способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов

Классы МПК:	A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность A61K31/137 арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин A61K31/27 карбаминовой или тиокарбаминовой кислот, например мепробамат, карбахол, неостигмин A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61K31/4196 1,2,4-триазолы A61K31/47 хинолины; изохинолины A61K31/16 амиды, например гидроксамовые кислоты A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии) A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):	ОКАМОТО Хироси (JP), ФУРУКАВА Нобору (JP), САСАСЕ Томохико (JP)
Патентообладатель(и):	ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Приоритеты:	подача заявки: 2004-09-24 публикация патента: 10.08.2008

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а также к способу ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов путем ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, включающий введение соединения, обладающего СЕТР-ингибирующей активностью, субъекту для лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, где соединение представляет собой S-{2-([[1-(2-этилбутил) циклогексил] карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат или метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусной кислоты, в качестве активного ингредиента. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 табл.

Формула изобретения

1. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов путем ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, включающий введение соединения, обладающего СЕТР-ингибирующей активностью, субъекту для лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, где соединение представляет собой S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат или метансульфонат транс-(4-{[М-(2-{N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусной кислоты.

2. Применение соединения, обладающего СЕТР-ингибирующей активностью, для ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов с целью лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, где соединение представляет собой S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат или метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-метил} -5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусной кислоты.

3. Способ ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, включающий введение соединения, обладающего СЕТР-ингибирующей активностью, субъекту для лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, где соединение представляет собой S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат или метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусной кислоты.

4. Применение соединения, обладающего СЕТР-ингибирующей активностью, для ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL с целью лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, где соединение представляет собой S-{2-([[1-(2-этилбутил)пиклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропан-тиоат или метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метилциклогексил) уксусной кислоты.

5. Способ по п.1, где остаточным липопротеином является остаток хиломикрона.

6. Применение по п.2, где остаточным липопротеином является остаток хиломикрона.

7. Способ по п.1, где остаточным липопротеином является остаток VLDL.

8. Применение по п.2, где остаточным липопротеином является остаток VLDL.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу ингибирования продуцирования остаточного липопротеина, включающему введение соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении CETP (транспортного белка холестерилового эфира), субъекту, и к ингибитору продуцирования остаточного липопротеина, содержащему соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента. Далее, данное изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству, применяемому в случае гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, который содержит такое соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Жировые компоненты в крови присутствуют в виде липопротеинов, которые связаны с аполипопротеином. Эти сывороточные липопротеины на основе их плотностей классифицируются на хиломикроны (СМ), хиломикронный остаточный липопротеин очень низкой плотности (VLDL), липопротеин средней плотности (остаточный липопротеин; IDL), липопротеин низкой плотности (LDL) и липопротеиин высокой плотности (HDL).

Остаточный липопротеин является липопротеином промежуточной формы, продуцируемой при метаболизме СМ или VLDL (богатых триглицеридами (TG) липопротеинов) в крови, вследствие действия ферментов, таких как липопротеинлипаза (LPL) и т.п. Например, промежуточный метаболит при превращении VLDL в LDL является остатком VLDL и подобным образом метаболит СМ является остатком СМ.

Для продуцирования остаточных липопротеинов могут быть указаны два основных пути. Во-первых, СМ, который транспортирует экзогенный жир, продуцируется в тонкой кишке, протекает через мезентериальный лимфатический узел и протекает в кровь из грудного протока. Этот СМ в кровотоке подвергается действию LPL, и TG в СМ-частице гидролизуется с образованием остатка СМ.

С другой стороны, VLDL, который транспортирует эндогенный жир, продуцируется в печени и непосредственно высвобождается в кровь из печени. После этого, подобно СМ, TG диссоциируется из VLDL вследствие действия LPL и образуется остаток VLDL.

Эти остаточные липопротеины являются клинически важными в качестве стимулирующих артериосклероз липопротеинов. Гиперлипидемию типа, ассоциированной с увеличенным остаточным липопротеином в сыворотке натощак ранним утром, называют гипер(остаточный липопротеин)емией.

Гипер(остаточный липопротеин)емия включает наследственную гипер(остаточный липопротеин)емию, такую как семейная дисбеталипидемия, семейная недостаточность липазы, семейная общая гиперлипедимия и т.п., и вторичную гипер(остаточный липопротеин)емию, которая проявляется как результат диабетической гипертриглицеридемии, гипотироидизма, нефритического синдрома и т.п.

Считается, что многие липопротеины способны вызывать артериосклероз, внутриартериальный тромбоз, заболевания коронарных артерий и т.п. В частности, считается, что остаточный липопротеин в большой степени участвует в образовании артериосклеротического повреждения, так как, в отличие от LDL и т.д., он фагоцитируется макрофагами и стимулирует образование пенистых (ксантомных) клеток без подвергания дополнительной модификации.

