производные аминоспиртов или производные фосфорных кислот и фармацевтические композиции, содержащие указанные производные

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I)

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

X представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, C₁ -С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы (а) заместителей;

R ⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низший алкил;

группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С ₁-С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или

его фармакологически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (Ia), или его фармакологически приемлемая соль

3. Соединение по п.2, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой С₁-С₄алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С₁-С ₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН ₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С_1-С ₆алкиленовую группу;

R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₆-С₁₀ арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

или его фармакологически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой С ₁-С₂алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН ₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С ₁-С₅алкиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

или его фармакологически приемлемая соль.

5. Соединение по п.2, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH₃;

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂- или фениленовую группу;

Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу;

R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₆-С₁₀ арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

6. Соединение по п.2, где каждый из R ¹ и R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH₃;

Y представляет собой группу формулы -СО-СН₂-;

Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу;

R⁵ представляет собой С ₃-С₁₀циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀арильную группу или С ₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы,

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (Ib), или его фармакологически приемлемая соль

8. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих

соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]бутан-1-ол, и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}бутан-1-ол.

9. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений или его фармакологически приемлемая соль:

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метоксифенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-метилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)бутил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол.

10. Соединение формулы (II)

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

X представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, C₁ -С₁₀алкиленовую группу или C ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы (а) заместителей;

R ⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низший алкил;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С ₁-С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи,

или его фармакологически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат, и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенилокси)проп-1-инил]фуран-2-ил]}-1-бутилфосфат.

12. Соединение по п.10, где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат.

13. Соединение формулы (II) по п.10, где указанное соединение формулы (II) имеет формулу (IIa)

или его фармакологически приемлемая соль.

14. Соединение по п.13, где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой С ₁-С₄алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН ₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С ₁-С₆алкиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

15. Соединение по п.13, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой С₁-С₂алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С₁-С ₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН ₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С₁-С ₅алкиленовую группу;

R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₆-С₁₀ арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

16. Соединение по п.13, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH ₃;

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂- или фениленовую группу;

Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу;

R⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода;

каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

17. Соединение по п.13, где каждый из R¹ и R² представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH₃;

Y представляет собой группу формулы -СО-СН₂-;

Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу;

R⁵ представляет собой С ₃-С₁₀циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀арильную группу или С ₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

18. Соединение формулы (II) по п.10, где указанное соединение формулы (II) имеет формулу (IIb)

где R¹⁰ и R ¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

19. Соединение общей формулы (III)

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

X представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D

(где D представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁ -С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы (а) заместителей;

R ⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С ₁-С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или

его фармакологически приемлемая соль.

20. Соединение по п.19, где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}пентилфосфоновая кислота.

21. Соединение по п.19, где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота, и

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота.

22. Соединение по п.19, где указанное соединение формулы (III) имеет формулу (IIIa), или его фармакологически приемлемая соль

23. Соединение по п.22, где R ¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой С₁-С₄алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С₁-С ₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН ₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой C₁-С ₆алкиленовую группу;

R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₆-С₁₀ арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

24. Соединение по п.22, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой С₁-С₂алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С₁-С ₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН ₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С₁-С ₅алкиленовую группу;

R³ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₆-С₁₀ арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

25. Соединение по п.22, где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH ₃;

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂- или фениленовую группу;

Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу;

R⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода;

каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

26. Соединение по п.22, где каждый из R¹ и R² представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH₃;

Y представляет собой группу формулы -СО-СН₂-;

Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу;

R⁵ представляет собой С ₃-С₁₀циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀арильную группу или С ₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

27. Соединение по п.19, где указанное соединение формулы (III) имеет формулу (IIIb), или его фармакологически приемлемая соль

28. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессантной активностью, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из циклоспорина А, такролимуса, рапамицина, лефлуномида, метотрексата, ремикада и энбрела,

и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений общей формулы

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

X представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁ -С₁₀алкиленовую группу, C ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы (а) заместителей;

R ⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С ₁-С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, его фармакологически приемлемая соль.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-этилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилтиофенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипроп-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол.

30. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}бутан-1-ол.

31. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-трифторметилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метоксифенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-метилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол, и

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол.

32. Фармацевтическая композиция по п.28, где указанное соединение имеет общую формулу (Ia), показанную ниже

33. Фармацевтическая композиция по п.32, содержащая соединение,

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой С ₁-С₂алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН ₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С ₁-С₅алкиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу,

или низшую алкилтиогруппу, или его фармакологически приемлемую соль.

34. Фармацевтическая композиция по п.32, содержащая соединение,

где каждый из R¹ и R ² представляет собой атом водорода;

R ³ представляет собой атом водорода;

R ⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-СН₃;

Y представляет собой группу формулы -СО-СН₂-;

Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемую соль.

35. Фармацевтическая композиция по п.28, где указанное соединение имеет общую формулу (Ib), показанную ниже

36. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепресантной активностью, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из циклоспорина А, такролимуса, рапамицина, лефлуномида, метотрексата, ремикада и энбрела,

и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений общей формулы (II)

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

X представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁ -С₁₀алкиленовую группу или C ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы (а) заместителей;

R ⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низший алкил;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С ₁-С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль.

37. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение общей формулы (II) или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-этилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилтиофенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипроп-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат, и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат.

38. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение общей формулы (II) или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}-1-бутилфосфат.

39. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение общей формулы (II) или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат, и

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4метилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат.

40. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение имеет формулу (IIa)

или его фармакологически приемлемая соль.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, содержащая соединение,

где R¹ и R² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой С ₁-С₂алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН ₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С ₁-С₅алкиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода,

или его фармакологически приемлемую соль.

42. Фармацевтическая композиция по п.40, содержащая соединение,

где каждый из R¹ и R ² представляет собой атом водорода;

R ⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы = N-CH₃;

Y представляет собой группу формулы -СО-СН₂-;

Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода;

каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемую соль.

43. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение имеет формулу (IIb)

или его фармакологически приемлемая соль.

44. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессантной активностью, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из циклоспорина А, такролимуса, рапамицина, лефлуномида, метотрексата, ремикада и энбрела,

и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений общей формулы (III), показанной ниже

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

X представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, C₁ -С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы (а) заместителей;

R ⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную C ₁-С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или

его фармакологически приемлемая соль.

45. Фармацевтическая композиция по п.44, где соединение общей формулы (III) или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-(5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-этилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-метилтиофенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(3-циклогексилметоксипроп-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-бензилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-этил-5-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-этил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-этил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3-метоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота, и

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота.

46. Фармацевтическая композиция по п.44, где соединение общей формулы (III) или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота, и

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}пентилфосфоновая кислота.

47. Фармацевтическая композиция по п.44, где соединение общей формулы (III) или его фармакологически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей:

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(3,4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота.

48. Фармацевтическая композиция по п.44, где соединение формулы (III) имеет формулу (IIIa)

49. Фармацевтическая композиция по п.48, содержащая соединение,

где R¹ и R ² являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода;

R⁴ представляет собой С ₁-С₂алкильную группу;

n представляет собой целое число 2 или 3;

X представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу);

Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-СН₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН ₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы;

Z представляет собой С ₁-С₅алкиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу;

R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми и представляют собой каждый атом водорода,

или его фармакологически приемлемую соль.

50. Фармацевтическая композиция по п.48, содержащая соединение,

где каждый из R¹ и R ² представляет собой атом водорода;

R ⁴ представляет собой метильную группу;

n представляет собой целое число 2;

X представляет собой группу формулы =N-CH₃;

Y представляет собой группу формулы -СО-СН₂-;

Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу;

R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы;

каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода;

каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода,

или его фармакологически приемлемая соль.

51. Фармацевтическая композиция по п.44, где соединение формулы (III) имеет общую формулу (IIIb)

52. Фармацевтическая композиция по любому из пп.28-43, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из циклоспорина А, такролимуса, рапамицина.

53. Фармацевтическая композиция по любому из пп.44-51, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из циклоспорина А, такролимуса, рапамицина.

54. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-18.

55. Способ профилактики или лечения отторжения при трансплантации кожи у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-18.

56. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.28-43.

57. Способ профилактики или лечения отторжения при трансплантации кожи у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.28-43.

58. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.19-27.

59. Способ профилактики или лечения отторжения при трансплантации кожи у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.19-27.

60. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.44-51.

61. Способ профилактики или лечения отторжения при трансплантации кожи у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.44-51.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным аминоспиртов или производным фосфоновых кислот, обладающим высокой иммунодепрессивной активностью, фармакологически приемлемым солям производных аминоспиртов или производных фосфоновых кислот, фармакологически приемлемым сложным эфирам производных аминоспиртов или производных фосфоновых кислот и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного компонента.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных компонентов один или несколько иммунодепрессантов и одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из производных аминоспиртов или производных фосфоновых кислот, обладающих высокой иммунодепрессивной активностью, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров. Указанные композиции полезны в качестве профилактических или терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение трансплантированных тканей или клеток, ревматоидный артрит или другие аутоиммунные заболевания, связанные с иммунной активностью.

Предпосылки создания изобретения

Ранее против воспалительных реакций, вызываемых патологическим иммунным ответом при лечении заболеваний, связанных с иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания, уже использовали противовоспалительные средства, такие как стероиды. Но эти средства лечат симптомы, а не саму болезнь.

Кроме того, уже были сообщения о том, что нарушения в иммунной системе также способствуют развитию диабета и нефрита, но средства для лечения указанных нарушений еще не разработаны.

С другой стороны, является важным создание метода подавления иммунной реакции для предупреждения отторжения трансплантированных тканей или клеток, а также для лечения и профилактики различных аутоиммунных заболеваний.

Известно, однако, что существующие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А (CsA) и такролимус (TRL), токсичны по отношению к почкам и печени. Хотя для избавления от указанных побочных реакций обычно применяют стероиды, но пока такие средства не всегда дают удовлетворительный иммуносупрессивный эффект без какой-либо побочной реакции.

С учетом указанных предпосылок было сделано много попыток найти менее токсичные соединения с высокими иммунодепрессивными эффектами.

Что касается иммунодепрессантов, то известны следующие соединения.

(1) Соединения общей формулы (а), раскрытые в описании к WO94/08943 (страница 371):

{в указанных соединениях (а):

R _х представляет неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями [указанная цепь может содержать двойную связь, тройную связь, атом кислорода, атом серы, группу формулы -N(R _х ⁶)- (где R₂ ⁶ представляет атом водорода), ариленовую группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, или гетероариленовую группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, и может содержать, на ее конце, арильную группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, или ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями], и

R_х ², R_х ³, R_х ⁴ и R _х ⁵ являются одинаковыми или разными и представляют каждый атом водорода или алкильную группу} известны как иммунодепрессанты.

Указанные соединения (а) известного уровня техники содержат две оксиметильные группы (-СН ₂OR_х ⁴ и -СН ₂OR_х ⁵) в качестве существенных групп, замещенных у одного и того же углеродного атома. А соединения по настоящему изобретению содержат одну группу -СН₂OR³ и одну низшую алкильную группу в качестве существенных групп, замещенных у одного и того же углеродного атома, и отличаются от соединений (а) указанными заместителями.

(2) Соединения общей формулы (b), раскрытые в описании к WO96/06068 (страница 271):

[в указанных соединениях (b):

R _y ¹, R_y ² и R_y ³ представляют каждый атом водорода или тому подобное, W представляет атом водорода, алкильную группу или тому подобное, Z_y представляет одинарную связь или алкиленовую группу, Х _y представляет атом водорода или алкоксигруппу и Y _y представляет атом водорода, алкильную, алкокси-, ацильную, ацилокси-, амино-, ациламиногруппу или тому подобное] известны как иммунодепрессанты.

Указанные соединения (b) содержат фенильную группу в качестве существенной группы в базовом скелете. Соединения по настоящему изобретению содержат, вместо фенильной группы соединений (b), гетероциклическую группу, такую как фурильная группа, пирролильная группа или пирролильная группа, имеющая заместитель у атома азота, и отличаются от соединений (c).

