрабатывают фосфорной кислотой и водным раствором дигидроортофосфатом натрия или фосфорной кислотой, взятой в избытке, и раствором гидроксидом натрия в этиловом спирте, взятым в количестве, эквимолярном избытку фосфорной кислоты.

Ввиду того, что ионные процессы в гомогенной жидкой фазе протекают с высокой скоростью, во всех способах время проведения стадий не является определяющим фактором и зависит только от скорости добавления реагентов к реакционной смеси. По этой же причине температура реакций также не играет роли. Нижним ее пределом следует считать температуру замерзания растворов, а верхним пределом температуру кипения растворов, которые будут индивидуальны в каждом из случаев. Реальная температура процессов устанавливается самопроизвольно за счет теплоты смешения растворов, теплоты реакции и теплоотвода и составляет от комнатной температуры до 30-40°С.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. В стеклянном стакане объемом 2 литра при 50°С готовили раствор 267 г (1,5 моль) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина со среднемассовой молекулярной массой 12200 в 600 мл воды. К раствору при перемешивании добавляли 750 г (7,5 моль) 40%-ного водного раствора гидроксида натрия. Выделившееся в виде воскообразной массы основание полигексаметиленгуанидина отделяли, отжимали и высушивали до постоянного веса в вакууме при 30°С. Получено 204 г (выход 96,3%).

141,2 г (1 моль) основания полигексаметиленгуанидина растворяли в 900 мл этилового спирта. К раствору при перемешивании добавляли 24,1 г (0,25 моль) 38%-ной соляной кислоты, 80,7 г (0,70 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 20 г (0,05 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 215,9 г.(96%).

Для полученного сополимера найдено в %: С 37.52; Н 7.64; Cl 3.78; N 18.54; Na 0.53; P 10.52.

Для сополимера с А=25 мол.%; В=70 мол.%; С=5 мол.% -

(C₇N ₃H₁₅·HCl)_0,25 (C₇N₃H ₁₅·H₃PO₄ )_0,7(C₇N ₃H₁₅·NaH₂ PO₄)_0,05 вычислено в %:

С 37.38; Н 7.82; Cl 3.94; N 18.68; Na 0.51; P 10.33.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 15300.

Пример 2. Аналогично примеру 1 готовили раствор 141,2 г (1 моль) основания полигексаметиленгуанидина в 900 мл этилового спирта. К раствору при перемешивании добавляли 14,4 г (0,15 моль) 38%-ной соляной кислоты, 98 г (0,85 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 80 г (0,1 моль) 5%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 221,2 г. (95,2%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 36.15; Н 7.78; Cl 2.43; N 18.17; Na 1.03; P 11.21.

Для сополимера с А=15 мол.%; В=75 мол.%; С=10 мол.% -

(C₇N ₃H₁₅·HCl)_0,15 (C₇N₃H ₁₅·H₃PO₄ )_0,75(C₇N ₃H₁₅·NaH₂ PO₄)_0,1 вычислено в %:

С 36.21; Н 7.64; Cl 2.29; N 18.10; Na 0.99; P 11.34.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 15800.

Пример 3. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина (среднемассовая молекулярная масса 16400) в 400 г воды добавляли 500 г (5 моль) 40%-ного водного раствора гидроксида натрия. Выделившееся основание полигексаметиленгуанидина отделяли, промывали холодной водой, высушивали и помещали в 1000 мл воды и при перемешивании добавляли 4,8 г (0,05 моль) 38%-ной соляной кислоты, 109,6 г (0,95 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 40 г (0,3 моль) 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор сополимера упаривали и сушили в вакууме до постоянного веса. Получено сухого сополимера 240,8 г (99,2%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 34.21; Н 7.65; Cl 0.84; N 17.22; Na 2.97; P 12.01.

Для сополимера с А=5 мол.%; В=65 мол.%; С=30 мол.% -

(С₇ N₃Н₁₅·HCl) _0,05(С₇N₃Н ₁₅·Н₃PO₄ )_0,65(С₇N ₃Н₁₅·NaH₂ PO₄)_0,3 вычислено в %:

С 34.64; Н 7.31; Cl 0.73; N 17.31; Na 2.84; P 12.12.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 25100.