В противоположность этому, известно, что СЕТР участвует в метаболизме липопротеинов в плазме физиологически и особенно сильно вовлечен в метаболизм HDL среди этих липопротеинов. Ввиду того, что HDL предотвращает накопление холестерина в периферических клетках посредством поглощения и антиокисления холестерина, считается, что он является липопротеином, который действует как защита против артериосклероза. Действительно, ряд эпидемиологических исследований показали, что уменьшение СЕ (холестерилового эфира) HDL в крови является одним из факторов риска заболеваний коронарных артерий. Было также выяснено, что активность СЕТР варьируется среди видов животных, причем артериосклероз, обусловленный нагрузкой холестерина, едва ли индуцируется у животных с низкой активностью СЕТР, и, наоборот, легко индуцируется у животных с более высокой активностью СЕТР, и что гипер-HDL-холестеринемия и гипо-LDL(липопротеин низкой плотности)емия индуцируются в случае СЕТР-недостаточности, делая, таким образом, затруднительным развитие артериосклероза, что, в свою очередь, приводит к признанию важности HDL крови, а также важности СЕТР в качестве фактора риска артериосклероза.

Известно, что остаточный липопротеин имеет, кроме стимулирующего, образование пенистых (ксантомных) клеток макрофагов действия, множественные действия, приводящие к возникновению и прогрессированию артериосклероза, такие как стимулирующее агрегацию тромбоцитов действие, ингибирующее действие на эндотелий-зависимую реакцию васкулярной релаксации и т.п. Действительно, сообщалось, что увеличение количества остаточного липопротеина увеличивает события коронарных артерий и неожиданную, связанную с сердцем, смерть. Между тем, известно, что концентрация в крови остаточного липопротеина обнаруживает значительную положительную корреляцию с концентрацией в крови LDL низкой плотности, который называют очень плохим липопротеином, и широко признается, что снижение в крови концентрации остаточного липопротеина является очень полезным для профилактики или лечения артериосклероза. Однако хотя отмечалось участие LPL в образовании остаточного липопротеина, ничего, кроме этого, не известно.

Поскольку при сравнении состава жира СМ/VLDL и остаточного липопротеина остаточные липопротеины обнаруживают увеличенное содержание СЕ и уменьшенное содержание TG в сравнении с СМ/VLDL, существует вероятность того, что перенос СЕ, находящегося в HDL, в СМ/VLDL, обусловленный СЕТР, и перенос TG, находящегося в СМ/VLDL, в HDL может приводить к продуцированию остаточных липопротеинов (см. NIPPONRINSHO vol. 59, extra number 2 (2001), pp. 545-549).

Однако перенос СЕ, находящегося в HDL, в СМ/VLDL, обусловленный СЕТР, который приводит к образованию остаточного липопротеина, не был продемонстрирован, и нет экспериментального доказательства этого действия.

Раскрытие изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение способа ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов, включающего введение соединения, обладающего CETP-ингибирующей активностью, субъекту, нуждающемуся в таком введении, и ингибитора продуцирования остаточных липопротеинов, содержащего соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента. Следующей целью является обеспечение профилактического или терапевтического средства, используемого в случае гиперлипидемии, артериосклероза, гипер(остаточный липопротеин)емии и т.п., которое содержит такое соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

Авторы данного изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанных целей и действительно обнаружили, что СЕТР переносит СЕ, находящийся в HDL, в СМ и/или VLDL, стимулируя продуцирование остаточных липопротеинов. Кроме того, они обнаружили, что СЕТР-ингибитор ингибирует перенос СЕ, находящегося в HDL, в СМ и/или VLDL и ингибирует продуцирование остаточных липопротеинов, что привело к завершению данного изобретения.

То есть, данное изобретение обеспечивает следующее.

[1] Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов, включающий введение соединения, обладающего CETP-ингибирующей активностью, субъекту, нуждающемуся в таком введении.

[2] Ингибитор продуцирования остаточных липопротеинов, содержащий соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

[3] Способ ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, включающий введение соединения, обладающего CETP-ингибирующей активностью, субъекту, нуждающемуся в таком введении.

[4] Ингибитор переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, содержащий соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

[5] СЕТР-ингибитор, имеющий ингибирующую активность в отношении переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL.

[6] Способ по [1], где ингибирование продуцирования остаточных липопротеинов достигается ингибированием переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL вследствие СЕТР-ингибирующей активности.

[7] Ингибитор по [2], где соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, ингибирует перенос холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL вследствие СЕТР-ингибирующей активности.

[8] СЕТР-ингибитор, который ингибирует перенос холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, и имеет ингибирующую продуцирование остаточного липопротеина активность.

[9] Способ по [1] или [6], где остаточным липопротеином является остаток хиломикрона.

[10] Ингибитор по [2], [7] или [8], где остаточным липопротеином является остаток хиломикрона.

[11] Способ по [1] или [6], где остаточным липопротеином является остаток VLDL.

[12] Ингибитор по [2], [7] или [8], где остаточным липопротеином является остаток VLDL.

[13] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат.

[14] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат.

[15] Ингибитор по [5] или [8], который является S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоатом.

[16] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является этиловый эфир (2R,4S)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил](метоксикарбонил)амино]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоновой кислоты, его ангидрид, этанолят или кристалл.

[17] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является этиловый эфир (2R,4S)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил](метоксикарбонил)амино]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоновой кислоты, его ангидрид, этанолят или кристалл.