Однако соединения, имеющие химическую структуру, подобную структуре соединений формулы (I) по настоящему изобретению, в указанной публикации конкретно не раскрыты.

(3) Соединения общей формулы (с), раскрытые в описании к WO98/45249:

[в указанных соединениях (с):

R _z ¹, R_z ², R_z ³ и R _z ⁴ являются одинаковыми или разными и представляют каждый атом водорода или ацильную группу] известны как иммунодепрессанты.

Указанные соединения (с) содержат две оксиметильные группы (-СН₂OR _z ³ и -СН₂OR _z ⁴) в качестве существенных (важных) групп, замещенных у одного и того же углеродного атома. А соединения по настоящему изобретению содержат одну группу -СН ₂OR³ и одну низшую алкильную группу в качестве существенных групп, замещенных у одного и того же углеродного атома, и отличаются от соединений (а) указанными заместителями.

Кроме того, указанные соединения (с) содержат фенильную группу между группой -(СН₂) ₂- и группой -СО-(СН₂) ₄ в качестве существенной группы в базовом скелете. Соединения по настоящему изобретению содержат, вместо фенильной группы соединений (с), гетероциклическую группу, такую как фурильная группа, пирролильная группа или пирролильная группа, имеющая заместитель у атома азота, и отличаются от соединений (c).

С другой стороны, соединение, имеющее представленную ниже общую формулу (II) по настоящему изобретению, где Х представляет атом серы, раскрыто в описании к WO 02/06268 в виде соединения, в котором защитная группа гидроксильной группы является остатком сложного эфира фосфорной кислоты.

Кроме того, что касается комбинаций иммунодепрессантов, то в публикации (Kokai) патента Японии № Hei 11-80026 раскрыты комбинации иммунодепрессантов, такие как FTY-720 и циклоспорин А или FTY-720 и такролимус.

В свете указанных предпосылок является желательным найти фармацевтические композиции с высокими иммунодепрессивными эффектами, которые были бы менее токсичными.

Раскрытие сущности изобретения

Создатели настоящего изобретения интенсивно исследовали новые соединения, обладающие высокой иммунодепрессивной активностью при низкой токсичности, и нашли новые соединения, полезные в качестве профилактических или терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний или других связанных с иммунитетом заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полимиозит, фиброзит, воспаление скелетных мышц, эпифизарный остеомиелит, остеоартрит, дерматомиозит, склеродермия, синдром Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, аутоиммунный буллез, псориаз обыкновенный, васкулитный синдром, гранулема Вегенера, увеит, синдром Шегрена, идиопатическая интерстициальная пневмония, синдром Гудпасчера, саркоидоз, аллергический гранулематозный ангиит, бронхиальная астма, миокардит, кардиомиопатия, синдром аортита, постинфарктный синдром, первичная легочная гипертензия, нефротический синдром с минимальными изменениями, мембранозная нефропатия, мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулярный склероз, серповидный гломерулонефрит, миастения тяжелая псевдопаралитическая, воспалительная невропатия, атопический дерматит, хронический актинический дерматит, светочувствительность, пролежни, хорея Сиденгама, склероз, сахарный диабет взрослых, инсулинзависимый сахарный диабет, ювенильный диабет, атеросклероз, гломерулярный нефрит, IgA нефропатия, канальцево-интерстициальный нефрит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, фульминантный гепатит, вирусный гепатит, GVHD (болезнь «трансплантат против хозяина»), контактный дерматит и сепсис; инфекционных заболеваний, вызываемых грибом, микоплазмой, вирусом и простейшим и тому подобным; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, аритмия, стенокардия, сердечная ишемия, артериальная эмболия, аневризма, варикозное расширение сосудов и нарушения кровообращения; заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, удар, инфаркт головного мозга, ишемия головного мозга, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, хорея Гентингтона, эпилепсия, судорога, дефицит внимания, энцефалит, церебральный менингит, потеря аппетита и гиперфагия; и различных заболеваний, таких как лимфома, лейкоз, диурез, поллакиурия и диабетическая ретинопатия (в частности, аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и атопический дерматит), что и привело к созданию настоящего изобретения.

Кроме того, создатели настоящего изобретения интенсивно исследовали фармацевтические композиции, обладающие иммунодепрессивной активностью, и нашли, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие в качестве активных компонентов один или несколько иммунодепрессантов и одно или несколько соединений по настоящему изобретению, проявляют высокую иммунодепрессивную активность с низкой токсичностью. Фармацевтические композиции по изобретению повышают активность больше, чем отдельные иммунодепрессанты, и снижают число побочных реакций, в результате чего их становится меньше, чем при использовании отдельных иммунодепрессантов. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению полезны в качестве профилактических или терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний или других связанных с иммунитетом заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полимиозит, фиброзит, воспаление скелетных мышц, эпифизарный остеомиелит, остеоартрит, дерматомиозит, склеродермия, синдром Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, аутоиммунный буллез, псориаз обыкновенный, васкулитный синдром, гранулема Вегенера, увеит, синдром Шегрена, идиопатическая интерстициальная пневмония, синдром Гудпасчера, саркоидоз, аллергический гранулематозный ангиит, бронхиальная астма, миокардит, кардиомиопатия, синдром аортита, постинфарктный синдром, первичная легочная гипертензия, нефротический синдром с минимальными изменениями, мембранозная нефропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулярный склероз, серповидный гломерулонефрит, миастения тяжелая псевдопаралитическая, воспалительная невропатия, атопический дерматит, хронический актинический дерматит, светочувствительность, пролежни, хорея Сиденгама, склероз, сахарный диабет взрослых, инсулинзависимый сахарный диабет, ювенильный диабет, атеросклероз, гломерулярный нефрит, IgA нефропатия, канальцево-интерстициальный нефрит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, фульминантный гепатит, вирусный гепатит, GVHD (болезнь «трансплантат против хозяина»), контактный дерматит и сепсис; инфекционных заболеваний, вызываемых грибом, микоплазмой, вирусом и простейшим и тому подобным; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, аритмия, стенокардия, сердечная ишемия, артериальная эмболия, аневризма, варикозно расширенный сосуд и нарушения кровообращения; заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, удар, инфаркт головного мозга, ишемия головного мозга, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, хорея Гентингтона, эпилепсия, судорога, дефицит внимания, энцефалит, церебральный менингит, потеря аппетита и гиперфагия; и различных заболеваний, таких как лимфома, лейкоз, диурез, поллакиурия и диабетическая ретинопатия (в частности, аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и атопический дерматит), что и привело к созданию настоящего изобретения.

Далее дается более подробное описание настоящего изобретения.

(1) Производные аминоспиртов по настоящему изобретению представляют собой соединения общей формулы (I), показанной ниже:

[где

R¹ и R ² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу аминогруппы;

R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу гидроксильной группы;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

Х представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, С₆ -С₁₀арильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, С₆-С₁₀арилсульфонильную группу или группу, выбранную из Группы (а) заместителей);

Y представляет собой этиленовую группу, виниленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-CH₂ - (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С₆-С₁₀ ариленовую группу или С₆-С ₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁-С₁₀алкиленовую группу, С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С₁ -С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁-С ₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С ₃-С₁₀циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀арильную группу, 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃-С₁₀циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С ₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или группу, выбранную из Группы (а) заместителей;

Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, низшей алифатической ацильной группы, аминогруппы, моно-низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы, низшей алифатической ациламиногруппы, цианогруппы и нитрогруппы; и

Группа (b) заместителей представляет собой группу, состоящую из С ₃-С₁₀циклоалкильной группы, С ₆-С₁₀арильной группы, 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃-С₁₀циклоалкильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, С₆-С₁₀ арильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, и 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С₁ -С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁ -С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи].

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (I), их фармакологически приемлемые соли и их фармакологически приемлемые сложные эфиры.

Из указанных соединений предпочтительными являются:

(2) соединение по пункту (1), где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (Ia):

(где R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R ⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир;

(3) соединение по пункту (1), где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (Ib):

(где R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R ⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир;

(4) фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (I) по пункту (1), где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (II):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль;

(5) фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (II) по пункту (4), где указанный сложный эфир формулы (II) имеет формулу (IIa):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль и

(6) фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (II) по пункту (4), где указанный сложный эфир формулы (II) имеет формулу (IIb):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль.

(7) Производные фосфоновых кислот по настоящему изобретению представляют собой соединения общей формулы (III), показанной ниже:

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше).

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (III), их фармакологически приемлемые соли и их фармакологически приемлемые сложные эфиры.

Из указанных соединений предпочтительными являются:

(8) соединение по пункту (7), где указанное соединение формулы (III) имеет формулу (IIIa):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир и

(9) соединение по пункту (7), где указанное соединение формулы (III) имеет формулу (IIIb):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир.

Из указанных соединений предпочтительными являются:

(10) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R ¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алифатическую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(11) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алифатическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(12) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R ¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, С₁ -С₄алифатическую ацильную группу или С ₁-С₄алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(13) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R ² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, С₁-С ₂алифатическую ацильную группу или С₁ -С₂алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(14) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R ² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(15) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где каждый из R ¹ и R² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(16) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R ³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или силильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(17) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R ³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(18) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R ³ представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(19) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(20) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(21) соединение по любому из пунктов (1)-(20), где R⁴ представляет собой С ₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(22) соединение по любому из пунктов (1)-(20), где R⁴ представляет собой С ₁-С₂алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(23) соединение по любому из пунктов (1)-(20), где R⁴ представляет собой метильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(24) соединение по любому из пунктов (1)-(23), где n представляет собой целое число 2 или 3, или его фармакологически приемлемая соль;

(25) соединение по любому из пунктов (1)-(23), где n представляет собой целое число 2, или его фармакологически приемлемая соль;

(26) соединение по любому из пунктов (1)-(25), где Х представляет собой атом кислорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(27) соединение по любому из пунктов (1)-(25), где Х представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, С₁-С₄алкильную группу или фенильную группу), или его фармакологически приемлемая соль;

(28) соединение по любому из пунктов (1)-(25), где Х представляет собой группу формулы =N-СН₃, или его фармакологически приемлемая соль;

(29) соединение по любому из пунктов (1)-(28), где Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-CH₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы, или его фармакологически приемлемая соль;

(30) соединение по любому из пунктов (1)-(28), где Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-CH₂- или фениленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(31) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₁₀алкиленовую группу или С₁-С₁₀ алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(32) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₆алкиленовую группу или С₁-С₆алкиленовую группу, замещенную 1-3 гидроксильными группами, или его фармакологически приемлемая соль;

(33) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С ₅алкиленовую группу или С₁-С ₅алкиленовую группу, замещенную 1-3 гидроксильными группами, или его фармакологически приемлемая соль;

(34) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу или этиленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу, замещенную одной гидроксильной группой, или его фармакологически приемлемая соль;

(35) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(36) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(37) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С ₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную одним заместителем и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из низшей алкильной группы и гидроксильной группы), или его фармакологически приемлемая соль;

(38) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С ₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(39) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(40) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₆алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(41) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой группу формулы -О-СН ₂-, -О-(СН₂)₂ -, -О-(СН₂)₃-, -СН ₂-О-, -(СН₂)₂ -О- или -(СН₂)₃-О-, или его фармакологически приемлемая соль;

(42) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой группу формулы -СН₂-О- или -(СН ₂)₂-О-, или его фармакологически приемлемая соль;

(43) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(44) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₃-С₁₀ циклоалкильную или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы, или его фармакологически приемлемая соль;

(45) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой С ₃-С₁₀циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀арильную группу или С ₃-С₁₀циклоалкильную или С ₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, или его фармакологически приемлемая соль;

(46) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R ⁵ представляет собой С₅-С ₆циклоалкильную группу, фенильную группу или нафтильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(47) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R ⁵ представляет циклогексильную группу или фенильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(48) соединение по любому из пунктов (1)-(47), где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют соббой каждый атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую алкилтиогруппу, или его фармакологически приемлемая соль;

(49) соединение по любому из пунктов (1)-(47), где каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(50) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(51) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или С₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(52) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, и

(53) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где каждый из R¹⁰ и R ¹¹ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения по пункту (1), которые включают в себя любую комбинацию, произвольно выбранную из групп, состоящих из (2) и (3), (10)-(15), (16)-(20), (21)-(23), (24) и (25), (26)-(28), (29) и (30), (31)-(42), (43)-(47) и (48) и (49).