Пример 4. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметилен-гуанидина (среднемассовая молекулярная масса - 16400) в 500 г этилового спирта добавляли 475 г (0,95 моль) 8%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший хлорид натрия отфильтровывали. К маточному раствору, содержащему сополимер гидрохлорида и основания гексаметиленгуанидина, при перемешивании добавляли 103,8 г (0,9 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 20 г (0,05 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 227,3 г. (95,8%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 35.12; Н 7.66; Cl 0.83; N 17.41; Na 0.54; P 12.14.

Для сополимера с А=5 мол.%; В=90 мол.%; С=5 мол.% -

(C₇N₃H ₁₅·HCl)_0,05(C ₇N₃H₁₅·H ₃PO₄)_0,9(C ₇N₃H₁₅·NaH ₂PO₄)_0,05 вычислено в %:

С 35.44; Н 7.58; Cl 0.75; N 17.71; Na 0.48; P 12.40.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 21800.

Пример 5. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметилен-гуанидина (среднемассовая молекулярная масса 16400) в 500 г этилового спирта добавляли 375 г (0,75 моль) 8%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший хлорид натрия отфильтровывали. К маточному раствору, содержащему сополимер гидрохлорида и основания гексаметиленгуанидина, при перемешивании добавляли 69,2 г (0,6 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 60 г (0,15 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 218,9 г. (96,4%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 36.87; Н 7.85; Cl 3.98; N 18.17; Na 1.64; P 10.49.

Для сополимера с А=25 мол.%; В=60 мол.%; С=15 мол.% -

(C ₇N₃H₁₅·HCl) _0,25(C₇N₃H ₁₅·H₃PO₄ )_0,6(C₇N ₃H₁₅·NaH₂ PO₄)_0,15 вычислено в %:

С 37.02; Н 7.70; Cl 3.90; N 18.50; Na 1.52; P 10.23.

Среднемассовая молекулярная масса полученного сополимера 20800.

Пример 6. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина (среднемассовая молекулярная масса 16400) в 700 г этилового спирта добавляли 450 г (0,9 моль) 8%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший хлорид натрия отфильтровывали. К маточному раствору, содержащему сополимер гидрохлорида и основания гексаметиленгуанидина, при перемешивании добавляли 69,2 г (0,6 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 120 г (0,3 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 227,9 г. (95,1%).

Для полученного сополимера найдено в %: С 35.26; Н 7.62; Cl 1.51; N 17.23; Na 2.99; P 11.54.

Для сополимера с А=10 мол.%; В=60 мол.%; С=30 мол.% -

(C₇N ₃H₁₅·HCl)_0,1 (C₇N₃H ₁₅·H₃PO₄ )_0,6(C₇N ₃H₁₅·NaH₂ PO₄)_0,3 вычислено в %:

С 35.08; Н 7.36; Cl 1.48; N 17.53; Na 2.88; P 11.63.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 22100.

Пример 7. Определение микробиологической активности сополимера солей гексаметиленгуанидина проводилось по известным методикам.

В работе использовали бактериологический комплекс "Autoscepptor". Испытуемые препараты разводили в концентрациях 1.36; 0.136; 0.0136 и 0,00136%. Готовили стандартную взвесь тест-культур бактерий с плотностью культуры 10¹⁰ КОЕ/мл. Время экспозиции - 0.5, 1, 3 и 5 мин. После чего тест-штаммы высевали в питательную среду КСА и исследуемый препарат в соответствующих концентрациях. Учет результатов роста колоний бактерий на плотных питательных средах проводили через 48 часов инкубации при температуре 37°С. Результаты определения минимальной бактериостатической концентрации представлены в таблице.

Сополимер солей гексаметиленгуанидина	Минимальная бактериостатическая Концентрация сополимера, мкг/мл
	Микроорганизм Esnerichia coli	Микроорганизм Ps.aeruginosa
Прототип (а.с. №1728256 примеры 4-7)	-	39.06
Получен по примеру 1	3.6	7.6
Получен по примеру 2	2.8	7.0
Получен по примеру 3	5.2	8.7
Получен по примеру 4	2.4	7.3
Получен по примеру 5	4.3	8.5
Получен по примеру 6	5.8	9.2

Из результатов таблицы видно, что предлагаемый сополимер солей гексаметиленгуанидина обладает высокой дезинфицирующей способностью по отношению к условно-патогенной микрофлоре человека и по силе антимикробного действия значительно более эффективен, чем известный сополимер гексаметиленгуанидиновых солей.