[18] Ингибитор по [5] или [8], который является этиловым эфиром (2R,4S)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил](метоксикарбонил)амино]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоновой кислоты, его ангидридом, этанолятом или кристаллом.

[19] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метил(3-циано-5-трифторметилбензил)-[6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-илметил}карбамат.

[20] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метил(3-циано-5-трифторметилбензил)-[6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-илметил}карбамат.

[21] Ингибитор по [5] или [8], который является метил(3-циано-5-трифторметилбензил)-[6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-илметил}карбаматом.

[22] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.

[23] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.

[24] Ингибитор по [5] или [8], который является метансульфонатом транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.

[25] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение, представленное формулой (VII)

где

R означает прямую или разветвленную С_1-10алкильную группу, прямую или разветвленную С_2-10алкенильную группу, галогенированную низшую С₁-С₄алкильную группу, необязательно замещенную С_3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_5-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С_3-10циклоалкилС_1-10алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атом серы;

Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ являются одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, низшую С_1-4алкильную группу, галогенированную низшую С_1-4алкильную группу, низшую С_1-4алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу или арильную группу;

Y означает -СО- или -SO₂-; и

Z означает атом водорода или меркаптозащитную группу,

его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[26] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение формулы (VII), определенной в [25], его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[27] Ингибитор по [5] или [8], который является соединением формулы (VII), определенной в [25], его пролекарством, его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом или его сольватом.

[28] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение, представленное формулой (VIII)

где

R означает прямую или разветвленную С_1-10алкильную группу, прямую или разветвленную С_1-10алкенильную группу, галогенированную низшую С_1-4алкильную группу, С_3-10циклоалкильную группу, С_5-8циклоалкенильную группу, С_3-10циклоалкилС_1-10алкильную группу (где циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкилалкильная группа, каждая необязательно замещена группой, выбранной из прямой или разветвленной С_1-10алкильной группы, прямой или разветвленной С_2-10алкенильной группы, С_3-10циклоалкильной группы, С_5-8циклоалкенильной группы, С_3-10циклоалкилС_1-10алкильной группы, арильной группы, аминогруппы, низшей С_1-4 алкиламиногруппы, ациламиногруппы, оксогруппы, аралкильной группы и арилалкенильной группы), арильную группу, аралкильную группу или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (где арильная группа, аралкильная группа и гетероциклическая группа, каждая необязательно замещена группой, выбранной из прямой или разветвленной С₁-С₁₀алкильной группы, прямой или разветвленной С_2-10алкенильной группы, атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной низшей С_1-4алкильной группой или ацильной группой, гидроксильной группы, низшей С_1-4алкоксигруппы, низшей С_1-4алкилтиогруппы, галогенированной низшей С_1-4алкильной группы, ацильной группы и оксогруппы);

Х₁ , Х₂, Х₃ и Х₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, низшую С_1-4 алкильную группу, галогенированную низшую С_1-4 алкильную группу, низшую С_1-4алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу или арильную группу;

Y означает -СО- или -SO₂-; и

Z означает атом водорода или меркаптозащитную группу, выбранную из группы, которая образует дисульфидную форму, которая является димером, низшую С_1-4алкоксиметильную группу,

низшую С_1-4алкилтиометильную группу, аралкилоксиметильную группу,

аралкилтиометильную группу, С_3-10циклоалкилоксиметильную группу,

С_5-8циклоалкенилоксиметильную группу,

С_3-10циклоалкилС_1-10 алкоксиметильную группу,

арилоксиметильную группу, арилтиометильную группу,

ацильную группу, ацилоксигруппу,

аминокарбонилоксиметильную группу, тиокарбонильную группу и

тиогруппу,

его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[29] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение формулы (VIII), определенной в [28], его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[30] Ингибитор по [5] или [8], который является соединением формулы (VIII), определенной в [28], его пролекарством, его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом или его сольватом.

[31] Способ по п. [28], где соединение формулы (VIII) является соединением, выбранным из группы, состоящей из таких соединений, как

бис-[2-(пивалоиламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(2-пропилпентаноиламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопропилциклогексанкарбоксамид;

N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамид;

N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(пивалоиламино)фениловый]эфир фенилтиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-ацетиламино-3-фенилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 3-пиридинтиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир хлортиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир метокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир фенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир циклопропантиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-ацетиламино-4-карбамоилтиомасляной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-гидрокси-2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир О-метилового эфира тиокарбоновой кислоты;

S-фениловый эфир S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенилового]эфира дитиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир N-фенилтиокарбаминовой кислоты;

S-[2-(пивалоиламино)-4-трифторметилфениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(2-циклогексилпропиониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамид;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир циклогексантиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиобензойной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 5-карбокситиопентановой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамид;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоновой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир метокситиоуксусной кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2-гидрокси-2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты и

S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоновой кислоты, их пролекарство, их фармацевтически приемлемая соль или их гидрат или сольват.

[32] Ингибитор по [29] или [30], где соединением формулы (VIII) является соединение, выбранное из группы, состоящей из таких соединений, как