Предпочтительными являются соединения по пункту (4), которые включают в себя любую комбинацию, произвольно выбранную из групп, состоящих из (5) и (6), (10)-(15), (21)-(23), (24) и (25), (26)-(28), (29) и (30), (31)-(42), (43)-(47), (48) и (49) и (50)-(53).

Предпочтительными являются соединения по пункту (7), которые включают в себя любую комбинацию, произвольно выбранную из групп, состоящих из (8) и (9), (10)-(15), (21)-(23), (24) и (25), (26)-(28), (29) и (30), (31)-(42), (43)-(47), (48) и (49) и (50)-(53).

Из указанных соединений наиболее предпочтительными являются:

(54) соединение, выбранное из следующих соединений, его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир:

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}бутан-1-ол;

(55) соединение, выбранное из следующих соединений, его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир:

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метоксифенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-метилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)бутил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол;

(56) соединение по пункту (4), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}-1-бутилфосфат;

(57) соединение по пункту (4), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат;

(58) соединение по пункту (7), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}пентилфосфоновая кислота; и

(59) соединение по пункту (7), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются следующие фармацевтические композиции:

(60) фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из:

средства, обладающего ингибирующим действием на внутриклеточную передачу сигналов, вовлеченную в экспрессию цитокинов Т-клетками,

средства, обладающего ингибирующим действием на синтез нуклеозидов в клетках иммунной системы,

средства, обладающего ингибирующим действием на цитокины иммунных клеток и противоревматическим действием,

алкилирующего агента, вызывающего гибель клеток путем разрыва цепей ДНК или блокирования синтеза ДНК,

антиметаболита, ингибирующего метаболизм нуклеиновых кислот блокированием продукции фолиевой кислоты,

белкового лекарственного средства, обладающего угнетающим (подавляющим) действием на TNF- ,

стероидного гормонального средства, которое связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами с образованием комплекса, связывающегося с местами взаимодействия (реакционными сайтами) на хромосомах, что приводит к синтезу белков, проявляющих иммунодепрессивную активность,

вещества, подавляющего продукцию простагландина, и/или нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, являющегося антагонистом простагландина,

и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений общей формулы (I):

[где

R¹ и R ² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу аминогруппы;

R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу гидроксильной группы;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

Х представляет собой атом серы, атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, арильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, или группу, выбранную из Группы (а) заместителей);

Y представляет собой этиленовую группу, виниленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-CH₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С ₆-С₁₀ариленовую группу или С ₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁ -С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁ -С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу, 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃ -С₁₀циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С₆ -С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или группу, выбранную из Группы (а) заместителей;

Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, низшей алифатической ацильной группы, аминогруппы, моно-низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы, низшей алифатической ациламиногруппы, цианогруппы и нитрогруппы; и

Группа (b) заместителей представляет собой группу, состоящую из С ₃-С₁₀циклоалкильной группы, С ₆-С₁₀арильной группы, 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃-С₁₀циклоалкильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, С₆-С₁₀ арильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, и 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С₁ -С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁ -С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи],

его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир.

Из указанных фармацевтических композиций предпочтительными являются:

(61) фармацевтическая композиция по пункту (60), где указанное соединение общей формулы (I) имеет общую формулу (Ia), показанную ниже:

(где R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R ⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше);

(62) фармацевтическая композиция по пункту (60), где указанное соединение общей формулы (I) имеет общую формулу (Ib), показанную ниже:

(где R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R ⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше);

(63) фармацевтическая композиция по пункту (60), где фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (I) имеет формулу (II):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль;

(64) фармацевтическая композиция по пункту (63), где сложный эфир соединения формулы (II) имеет формулу (IIa):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), или его фармакологически приемлемая соль и

(65) фармацевтическая композиция по пункту (63), где сложный эфир соединения формулы (II) имеет формулу (IIb):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), или его фармакологически приемлемая соль.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются следующие фармацевтические композиции:

(66) фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из:

средства, обладающего ингибирующим действием на внутриклеточную передачу сигналов, вовлеченную в экспрессию цитокинов Т-клетками,

средства, обладающего ингибирующим действием на синтез нуклеозидов в клетках иммунной системы,

средства, обладающего ингибирующим действием на цитокины иммунных клеток и противоревматическим действием,

алкилирующего агента, вызывающего гибель клеток путем разрыва цепей ДНК или блокирования синтеза ДНК,

антиметаболита, ингибирующего метаболизм нуклеиновых кислот блокированием продукции фолиевой кислоты,

белкового лекарственного средства, обладающего угнетающим (подавляющим) действием на TNF- ,

стероидного гормонального средства, которое связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами с образованием комплекса, связывающегося с местами взаимодействия (реакционными сайтами) на хромосомах, что приводит к синтезу белков, проявляющих иммунодепрессивную активность, и

вещества, подавляющего продукцию простагландина, и/или нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, являющегося антагонистом простагландина,

и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений общей формулы (III), показанной ниже:

[где

R¹ и R ² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу аминогруппы;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет собой целое число от 1 до 6;

Х представляет собой атом серы, атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, С₆-С₁₀арильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, С₆-С ₁₀арилсульфонильную группу, или группу, выбранную из Группы (а) заместителей);

Y представляет собой этиленовую группу, виниленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-CH ₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С₆-С ₁₀ариленовую группу или С₆-С ₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁-С₁₀алкиленовую группу, С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁ -С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу, 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃ -С₁₀циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С₆ -С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей;

R⁶ и R ⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или группу, выбранную из Группы (а) заместителей;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты;

Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, низшей алифатической ацильной группы, аминогруппы, моно-низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы, низшей алифатической ациламиногруппы, цианогруппы и нитрогруппы; и

Группа (b) заместителей представляет собой группу, состоящую из С₃-С ₁₀циклоалкильной группы, С₆-С ₁₀арильной группы, 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃ -С₁₀циклоалкильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, С ₆-С₁₀арильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, и 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С ₁-С₁₀алкиленовую группу, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁ -С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи],

его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир.

Из указанных фармацевтических композиций предпочтительными являются:

(67) фармацевтическая композиция по пункту (66), где соединение формулы (III) имеет формулу (IIIa):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше);

(68) фармацевтическая композиция по пункту (66), где соединение формулы (III) имеет общую формулу (IIIb):

(где R¹, R ², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R ¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше).

Из указанных фармацевтических композиций более предпочтительными являются:

(69) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(68), содержащая соединение, где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алифатическую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или его фармакологически приемлемую соль;

(70) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(68), содержащая соединение, где R¹ и R ² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алифатическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(71) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(68), содержащая соединение, где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, С₁ -С₄алифатическую ацильную группу или С ₁-С₄алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(72) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(68), содержащая соединение, где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, С₁-С₂алифатическую ацильную группу или С₁-С ₂алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(73) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(68), содержащая соединение, где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(74) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(68), содержащая соединение, где каждый из R ¹ и R² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль;

(75) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(62) и (69)-(74), содержащая соединение, где R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или силильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(76) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(62) и (69)-(74), содержащая соединение, где R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(77) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(62) и (69)-(74), содержащая соединение, где R ³ представляет собой атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(78) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(62) и (69)-(74), содержащая соединение, где R³ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(79) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(62) и (69)-(74), содержащая соединение, где R ³ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль;

(80) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(79), содержащая соединение, где R ⁴ представляет собой С₁-С ₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(81) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(79), содержащая соединение, где R⁴ представляет собой С₁-С ₂алкильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(82) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(79), содержащая соединение, где R⁴ представляет собой метильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(83) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(82), содержащая соединение, где n представляет собой целое число 2 или 3, или его фармакологически приемлемую соль;

(84) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(82), содержащая соединение, где n представляет собой целое число 2, или его фармакологически приемлемую соль;

(85) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(84), содержащая соединение, где Х представляет собой атом серы, или его фармакологически приемлемую соль;

(86) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(84), содержащая соединение, где Х представляет собой атом кислорода, или его фармакологически приемлемую соль;

(87) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(84), содержащая соединение, где Х представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, С ₁-С₄алкильную группу или фенильную группу), или его фармакологически приемлемую соль;

(88) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(84), содержащая соединение, где Х представляет собой группу формулы =N-СН ₃, или его фармакологически приемлемую соль;

(89) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(88), содержащая соединение, где Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-CH₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы, или его фармакологически приемлемую соль;

(90) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(88), содержащая соединение, где Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-CH₂- или фениленовую группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(91) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С₁ -С₁₀алкиленовую группу или С ₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или его фармакологически приемлемую соль;

(92) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С₁-С₆алкиленовую группу или С₁-С₆алкиленовую группу, замещенную 1-3 гидроксильными группами, или его фармакологически приемлемую соль;

(93) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С₁-С₅алкиленовую группу или С₁-С₅алкиленовую группу, замещенную 1-3 гидроксильными группами, или его фармакологически приемлемую соль;

(94) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу или этиленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу, замещенную одной гидроксильной группой, или его фармакологически приемлемую соль;

(95) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(96) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(97) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С₁ -С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁-С ₁₀алкиленовую группу, замещенную одним заместителем и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из низших алкильных групп и гидроксильных групп), или его фармакологически приемлемую соль;

(98) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С₁ -С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемую соль;

(99) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С ₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемую соль;

(100) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой С ₁-С₆алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемую соль;

(101) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой группу формулы -О-СН₂-, -О-(СН₂) ₂-, -О-(СН₂)₃ -, -СН₂-О-, -(СН₂ )₂-О- или -(СН₂) ₃-О-, или его фармакологически приемлемую соль;

(102) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(90), содержащая соединение, где Z представляет собой группу формулы -СН ₂-О- или -(СН₂)₂ -О-, или его фармакологически приемлемую соль;

(103) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(102), содержащая соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль;

(104) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(102), содержащая соединение, где R⁵ представляет собой С ₃-С₁₀циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀арильную группу или С ₃-С₁₀циклоалкильную или С ₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы, или его фармакологически приемлемую соль;

(105) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(102), содержащая соединение, где R ⁵ представляет собой С₃-С ₁₀циклоалкильную группу, С₆-С ₁₀арильную группу или С₃-С ₁₀циклоалкильную или С₆-С ₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, или его фармакологически приемлемую соль;

(106) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(102), содержащая соединение, где R⁵ представляет собой С ₅-С₆циклоалкильную группу, фенильную группу или нафтильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(107) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(102), содержащая соединение, где R⁵ представляет циклогексильную группу или фенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(108) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(107), содержащая соединение, где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую алкилтиогруппу, или его фармакологически приемлемую соль;

(109) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(107), содержащая соединение, где каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль;

(110) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (63)-(74) и (80)-(109), содержащая соединение, где R ¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(111) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (63)-(74) и (80)-(109), содержащая соединение, где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или С ₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(112) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (63)-(74) и (80)-(109), содержащая соединение, где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемую соль, и

(113) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (63)-(74) и (80)-(109), содержащая соединение, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль.

Из указанных фармацевтических композиций особенно предпочтительными являются:

(114) фармацевтическая композиция по пункту (60), где соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-этилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилтиофенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипроп-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-ацетилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-ацетилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}бутан-1-ол;

(115) фармацевтическая композиция по пункту (60), где соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}бутан-1-ол;

(116) фармацевтическая композиция по пункту (60), где соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метоксифенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-метилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)бутил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол;

(117) фармацевтическая композиция по пункту (63), где соединение общей формулы (II) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-этилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-метилтиофенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(3-циклогексилметоксипроп-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-бензилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-этил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-метоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3-ацетилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(4-ацетилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}-1-бутилфосфат;

(118) фармацевтическая композиция по пункту (63), где соединение общей формулы (II) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}-1-бутилфосфат;

(119) фармацевтическая композиция по пункту (63), где соединение общей формулы (II) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)-пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}-1-бутилфосфат;

(120) фармацевтическая композиция по пункту (66), где соединение общей формулы (III) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилбутил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибутил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-фторфенокси)бутил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-метоксифенокси)бутил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-бензилоксибутил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилбут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-фенилбут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпент-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[5-(4-фторфенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[5-(4-метоксифенил)пент-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-этилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-метилтиофенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-фторфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[4-(4-метилфенокси)бут-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(3-циклогексилметоксипроп-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-бензилоксибут-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилбутаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-фенилбутаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-

ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[5-(4-фторфенил)пентаноил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-этил-5-[5-(5-циклогексилпентил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-этил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-этил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)тиофен-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3-метилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3-метоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,5-диметоксифенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3-ацетилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(4-ацетилфенокси)проп-1-инил]тиофен-2-ил}пентилфосфоновая кислота;

(121) фармацевтическая композиция по пункту (66), где соединение общей формулы (III) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}пентилфосфоновая кислота;

(122) фармацевтическая композиция по пункту (66), где соединение общей формулы (III) или его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир выбраны из группы, состоящей из соединений, описанных ниже, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров:

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота,

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота и

3-амино-3-метил-5-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]пентилфосфоновая кислота;

(123) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(122), содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из:

средств, обладающих ингибирующим действием на внутриклеточную передачу сигналов, вовлеченную в экспрессию цитокинов Т-клетками (указанными средствами являются циклоспорин А, такролимус, рапамицин, гусперимус, эверолимус, тресперимус, анисперимус, SDZ-281-240, ABT-281, тигдеримус, А-119435 или 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-[4-(2-фенилгидразинокарбонилокси)-3-метоксициклогексил]-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0 ^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетрон),

средств, обладающих ингибирующим действием на синтез нуклеозидов в клетках иммунной системы (указанными средствами являются мизорибин, азатиоприн, микофенолят Мофетил, лефлуномид, меримемподиб, HMR-1279, TSK-204 или SP-100030),

средств, обладающих ингибирующим действием на цитокины иммунных клеток и противоревматическим действием (указанными средствами являются Т-614, актарит, салазосульфапиридин или CDC-801),

алкилирующих средств, вызывающих гибель клеток путем разрыва цепей ДНК или блокирования синтеза ДНК (указанным алкилирующим средством является циклофосфамид),

антиметаболитов, ингибирующих метаболизм нуклеиновых кислот блокированием продукции фолиевой кислоты (указанным антиметаболитом является метотрексат),

белковых лекарственных средств, обладающих угнетающим (подавляющим) действием на TNF- (указанными белковыми лекарственными средствами являются ремикад, энбрел, даклизумаб, базиликсимаб, алемтузумаб, омализумаб, BMS-188667, CDP-571, инолимомаб, АТМ-027 или BTI-322),

стероидных гормональных средств, которые связываются с внутриклеточными стероидными рецепторами с образованием комплекса, связывающегося с местами взаимодействия (реакционными сайтами) на хромосомах, что приводит к синтезу белков, проявляющих иммунодепрессивную активность (указанным стероидным гормональным средством является преднизолон), и

веществ, подавляющих продукцию простагландина, и/или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, являющихся антагонистами простагландина (указанными нестероидными противовоспалительными средствами являются локсопрофен-натрий, диклофенак-натрий, мелоксикам, целекоксиб или рофекоксиб), и

(124) фармацевтическая композиция по любому из пунктов (60)-(122), содержащая по крайней мере один иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из циклоспорина А, такролимуса, рапамицина, лефлуномида, метотрексата, ремикада и энбрела.

Другой целью настоящего изобретения является создание следующих фармацевтических композиций и способов:

(125) фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение, его фармакологически приемлемую соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир по любому из пунктов (1)-(59),

(126) фармацевтическая композиция по пункту (125) для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний,

(127) фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит,

фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является болезнь Крона или язвенный колит,

фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является рассеянный склероз,

фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является псориаз,

фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является атопический дерматит,

фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является инсулинзависимый сахарный диабет,

фармацевтическая композиция по пункту (126), где указанным аутоиммунным заболеванием является гломерулярный нефрит,

(128) фармацевтическая композиция по пункту (125) для подавления отторжения, вызываемого трансплантацией различных органов или кожи,

(129) способ профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

(130) способ профилактики или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125), и

способ профилактики или лечения псоариза у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

способ профилактики или лечения болезни Крона или язвенного колита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

способ профилактики или лечения рассеянного склероза у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

способ профилактики или лечения атопического дерматита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

способ профилактики или лечения инсулинзависимого сахарного диабета у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

способ профилактики или лечения гломерулярного нефрита у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125),

(131) способ профилактики или лечения отторжения, вызываемого трансплантацией различных органов или кожи, у млекопитающего, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов (60)-(125).

В формулах (I), (II) и (III) арильная часть «С ₆-С₁₀арильной группы», «С ₆-С₁₀арильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей», или «С₆-С₁₀арильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей», в определении D, R⁵ или Группы (b) заместителей, может представлять собой, например, группу, такую как фенильная, инденильная или нафтильная группа, предпочтительно является фенильной или нафтильной группой, а наиболее предпочтительно - фенильной группой.

Ариленовая часть «С₆-С ₁₀ ариленовой группы», «С₆-С ₁₀ариленовая группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей», или «С₆-С ₁₀ариленовая группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей», в определении Y или Е, может представлять собой, например, группу, такую как фениленовая, индениленовая или нафтиленовая группа, предпочтительно является фениленовой или нафтиленовой группой, а наиболее предпочтительно - фениленовой группой.

С₁-С₁₀ алкиленовая часть «С₁-С₁₀алкиленовой группы» или «С₁-С₁₀ алкиленовая группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей» в определении Z, включает неразветвленные или разветвленные алкиленовые группы, имеющие 1-10 углеродных атомов, и может представлять собой, например, группу, такую как метиленовая, метилметиленовая, этиленовая, пропиленовая, триметиленовая, 1-метилэтиленовая, тетраметиленовая, 1-метилтриметиленовая, 2-метилтриметиленовая, 3-метилтриметиленовая, 1-метилпропиленовая, 1,1-диметилэтиленовая, пентаметиленовая, 1-метилтетраметиленовая, 2-метилтетраметиленовая, 3-метилтетраметиленовая, 4-метилтетраметиленовая, 1,1-диметилтриметиленовая, 2,2-диметилтриметиленовая, 3,3-диметилтриметиленовая, гексаметиленовая, 1-метилпентаметиленовая, 2-метилпентаметиленовая, 3-метилпентаметиленовая, 4-метилпентаметиленовая, 5-метилпентаметиленовая, 1,1-диметилтетраметиленовая, 2,2-диметилтетраметиленовая, 3,3-диметилтетраметиленовая, 4,4-диметилтетраметиленовая, гептаметиленовая, 1-метилгексаметиленовая, 2-метилгексаметиленовая, 5-метилгексаметиленовая, 3-этилпентаметиленовая, октаметиленовая, 2-метилгептаметиленовая,

5-метилгептаметиленовая, 2-этилгексаметиленовая, 2-этил-3-метилпентаметиленовая, 3-этил-2-метилпентаметиленовая, нонаметиленовая, 2-метилоктаметиленовая, 7-метилоктаметиленовая, 4-этилгептаметиленовая, 3-этил-2-метилгексаметиленовая, 2-этил-1-метилгексаметиленовая или декаметиленовая группа, является предпочтительно C ₁-С₆алкиленовой группой, более предпочтительно С₁-С₅алкиленовой группой, еще более предпочтительно этиленовой, триметиленовой или тетраметиленовой группой и наиболее предпочтительно этиленовой или триметиленовой группой.

«С₁-С ₁₀алкиленовая часть, содержащая атом кислорода или атом серы в углеродной цепи или на конце углеродной цепи» «С ₁-С₁₀ алкиленовой группы, содержащей атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи», или «С₁ -С₁₀алкиленовая группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащая атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи», в определении Z может представлять собой «С ₁-С₁₀алкиленовую группу, указанную выше, содержащую атом кислорода или серы в углеродной цепи либо на конце указанной углеродной цепи и может представлять, например, группу формулы -O-CH₂-, -O-(CH ₂)₂-, -O-(CH₂ )₃-, -O-(CH₂) ₄-, -O-(CH₂)₅ -, -O-(CH₂)₆-, -O-(CH ₂)₇-, -O-(CH₂ )₈-, -O-(CH₂) ₉-, -O-(CH₂)₁₀ -, -CH₂-O-CH₂-, -CH ₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-O-(CH₂) ₃-, -CH₂-O-(CH₂ )₄-, -(CH₂) ₂-O-CH₂-, -(CH₂ )₂-O-(CH₂) ₂-, -(CH₂)₂ -O-(CH₂)₃-, -(CH ₂)₂-O-(CH₂) ₄-, -(CH₂)₃ -O-CH₂-, -(CH₂) ₃-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-(CH ₂)₃-, -(CH₂ )₄-O-CH₂-, -(CH ₂)₄-O-(CH₂) ₂-, -(CH₂)₅ -O-CH₂-, -CH₂-O-, -(CH₂)₂-O-, -(CH ₂)₃-O-, -(CH₂ )₄-O-, -(CH₂) ₅-O-, -(CH₂)₆ -O-, -(CH₂)₇-O-, -(CH₂)₈-O-, -(CH ₂)₉-O-, -(CH₂ )₁₀-O-, -S-CH₂-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH ₂)₃-, -S-(CH₂ )₄-, -S-(CH₂) ₅-, -S-(CH₂)₆ -, -S-(CH₂)₇-, -S-(CH ₂)₈-, -S-(CH₂ )₉-, -S-(CH₂) ₁₀-, -CH₂-S-CH₂ -, -CH₂-S-(CH₂) ₂-, -CH₂-S-(CH₂ )₃-, -CH₂-S-(CH ₂)₄-, -(CH₂ )₂-S-CH₂-, -(CH ₂)₂-S-(CH₂) ₂-, -(CH₂)₂ -S-(CH₂)₃-, -(CH ₂)₂-S-(CH₂) ₄-, -(CH₂)₃ -S-CH₂-, -(CH₂) ₃-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-S-(CH ₂)₃-, -(CH₂ )₄-S-CH₂-, -(CH ₂)₄-S-(CH₂) ₂-, -(CH₂)₅ -S-O-CH₂-, -CH₂-S-, -(CH₂)₂-S-, -(CH ₂)₃-S-, -(CH₂ )₄-S-, -(CH₂) ₅-S-, -(CH₂)₆ -S-, -(CH₂)₇-S-, -(CH₂)₈-S-, -(CH ₂)₉-S- или -(CH₂ )₁₀-S-, и является предпочтительно C ₁-C₆алкиленовой группой, содержащей атом кислорода в углеродной цепи или на конце углеродной цепи, более предпочтительно группой -O-CH₂-, -O-(CH₂)₂-, -O-(CH ₂)₃-, -CH₂-O-, -(CH₂)₂-O- или -(CH ₂)₃-O-, а наиболее предпочтительно группой -CH₂-O- или -(CH ₂)₂-O-.

С₃ -С₁₀циклоалкильная часть «С ₃-С₁₀циклоалкильной группы», «С ₃-С₁₀циклоалкильная группа, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей», или «С₃-С₁₀циклоалкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, в определениях R⁵ или Группы (b) заместителей может быть необязательно сконденсирована с другими циклическими группами и может представлять собой, например, группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил или инданил, предпочтительно С₅ -С₆циклоалкильную группу, а наиболее предпочтительно циклогексильную группу.

5-7-Членная гетероциклическая часть, содержащая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, в «5-7-членной гетероциклической группе, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота», или «5-7-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей», например 5-7-членную ароматическую гетероциклическую или частично или полностью гидрированную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота.

Гетероциклическая группа может представлять собой фурильную, тиенильную, пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиранильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, тетрагидропиранильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролидинильную, пирролинильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, оксазолидинильную, изоксазолидинильную, тиазолидинильную или пиразолидинильную группу и является предпочтительно 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, более предпочтительно фурильной, тиенильной или пирролильной группой, еще более предпочтительно фурильной или тиенильной группой и наиболее предпочтительно тиенильной группой.

«Ароматическая гетероциклическая группа», описанная выше, может быть необязательно сконденсированной с другими циклическими группами и может представлять собой, например, бензотиенильную, изобензофуранильную, хроменильную, ксантенильную, феноксатиинильную, индолизинильную, изоиндолильную, индолильную, индазолильную, пуринильную, хинолизинильную, изохинолильную, хинолильную, фталазинильную, нафтиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, карбазолильную, карболинильную, акридинильную или изоиндолинильную группу и предпочтительно является бензотиенильной группой.

«Атом галогена» в определении Группы (а) заместителей может представлять собой атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атом фтора, из которых предпочтительным является атом фтора или хлора.

«Низшая алкильная группа» в определении R ¹, R², R³, R⁴ или Группы (а) заместителей может представлять собой, например, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов. Указанной низшей алкильной группой может быть, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, гексильная, изогексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 1-этилбутильная или 2-этилбутильная группа, предпочтительно С₁-С₄ алкильная группа, более предпочтительно С₁ -С₂алкильная группа и наиболее предпочтительно метильная группа.

«Галогенированная низшая алкильная группа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой описанная выше «низшая алкильная группа» является замещенной атомом галогена. Указанная галогенированная низшая алкильная группа может представлять собой, например, галогенированную С ₁-С₆алкильную группу, такую как трифторметильная, трихлорметильная, дифторметильная, дихлорметильная, дибромметильная, фторметильная, 2,2,2-трифторэтильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-иодэтильная, 3-хлорпропильная, 4-фторбутильная, 6-иодгексильная или 2,2-диброметильная группа, и является предпочтительно галогенированной С ₁-С₄алкильной группой, более предпочтительно трифторметильной, трихлорметильной, 2,2,2-трифторэтильной или 2,2,2-трихлорэтильной группой и наиболее предпочтительно трифторметильной группой.

«Низшая алкоксигруппа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой указанная «низшая алкильная группа» связана с атомом кислорода. Указанная низшая алкоксигруппа может представлять собой, например неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, такую как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, изопентокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 2-этилпропокси-, неопентокси-, гексилокси-, 4-метилпентокси-, 3-метилпентокси-, 2-метилпентокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси- или 2,3-диметилбутоксигруппа, и является предпочтительно С₁-С ₄алкоксигруппой, более предпочтительно С ₁-С₂ алкоксигруппой и наиболее предпочтительно метоксигруппой.

«Низшая алкилтиогруппа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой «указанная низшая алкильная группа» связана с атомом серы. Указанная низшая алкилтиогруппа может представлять собой, например, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую 1-6 углеродных атомов, такую как метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, пентилтио-, изопентилтио-, 2-метилбутилтио-, неопентилтио-, гексилтио-, 4-метилпентилтио-, 3-метилпентилтио-, 2-метилпентилтио-, 3,3-диметилбутилтио-, 2,2-диметилбутилтио-, 1,1-диметилбутилтио-, 1,2-диметилбутилтио-, 1,3-диметилбутилтио- или 2,3-диметилбутилтиогруппа, и является предпочтительно С ₁-С₄алкилтиогруппой, более предпочтительно С₁-С₂алкилтиогруппой и наиболее предпочтительно метилтиогруппой.

«Низшая алкоксикарбонильная группа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой указанная «низшая алкоксигруппа» связана с карбонильной группой. Указанная низшая алкоксикарбонильная группа может представлять собой, например, неразветвленную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, изопентоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, неопентоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, 4-метилпентоксикарбонильная, 3-метилпентоксикарбонильная, 2-метилпентоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,3-диметилбутоксикарбонильная или 2,3-диметилбутоксикарбонильная группа, и является предпочтительно С₁-С₄ алкоксикарбонильной группой, более предпочтительно С₁-С ₂ алкоксикарбонильной группой и наиболее предпочтительно метоксикарбонильной группой.

«Низшая алифатическая ацильная группа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой атом водорода или насыщенная или ненасыщенная алифатическая углеводородная группа связан(а) с карбонильной группой. Указанная низшая алифатическая углеводородная группа может представлять собой, например, неразветвленную или разветвленную низшую алифатическую ацильную группу, имеющую 1-8 углеродных атомов, такую как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная, акрилоильная, метакрилоильная или кротоноильная группа, и является предпочтительно С₁-С₄ низшей алифатической ацильной группой, более предпочтительно ацетильной или пропионильной группой и наиболее предпочтительно ацетильной группой.

«Моно низшая алкиламиногруппа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой указанная «низшая алкильная группа» связана с одной аминогруппой. Указанная моно низшая алкиламиногруппа может представлять собой, например, моно-С₁-С₄ алкиламиногруппу, такую как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, пентиламино-, изопентиламино-, 2-метилбутиламино-, неопентиламино-, 1-этилпропиламино-, гексиламино-, изогексиламино-, 4-метилпентиламино-, 3-метилпентиламино-, 2-метилпентиламино-, 1-метилпентиламино-, 3,3-диметилбутиламино-, 2,2-диметилбутиламино-, 1,1-диметилбутиламино-, 1,2-диметилбутиламино-, 1,3-диметилбутиламино-, 2,3-диметилбутиламино- или 2-этилбутиламиногруппа, и является предпочтительно моно-С₁-С ₄алкиламиногруппой, более предпочтительно моно-С ₁-С₂алкиламиногруппой и наиболее предпочтительно метиламиногруппой.

«Ди-низшая алкиламиногруппа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой две указанные «низшие алкильные группы» связаны с аминогруппой. Указанная ди-низшая алкиламиногруппа может представлять собой, например, ди-С₁-С₆ алкиламиногруппу, такую как диметиламино-, диэтиламино-, N-этил-N-метиламино-, дипропиламино-, дибутиламино-, дипентиламино- или дигексиламиногруппа, и является предпочтительно ди-С₁-С ₄алкиламиногруппой, более предпочтительно ди-С ₁-С₂алкиламиногруппой и наиболее предпочтительно диметиламиногруппой.

«Низшая алифатическая ациламиногруппа» в определении Группы (а) заместителей представляет собой группу, в которой указанная «низшая алифатическая ацильная группа» связана с аминогруппой. Указанная низшая алифатическая ациламиногруппа может представлять собой, например, неразветвленную или разветвленную низшую алифатическую ациламиногруппу, имеющую 1-7 углеродных атомов, такую как формиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, бутириламино-, изобутириламино-, валериламино-, изовалериламино-, пивалоиламино-, гексаноиламино-, акрилоиламино-, метакрилоиламино- или кротоноиламиногруппа, и является предпочтительно С₁-С₄ низшей алифатической ациламиногруппой, более предпочтительно ацетиламино- или пропиониламиногруппой и наиболее предпочтительно ацетиламиногруппой.

«Низшая алкилсульфонильная группа» в определении D представляет собой группу, в которой указанная «низшая алкильная группа» связана с сульфонильной группой. Указанная низшая алкилсульфонильная группа может представлять собой, например, неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, такую как метансульфонильная, этансульфонильная, пропансульфонильная, изопропансульфонильная, бутансульфонильная, изобутансульфонильная, втор-бутансульфонильная, трет-бутансульфонильная, пентансульфонильная, изопентансульфонильная, 2-метилбутансульфонильная, неопентансульфонильная, гексансульфонильная, 4-метилпентансульфонильная, 3-метилпентансульфонильная, 2-метилпентансульфонильная, 3,3-диметилбутансульфонильная, 2,2-диметилбутансульфонильная, 1,1-диметилбутансульфонильная, 1,2-диметилбутансульфонильная, 1,3-диметилбутансульфонильная или 2,3-диметилбутансульфонильная группа, и является предпочтительно С₁-С ₄алкилсульфонильной группой, более предпочтительно С ₁-С₂алкилсульфонильной группой и наиболее предпочтительно метансульфонильной группой.

«Арилсульфонильная группа» в определении D представляет собой группу, в которой указанная «арильная группа» связана с сульфонильной группой. Указанная арилсульфонильная группа может представлять собой, например, арилсульфонильную группу, имеющую 6-10 углеродных атомов, такую как бензолсульфонильная, п-толуолсульфонильная, о-ксилол-4-сульфонильная, м-ксилол-4-сульфонильная, п-ксилолсульфонильная или нафталинсульфонильная группа, и предпочтительно является бензолсульфонильной группой.

«Защитная группа аминогруппы» в определении R ¹ и R² означает защитную группу для аминогруппы, обычно используемую в области химии органического синтеза, и может представлять собой:

«алифатическую ацильную группу», например «низшую алифатическую ацильную группу», описанную выше, галогенированную низшую алифатическую ацильную группу, такую как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, или низшую алифатическую ацильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, такую как метоксиацетильная группа;

«ароматическую ацильную группу», например ароматическую ацильную группу, такую как бензоильная, 1-инданкарбонильная, 2-инданкарбонильная или 1- или 2-нафтоильная группа, или ароматическую ацильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из описанной выше Группы (а) заместителей, такую как 4-хлорбензоильная, 4-фторбензоильная, 2,4,6-триметилбензоильная, 4-толуоильная, 4-анизоильная, 4-нитробензоильная, 2-нитробензоильная, 2-(метоксикарбонил)бензоильная или 4-фенилбензоильная группа;

«алкоксикарбонильную группу», например «низшую алкоксикарбонильную группу», описанную ранее, или низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими низшими триалкилсилильными группами, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа;

«алкенилоксикарбонильную группу», такую как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа;

«аралкилоксикарбонильную группу», например аралкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, или аралкилоксикарбонильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из описанной выше Группы (а) заместителей, такую как 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа;

«силильную группу», например низшую триалкилсилильную группу, такую как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди(трет-бутил)силильная или триизопропилсилильная группа, или силильную группу, замещенную 3 заместителями, выбранными из арильных групп или арильных и низших алкильных групп, такую как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная или фенилдиизопропилсилильная группа;

«аралкильную группу», например низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, такую как бензильная, фенетильная, 3-фенилпропильная, -нафтилметильная, -нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, -нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа, или низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа является замещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, галогеном или цианогруппой, такую как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианбензильная, 4-цианбензилдифенилметильная, бис(2-нитрофенил)метильная или пиперонильная группа; или

«замещенную метиленовую группу, образующую основание Шиффа», такую как N,N-диметиламинометиленовая, бензилиденовая, 4-метоксибензилиденовая, 4-нитробензилиденовая, салицилиденовая, 5-хлорсалицилиденовая, дифенилметиленовая или (5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленовая группа.

«Защитная группа аминогруппы» предпочтительно представляет собой низшую алифатическую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, особенно предпочтительно - ацетильную или трет-бутоксикарбонильную группу.

«Защитная группа гидроксильной группы» в определении R³ означает «обычную защитную группу в химических реакциях», которая может быть удалена химическим путем, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз и фотолиз, или «защитную группу, которая может быть удалена биологическим путем, таким как гидролиз in vivo».

«Обычная защитная группа в химических реакциях» может представлять собой, например:

алифатическую ацильную группу, описанную выше;

ароматическую ацильную группу, описанную выше;

«тетрагидропиранильную или тетрагидротиопиранильную группу», такую как тетрагидропиран-2-ильная,

3-бромтетрагидропиран-2-ильная,

4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группа;

«тетрагидрофуранильную или тетрагидротиофуранильную группу», такую как тетрагидрофуран-2-ильная или тетрагидротиофуран-2-ильная группа;

«силильную группу», описанную выше;

«алкоксиметильную группу», например низшую алкоксиметильную группу, такую как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа, низшую алкоксилированную алкоксиметильную группу, такую как 2-метоксиэтоксиметильная группа, или галогенированную низшую алкоксиметильную группу, такую, как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная;

«замещенную этильную группу», например низшую алкоксилированную этильную группу, такую как 1-этоксиэтильная или 1-(изопропокси)этильная группа, или галогенированную этильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтильная группа;

«аралкильную группу», описанную выше;

«алкоксикарбонильную группу», описанную выше;

«алкенилоксикарбонильную группу», описанную выше; или

«аралкилоксикарбонильную группу, описанную выше.

С другой стороны, «защитная группа, которая может быть удалена биологическим путем, таким как гидролиз in vivo», может представлять собой, например:

«карбонилоксиалкильную группу», например ацилоксиалкильную группу, такую как этилкарбонилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, диметиламиноацетоксиметильная или 1-ацетоксиэтильная группа;

1-(алкоксикарбонилокси)алкильную группу, такую как 1-(метоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)этильная, этоксикарбонилоксиметильная, 1-(изопропоксикарбонилокси)-этильная, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)пропильная или 1-(циклогексилоксикарбонил-окси)этильная группа;

фталидильную группу или

оксодиоксоленилметильную группу, такую как 4-метилоксодиоксоленилметильная, 4-фенилоксодиоксоленилметильная или оксодиоксоленилметильная группа;

«алифатическую ацильную группу», описанную выше;

«ароматическую ацильную групп», описанную выше;

«остаточную группу сложного полуэфира янтарной кислоты»;

«остаточную группу сложного эфира фосфорной кислоты»;

«остаточную группу, образующую сложный эфир аминокислоты или тому подобное»;

карбамоильную группу;

«защитную группу двух гидроксильных групп», например аралкилиденовую группу, такую как бензилиденовая группа, алкоксиэтилиденовую группу, такую как метоксиэтилиденовая или этоксиэтилиденовая группа, оксометиленовую группу или тиоксометиленовую группу; или

«карбонилоксиалкилоксикарбонильную группу», такую как пивалоилоксиметилоксикарбонильная группа.

Пригодность такого производного может быть определена путем введения его опытному животному, такому как крыса или мышь, внутривенно, затем измерения жидкости организма животного и обнаружения исходного соединение или его фармакологически приемлемой соли.

«Защитной группой гидроксильной группы» предпочтительно является низшая алифатическая ацильная группа, ароматическая ацильная группа, ароматическая ацильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или силильная группа, особенно предпочтительно - ацетильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа.

«Защитная группа фосфорной кислоты» в определении R¹⁰ и R¹¹ может представлять собой, например:

низшую алкильную группу, например:

низшую алкильную группу, такую как метильная, этильная, изопропильная или бутильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими цианогруппами, такую как 2-цианэтильная или 2-циано-1,1-диметилэтильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими силильными группами, где указанная силильная группа является замещенной 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп или арильных и низших алкильных групп, такую как 2-(метилдифенилсилил)этильная или 2-триметилсилилэтильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими гетероциклильными группами, такую как 2-(2'-пиридил)этильная или 2-(4'-пиридил)этильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими арилтиогруппами, такую как 2-фенилтиоэтильная, 2-(4'-нитро-фенилтио)этильная или 2-(4'-трифенилметилфенилтио)этильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими алкилсульфонильными группами, арилсульфонильными группами или арилалкилсульфонильными группами, такую как 2-(трет-бутилсульфонил)этильная, 2-(фенилсульфонил)этильная или 2-(бензилсульфонил)этильная группа, или

галогенированную низшую алкильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтильная, 2,2,2-трихлорэтил-1,1-диметилэтильная, 2,2,2-трибромэтильная, 2,3-дибромпропильная или

2,2,2-трифторэтильная группа;

аралкильную группу, например:

низшую алкильную группу, замещенную 1,3-арильными группами, такую как бензильная, фенетильная, 3-фенилпропильная, -нафтилметильная, -нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, -нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными группами, где указанная арильная часть является замещенной одной или несколькими нитрогруппами, атомами галогена или низшими алифатическими ацильными группами, такую как о-нитробензильная, 4-нитробензильная, 2,4-динитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-хлор-2-нитробензильная или 4-ацилоксибензильная группа,

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными группами, имеющими один или несколько заместителей, такую как 2-нитрофенилэтильная группа, или

низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими флуоренильными группами, такую как флуоренилметильная группа;

низшую алкенильную группу, такую как аллильная или пропенильная группа;

низшую алкенильную группу, замещенную одной или несколькими цианогруппами, такую как 4-циано-2-бутенильная группа;

арильную группу, такую как фенильная группа;

арильную группу, замещенную одной или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной 3 арильными группами, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы и атома галогена, такую как 2-метилфенильная, 2,6-диметилфенильная, 2-хлорфенильная, 4-хлорфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 2,5-дихлорфенильная, 2,6-дихлорфенильная, 2-бромфенильная, 4-нитрофенильная, 3,5-динитрофенильная, 4-хлор-2-нитрофенильная или 2-метокси-5-нитрофенильная группа; или

амид, такой как анилидат, 4-трифенилметиланилидат, [N-(2-тритилокси)этил]анилидат, п-(N,N-диметиламино)анилидат или 3-(N,N-диэтиламинометил)анилидат.

«Защитная группа фосфорной кислоты» представляет собой предпочтительно низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или метильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы и нафтильной группы, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, аллильную группу или бензильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу или этильную группу.

«С₃-С₁₀ циклоалкильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей», в определении R⁵ может быть, например, 2-фторциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2- или

3-фторциклопентильная, 2- или 3-хлорциклопентильная, 2-,

3- или 4-фторциклогексильная, 2-, 3- или 4-хлорциклогексильная, 2-, 3- или 4-бромциклогексильная, 2-, 3- или

4-иодциклогексильная, 2-метилциклопропильная,

2-этилциклопропильная, 2- или 3-метилциклопентильная, 2- или

3-этилциклопентильная, 2-, 3- или 4-метилциклогексильная,

2-, 3- или 4-этилциклогексильная, 2-трифторметилциклопропильная, 2- или 3-трифторметилциклобутильная, 2- или

3-трифторметилциклопентильная, 2-, 3- или

4-трифторметилциклогексильная, 2-метоксициклопропильная, 2- или 3-метоксициклобутильная, 2- или 3-метоксициклопентильная,

2-, 3- или 4-метоксициклогексильная, 2-, 3- или

4-этоксициклогексильная, 2-, 3- или 4-пропоксициклогексильная, 2-, 3- или 4-изопропоксициклогексильная, 2-, 3- или

4-(1-этилпропокси)циклогексильная, 2-, 3- или

4-(2-этилпропокси)циклогексильная, 2-карбоксициклопропильная,

2- или 3-карбоксициклопентильная, 2-, 3- или

4-карбоксициклогексильная, 2-метоксикарбонилциклопропильная,

2- или 3-метоксикарбонилциклопентильная, 2-, 3- или

4-метоксикарбонилциклогексильная, 2-гидроксициклопропильная,

2- или 3-гидроксициклопентильная, 2-, 3- или

4-гидроксициклогексильная, 2-формилциклопропильная, 2- или

3-формилциклопентильная, 2-, 3- или 4-формилциклогексильная,

2-ацетилциклопропильная, 2- или 3-ацетилциклопентильная, 2-,

3- или 4-ацетилциклогексильная, 2-аминоциклопропильная, 2- или 3-аминоциклопентильная, 2-, 3- или 4-аминоциклогексильная,

2-метиламиноциклопропильная, 2- или 3-метиламиноциклобутильная, 2- или 3-метиламиноциклопентильная, 2-, 3- или

4-метиламиноциклогексильная, 2-диметиламиноциклопропильная,

2- или 3-диметиламиноциклобутильная, 2- или 3-диметиламиноцикло-пентильная, 2-, 3- или 4-диметиламиноциклогексильная,

2-цианциклопропильная, 2- или 3-цианциклопентильная, 2-, 3- или 4-цианциклогексильная, 2- или 3-циклогексилциклопентильная,

2-, 3- или 4-циклогексилциклогексильная, 2-фенилциклопропильная, 2- или 3-фенилциклопентильная, 2-, 3- или

4-фенилциклогексильная, 3,4-дифторциклогексильная,

3,4-дихлорциклогексильная, 2,3-диметоксициклогексильная,

3,4-диметоксициклогексильная, 3,5-диметоксициклогексильная или 3,4,5-триметоксициклогексильная группа, является предпочтительно С₃-С₁₀циклоалкильная группа, замещенная 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, низших алкилтиогрупп и низших алифатических ацильных групп), более предпочтительно С₃-С ₁₀циклоалкильная группа, замещенная 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп и низших алифатических ацильных групп), еще более предпочтительно С₃-С ₁₀циклоалкильная группа, замещенная 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп и низших алифатических ацильных групп), и наиболее предпочтительно циклогексильная группа, замещенная одним заместителем (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора и метильной, трифторметильной, метокси- и ацетильной групп).

«С₆-С ₁₀арильной группой, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей», в определении R⁵ может быть, например, 2-, 3- или 4-фторфенильная, 2-, 3- или 4-хлорфенильная, 2-,

3- или 4-бромфенильная, 2-, 3- или 4-иодфенильная, 2-, 3- или

4-метилфенильная, 2-, 3- или 4-этилфенильная, 2-, 3- или

4-пропилфенильная, 2-, 3- или 4-бутилфенильная, 2-, 3- или

4-пентилфенильная, 2-, 3- или 4-трифторметилфенильная,

2-, 3- или 4-метоксифенильная, 2-, 3- или 4-этоксифенильная,

2-, 3- или 4-пропоксифенильная, 2-, 3- или

4-изопропоксифенильная, 2-, 3- или 4-бутоксифенильная,

2-, 3- или 4-(1-этилпропокси)фенильная, 2-, 3- или

4-(2-этилпропокси)фенильная, 2-, 3- или 4-метилтиофенильная,

2-, 3- или 4-этилтиофенильная, 2-, 3- или 4-карбоксифенильная, 2-, 3- или 4-метоксикарбонилфенильная, 2-, 3- или

4-этоксикарбонилфенильная, 2-, 3- или 4-гидроксифенильная,

2-, 3- или 4-формилфенильная, 2-, 3- или 4-ацетилфенильная,

2-, 3- или 4-аминофенильная, 2-, 3- или 4-метиламинофенильная, 2-, 3- или 4-диметиламинофенильная, 2-, 3- или 4-цианфенильная, 2-, 3- или 4-циклопентилфенильная, 2-, 3- или

4-циклогексилфенильная, 2-, 3- или 4-бифенильная,

2,4-дифторфенильная, 3,4-дифторфенильная, 3,5-дифторфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 3,4-дихлорфенильная, 3,5-дихлорфенильная, 3,4-дибромфенильная, 2,3-диметилфенильная, 3,4-диметилфенильная, 3,5-диметилфенильная, 2,3-диметоксифенильная,

3,4-диметоксифенильная, 3,5-диметоксифенильная,

3,4,5-триметоксифенильная, 3-фтор-4-метоксифенильная,

4-метил-2-метоксифенильная, 6-фтор-4-метил-2-метоксифенильная, 5-фторинден-3-ильная, 5-метилинден-3-ильная,

5-метоксиинден-3-ильная, 5-фторинден-2-ильная,

5-хлоринден-2-ильная, 5-метилинден-2-ильная,

5-метоксиинден-2-ильная, 5-гидроксиинден-3-ильная,

5-нитроинден-3-ильная, 5-циклогексилинден-3-ильная,

5-фенилинден-3-ильная, 5-феноксиинден-3-ильная,

5-бензилоксиинден-3-ильная, 5-фенилтиоинден-3-ильная,

5-гидроксиинден-2-ильная, 5-нитроинден-2-ильная,

5-циклогексилинден-2-ильная, 5-фенилинден-2-ильная,

5-фторнафталин-2-ильная, 5-метилнафталин-2-ильная,

5-метоксинафталин-2-ильная, 5-фторнафталин-1-ильная,

5-метилнафталин-1-ильная, 5-метоксинафталин-1-ильная,

5-гидроксинафталин-2-ильная, 5-нитронафталин-2-ильная,

5-циклогексилнафталин-2-ильная, 5-фенилнафталин-2-ильная,

5-феноксинафталин-2-ильная, 5-бензилоксинафталин-2-ильная,

5-фенилтионафталин-2-ильная, 5-гидроксинафталин-1-ильная,

5-нитронафталин-1-ильная, 5-циклогексилнафталин-1-ильная или

5-фенилнафталин-1-ильная группа, и является предпочтительно

С₆ -С₁₀арильная группа, замещенная 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, низших алкилтиогрупп и низших алифатических ацильных групп), более предпочтительно С₆ -С₁₀арильная группа, замещенная 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп и низших алифатических ацильных групп), еще более предпочтительно фенильная группа, замещенная 1-3 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп и низших алифатических ацильных групп), особенно предпочтительно фенильная группа, замещенная 1 или 2 заместителями (указанные заместители выбраны из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора и метильной, трифторметильной, метокси- и ацетильной групп, но в случае метоксигруппы предпочтительной является фенильная группа, замещенная 1-3 метоксигруппами) и наиболее предпочтительно

3-фторфенильная, 4-фторфенильная, 3,4-дифторфенильная,

3,5-дифторфенильная, 3-хлорфенильная, 4-хлорфенильная,

3,4-дихлорфенильная, 3,5-дихлорфенильная, 3-метилфенильная,

4-метилфенильная, 3,4-диметилфенильная, 3,5-диметилфенильная,

3-трифторметилфенильная, 4-трифторметилфенильная,

3,4-дитрифторметилфенильная, 3,5-дитрифторметилфенильная,

3-метоксифенильная, 4-метоксифенильная, 3,4-диметоксифенильная, 3,5-диметоксифенильная, 3,4,5-триметоксифенильная,

3-ацетилфенильная или 4-ацетилфенильная группа.

«5-7-Членной гетероциклической группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей», в определении R ⁵ может быть, например, 3-, 4- или 5-метилфуран-2-ильная, 2-, 4- или 5-метилфуран-3-ильная, 3-, 4- или 5-фтортиофен-2-ильная, 2-, 4- или

5-фторфуран-3-ильная, 3-, 4- или 5-бромтиофен-2-ильная, 2-,

4- или 5-бромфуран-3-ильная, 3-, 4- или 5-метилтиофен-2-ильная, 2-, 4- или 5-метилтиофен-3-ильная, 3-, 4- или 5-этилтиофен-2-ильная, 2-, 4- или 5-этилтиофен-3-ильная, 3-, 4- или

5-метокситиофен-2-ильная, 2-, 4- или 5-метокситиофен-3-ильная, 3- или 4-метилтиазол-5-ильная, 3-, 4- или 5-фторбензотиофен-2-ильная, 3-, 4- или 5-бромбензотиофен-2-ильная, 3-, 4- или

5-метилбензотиофен-2-ильная, 3-, 4- или 5-метоксибензотиофен-2-ильная, 2-, 4- или 5-фторбензотиофен-3-ильная, 2-, 4- или

5-бромбензотиофен-3-ильная, 2-, 4- или 5-метилбензотиофен-3-ильная, 2-, 4- или 5-метоксибензотиофен-3-ильная, 4-, 5-, 6- или 7-метилбензотиофен-2-ильная, 3-, 4- или 5-гидроксифуран-2-ильная, 2-, 4- или 5-гидроксифуран-3-ильная, 3-, 4- или

5-гидрокситиофен-2-ильная, 3-, 4- или 5-нитротиофен-2-ильная,

3-, 4- или 5-фенилтиофен-2-ильная, 2-, 4- или 5-гидрокситиофен-3-ильная, 2-, 4- или 5-циантиофен-3-ильная, 1-, 2- или

3-гидроксипиридин-4-ильная, 1-, 2- или 3-цианпиридин-4-ильная или 1-, 2- или 3-фенилпиридин-4-ильная группа и предпочтительно является 3-, 4- или 5-фтортиофен-2-ильная или 2-, 4- или

5-фторфуран-3-ильная группа.

«Его фармакологически приемлемая соль» означает соль, которая, когда соединения общей формулы (I), (II) или (III) по настоящему изобретению имеют оснóвную группу, такую как аминогруппа, может быть получена осуществлением взаимодействия указанных соединений с кислотой, а когда соединения общей формулы (I), (II) или (III) по настоящему изобретению имеют кислотную группу, такую как карбоксильная группа или фосфатная группа, может быть получена осуществлением взаимодействия указанных соединений с основанием.

Соль, когда соединения общей формулы (I), (II) или (III) имеют оснóвную группу, может представлять собой соль неорганической кислоты, например соль галогеноводородной кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид, нитрат, перхлорат, сульфат, фосфат или тому подобное; соль органической кислоты, например низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат, малеат или тому подобное; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Предпочтительной является соль органической кислоты (особенно фумарат, оксалат или малеат) или соль галогеноводородной кислоты (особенно гидрохлорид).

Соль, когда соединения общей формулы (I), (II) или (III) имеют кислотную группу, может представлять собой соль металла, например соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая соль или магниевая соль, соль алюминия, соль железа или тому подобное; соль амина, например неорганическую соль амина, такую как аммониевая соль, органическую соль амина, такую как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана или тому подобное; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Предпочтительной солью является соль щелочного металла (особенно натриевая соль).

Когда соединениям общей формулы (I), (II) или (III), их фармакологически приемлемым солям или их фармакологически приемлемым сложным эфирам по настоящему изобретению дают постоять в контакте с атмосферой или перекристаллизоваться, то они могут поглощать воду, или вода может быть присоединена к ним с образованием гидрата. Настоящее изобретение охватывает такие гидраты.

Соединения общей формулы (I), (II) или (III), их фармакологически приемлемые соли или фармакологически приемлемые сложные эфиры по настоящему изобретению имеют в своей структуре один или несколько асимметрических атомов углерода и благодаря им могут существовать в виде оптических изомеров. В настоящем изобретении один единственный оптический изомер и смесь оптических изомеров представлены одной химической формулой (I), (II) или (III). Настоящее изобретение охватывает как отдельные оптические изомеры, так и их смеси в любом соотношении.

Предпочтительные соединения общей формулы (I), (II) или (III) по настоящему изобретению имеют группу формулы -NR ¹R², присоединенную к асимметрическому атому углерода, и абсолютной конфигурацией при указанном асимметрическом углеродном атоме является R-конфигурация.

«Его сложный эфир», описанный выше, означает сложный эфир соединений общей формулы (I), (II) или (III), которые имеют группу, способную к этерификации. Сложный эфир может представлять собой «сложный эфир по гидроксильной группе» или «сложный эфир по карбоксильной группе». Каждая сложноэфирная остаточная группа относится к «обычной защитной группе в химических реакциях» или «защитной группе, способной быть удаленной биологическим путем, таким как гидролиз in vivo».

«Обычная защитная группа в химических реакциях» представляет собой защитную группу, которая может быть отщеплена химическим путем, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз и фотолиз.

«Обычная защитная группа в химических реакциях» и «защитная группа, способная быть удаленной биологическим путем, таким как гидролиз in vivo», относящиеся к сложному эфиру по гидроксильной группе, имеют такие же значения, как описанные выше для «защитной группы гидроксильной группы».

«Обычная защитная группа в химических реакциях», относящаяся к «сложному эфиру по карбоксильной группе», предпочтительно представляет собой «низшую алкильную группу», описанную выше; низшую алкенильную группу, такую как этенил, 1-пропенил,

2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил,

2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил,

1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил,

3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил,

1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил,

1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил; низшую алкинильную группу, такую, как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил,

2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил,

1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил,

2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил,

2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или

5-гексинил; «галогенированную низшую алкильную группу», описанную выше; гидрокси«низшую алкильную группу», такую как

2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил,

3,4-дигидроксибутил или 4-гидроксибутил; группу «низший алифатический ацил»-«низшая алкильная группа», такую как ацетилметил; «аралкильную группу», описанную выше, или силильную группу, описанную выше.

«Защитная группа, способная быть удаленной биологическим путем, таким как гидролиз in vivo», относящаяся к «сложному эфиру по карбоксильной группе», предпочтительно представляет собой «алкоксиалкильную группу», такую как группа низший алкокси-низший алкил, например метоксиэтил, 1-этоксиэтил,

1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил,

2-этоксиэтил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил,

н-бутоксиметил или трет-бутоксиметил, группа низший алкоксилированный алкокси-низший алкил, например 2-метоксиэтоксиметил, группа «арил»окси-«низшая алкильная группа», например феноксиметил, или галогенированная группа низший алкокси-низший алкил, например 2,2,2-трихлорэтоксиметил или

бис(2-хлорэтокси)метил; группу «низший алкокси»карбонил-«низшая алкильная группа», такую как метоксикарбонилметил; группу циан«низшая алкильная группа», такую как цианметил или

2-цианэтил; группу «низший алкил»тиометил, такую как метилтиометил или этилтиометил; «арил»тиометильную группу, такую, как фенилтиометил или нафтилтиометил; группу «низший алкил»сульфонил-«низшая алкильная группа», которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, такую как

2-метансульфонилэтил или 2-трифторметансульфонилэтил; группу «арил»сульфонил-«низшая алкильная группа», такую как

2-бензолсульфонилэтил или 2-толуолсульфонилэтил;

1-(ацилокси)-«низшая алкильная группа», описанную выше; «фталидильную группу», описанную выше; «арильную группу», описанную выше; «низшую алкильную группу», описанную выше; «карбоксиалкильную группу», такую как карбоксиметил; или «амидобразующую остаточную группу аминокислоты», такую как фенилаланин.

Более предпочтительной «обычной защитной группой в химических реакциях» или «защитной группой, способной быть удаленной биологическим путем, таким как гидролиз in vivo», относящейся к «сложному эфиру по карбоксильной группе», является низшая алкильная или аралкильная группа.

«Иммунодепрессанты», которые являются активным компонентом фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой средства, предупреждающие или ингибирующие развитие иммунных реакций, как и соединения с иммунодепрессивной активностью, и разделены на основе механизма их действия на следующие группы.

(1) Средства, обладающие ингибирующим действием на внутриклеточную передачу сигналов, вовлеченную в экспрессию цитокинов Т-клетками, включая средства, блокирующие продукцию цитокинов, а также средства, предотвращающие воздействие на иммунные клетки сигналов от цитокинов путем ингибирования внутриклеточной передачи сигналов. Такие средства, которые обладают ингибирующим действием на внутриклеточную передачу сигналов, вовлеченную в экспрессию цитокинов Т-клетками, включают, например:

S7481/F-1, раскрытое в описании к патенту США номер 4117118, или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно циклоспорин А, химическое название которого цикло[3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-2-аминобутирил-метилглицил-метил-лейцил-валил-метил-лейцил-аланил-аланил-метил-лейцил-метил-лейцил-метил-валил],

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Европейской патентной (Е.Р.) публикации номер 184162, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно такролимус, химическое название которого 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0 ^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетрон},

рапамицин, раскрытый в описании к патенту США номер 3929992 [химическое название которого 9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-гексадекагидро-9,27-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилэтил]-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-23,27-эпокси-3H-пиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-пентон],

соединение общей формулы (II), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 94632 (Японская патентная публикация (Kokai) номер Sho 58-62152), или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно гусперимус, химическое название которого N-[4-(3-аминопропил)аминобутил]карбамоилгидроксиметил-7-гуанидиногептанамид, причем в настоящем изобретении гусперимус включает его фармакологически приемлемую соль (тригидрохлорид)],

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к патенту США номер 5912253, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно эверолимус, химическое название которого 9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-гексадекагидро-9,27-дигидрокси-3-[2-[4-гидроксиэтокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил]-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-23,27-эпокси-3H-пиридо[2,1-c][1,4]азациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-пентон},

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 600762, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно тресперимус, химическое название которого 2-[4-(3-аминопропиламино)бутил]аминокарбонилокси-N-[6-(аминоиминометил)аминогексил]ацетамид, причем в настоящем изобретении тресперимус включает его фармакологически приемлемую соль},

LF15-0195, раскрытое в Int. J. Immunopharmacol., vol. 21 (5), 349-358 (1999) {анисперимус, химическое название которого [(6-гуанидиногексил)карбамоил]метил[4-(3-аминобутил)аминобутил]карбамат},

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 626385 (патент Японии номер 3076724 или патент США номер 5493019), или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно SDZ-281-240, химическое название которого 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0 ^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетрон, причем в настоящем изобретении SDZ-281-240 включает его фармакологически приемлемую соль},

соединение общей формулы (VII), раскрытое в описании к Международной (WO) публикации номер 93/04680 (Европейская публикация номер 642516), или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно АВТ-281, химическое название которого 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-тетразолил-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0 ^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетрон},

соединение общей формулы (А), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 414632, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно тигдеримус, химическое название которого цикло[[3-гидрокси-4-метил]-2-(метиламино)-6-октеноил]-L-2-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-[3-O-(2-гидроксиэтил)-D-серил]-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил],

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Международной публикации номер 97/11080, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно А-119435, химическое название которого 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-[4-(ацетиламиноацетилтио)-3-метоксициклогексил]-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0 ^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетрон}, и

17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-[4-(2-фенилгидразино-карбонилокси)-3-метоксициклогексил]-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0 ^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетрон, раскрытый в Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 9 (2), 227-232 (1999).

Ниже показаны плоские химические структуры типичных соединений.

(2) Средства, которые обладают ингибирующим действием на синтез нуклеозидов в клетках иммунной системы, подавляют пролиферацию лимфоцитов путем ингибирования синтеза нуклеозидов в иммунных клетках и проявляют неспецифическую иммунодепрессивную активность. Такие средства, обладающие ингибирующим действием на синтез нуклеозидов в иммунных клетках, включают, например:

соединение, имеющее химическую структуру, раскрытую в пункте 1 описания к патенту США номер 3888843 (мизорибин, химическое название которого 5-гидрокси-1- -D-рибофуранозил-1Н-имидазол-4-карбоксамид),

соединение, имеющее общую формулу, раскрытую в пункте 7 описания к патенту США номер 3056785, или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно азатиоприн, химическое название которого 6-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)тио]-1Н-пурин, причем в настоящем изобретении азатиоприн включает его фармакологически приемлемую соль (гидрохлорид)],

соединение общей формулы (А), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 281713 (патент США номер 4753935), или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно микофенолят Мофетил, химическое название которого 2-(4-морфолинил)этил 6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-(4Е)-гексеноат],

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 13376 (Японская патентная публикация (Kokai) номер Sho 62-72614 или патент США номер 4284786), или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно лефлуномид, химическое название которого 5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид],

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Международной патентной публикации номер 97/40028, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно меримемподиб, химическое название которого (3s)-тетрагидро-3-фуранил [[3-[[[[3-метокси-4-(5-оксазолил)фенил]амино]карбонил]амино]-фенил]метил]карбамат},

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Французской (FR) патентной публикации номер 2727628, или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно HMR-1279, химическое название которого -циано-N-(4-цианофенил)- -оксоциклопропанпропанамид],

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Международной патентной публикации номер 93/22286 (Японская патентная публикация номер 2928385, Европейская патентная публикация номер 601191 или патент США номер 5371225), или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно TSK-204, химическое название которого 6,7-дигидро-10-фтор-3-(2-фторфенил)-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-b]хинолин-8-карбоновая кислота}, и

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Европейской патентной публикации номер 569912 (Японская патентная публикация (Kokai) номер Hei 6-32784), или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно SP-100030, химическое название которого 2-хлор-N-[3,5-ди(трифторметил)фенил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид},

Ниже показаны плоские химические структуры типичных соединений.

(3) Средства, которые ингибируют действие цитокинов на иммунные клетки и обладают противоревматическим действием, обеспечивают в сочетании подавление продукции цитокинов, подавление пролиферации лимфоцитов и подавление продукции иммуноглобулина. Кроме того, указанные средства включают соединения, обладающие супрессивным действием на пролиферацию Т-клеток, супрессивным действием на активность NK-клеток, антагонистическим действием в отношении к TNF-рецепторам и тому подобным. Указанные средства, которые ингибируют действие цитокинов на иммунные клетки и обладают противоревматическим действием, включают, например:

соединение, имеющее общую формулу, раскрытую в пункте (1) Японской патентной публикация (Kokai) номер Hei 2-49778, или его фармакологически приемлемую соль (предпочтительно Т-614, химическое название которого N-[3-формиламино-4-оксо-6-фенокси-4Н-1-бензопиран-7-ил]метансульфонамид),

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к патенту США номер 4720506, или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно актарит, химическое название которого 4-(ацетиламино)фенилуксусная кислота],

соединение, имеющее общую формулу, раскрытую в пункте 1 описания к патенту США номер 2396145, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно салазосульфапиридин, химическое название которого 5-[[п-(2-пиридилсульфамоил)фенил]азо]салициловая кислота}, и

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Международной публикации номер 97/23457, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно CDC-801, химическое название которого 3-фталимидо-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропионамид}.

Ниже показаны плоские химические структуры типичных соединений.

(4) Средства, которые являются алкилирующими агентами, вызывающими гибель клеток путем разрыва цепей ДНК или блокирования синтеза ДНК, включают, например,

соединение общей формулы (IIIa), раскрытое в описании к патенту США номер 3018302, или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно циклофосфамид, химическое название которого 2-оксид N,N'-бис-(2-хлорэтил)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-амина].

(5) Антиметаболиты, ингибирующие метаболизм нуклеиновых кислот блокированием продукции фолиевой кислоты, оказывают подавляющее действие на метаболизм нуклеиновых кислот путем связывания с дигидрофолат-редуктазами и блокирования продукции тетрагидрофолиевых кислот, необходимых для синтеза составных частей нуклеиновых кислот. Указанные антиметаболиты, которые ингибируют метаболизм нуклеиновых кислот блокированием продукции фолиевой кислоты, включают, например,

соединение, имеющее общую формулу, раскрытую в пункте 1 описания к патенту США номер 2512572, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно метотрексат, химическое название которого N-[4-[[2,4-диамино-6-птеридинил]метил]метиламино]бензоил-L-глутаминовая кислота}.

(6) Группа белковых лекарственных средств, обладающих угнетающим (подавляющим) действием на TNF-альфа, включает соединения, такие как антагонисты IL-1 рецепторов, рецепторы растворимых IL-1 и антитела к анти-IL-6 рецепторам, которые угнетают действие TNF-альфа путем ингибирования нейтрализующего действия циркулирующего TNF-альфа и рецептор-опосредованной внутриклеточной передачи сигналов от TNF-альфа. Такие белковые лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее действие на TNF-альфа, включают, например:

ремикад (инфликсимаб), раскрытый в описании к патенту США номер 5656272 и Drugs, vol. 59(6), 1341-1359 (2000),

энбрел (этанерцепт), раскрытый в описании к Международной публикации номер 94/06476, патенте США номер 5605690 и Expert. Opin. Pharmacother., July vol. 2(7), 1137-1148 (2000),

даклизумаб, раскрытый в описании к Международной публикации номер 92/11018, патенте США номер 5530101 и N. Engl. J. Med., vol. 338(3), 161-165 (1997),

базиликсимаб, раскрытый в описании к Европейской публикации номер 449769 и Clin. Pharmacol. Ther., Vol. 64(1), 66-72 (1998),

алемтузумаб, раскрытый в описании к Международной публикации номер 89/07452, патенте США номер 5846534 и J. Clin. Oncol., vol. 15(4), 1567-1574 (1997),

омализумаб, раскрытый в описании к патенту США номер 5965709 and Drugs vol. 61(2), 253-260 (2001),

BMS-188667, раскрытый в описании к Европейской публикации номер 613944 и J. Pharm. Sci., vol. 84(12), 1488-1489 (1995),

CDP-571, раскрытый в Arthritis-Rheum., vol. 37(9), Suppl., S295 (1994),

инолимомаб и ATM-027, раскрытые в Transplant., June, vol. 55, 1320-1327 (1993), и

BTI-322, раскрытый в Blood, Dec 1, vol. 92(11), 4066-4071 (1998).

(7) Средства, являющиеся стероидными гормональными средствами, которые связываются с внутриклеточными стероидными рецепторами с образованием комплекса, связывающегося с местами взаимодействия (реакционными сайтами) на хромосомах, что приводит к синтезу белков, проявляющих иммунодепрессивную активность, включают, например, преднизолон (химическое название которого 1,4-прегнадиен-3,20-дион-11 ,17 -21-триол).

(8) Средства, которые являются веществами, подавляющими продукцию простагландина, и/или нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, являющимися антагонистами простагландина, включают, например:

соединение, имеющее общую формулу, раскрытую в пункте (1) Японской патентной публикации (Kokoku) номер Sho 58-4699, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно локсопрофен-натрий, химическое название которого 2-[4-(2-оксоциклопентан-1-илметил)фенил]пропионат-натрий},

соединение общей формулы I(A), раскрытое в описании к патенту США номер 3558690, или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно диклофенак-натрий, химическое название которого [о-(2,6-дихлоранилино)фенил]ацетат-натрий},

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к патенту США номер 4233299 (Европейская патентная публикация номер 0002482 или Японская патентная публикация (Kokai) номер Sho 58-92976), или его фармакологически приемлемую соль [предпочтительно мелоксикам, химическое название которого 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида],

соединение общей формулы (II), раскрытое в описании к Международной патентной публикации номер 95/15316 (патент США номер 5521207 или Японская патентная публикация (Kokai) номер 2000-109466), или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно целекоксиб, химическое название которого 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]бензолсульфонамид} и

соединение общей формулы (I), раскрытое в описании к Международной патентной публикации номер 95/00501 (патент США номер 5474995), или его фармакологически приемлемую соль {предпочтительно рофекоксиб, химическое название которого 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-фенил-2(5Н)-фуранон}.

Из указанных иммунодепрессантов более предпочтительными являются циклоспорин А, такролимус, рапамицин, лефлуномид, метотрексат, ремикад и эндрел.

«Его фармакологически приемлемая соль», описанная выше, означает соль, в которую могут быть превращены описанные выше иммунодепрессанты осуществлением взаимодействия соединения, имеющего оснóвную группу, такую как аминогруппа, с кислотой или осуществлением взаимодействия соединения, имеющего кислотную группу, такую как карбоксильная группа, с основанием. Такие соли включены в объем настоящего изобретения.

Соли, образованные с оснóвной группой вышеуказанных иммунодепрессантов, предпочтительно представляют собой соль неорганической кислоты, например гидрогалогенид, такой как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид, нитрат, перхлорат, сульфат, фосфат или тому подобное; соль органической кислоты, например низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат, малеат или тому подобное; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Более предпочтительной солью является гидрохлорид, ацетат, фумарат, сукцинат или малеат.

Соль, образованная с кислотной группой указанных выше антидепрессантов, предпочтительно представляет собой соль металла, например соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая соль или магниевая соль, соль алюминия, соль железа или тому подобное; соль амина, например неорганическую соль, такую как аммониевая соль, соль органической кислоты, такую как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана или тому подобное; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Более предпочтительной солью является натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, магниевая соль или алюминиевая соль.

Когда иммунодепрессантам, активным компонентам фармацевтических композиций по настоящему изобретению, дают постоять в контакте с атмосферой или перекристаллизоваться, они могут поглощать воду, или вода может присоединиться к ним с образованием гидрата. Настоящее изобретение охватывает такие гидраты.

Когда иммунодепрессанты, активные компоненты фармацевтических композиций по настоящему изобретению, имеют в своей структуре асимметрические атомы углерода, они могут благодаря таким асимметрическим атомам углерода существовать в виде различных стереоизомеров. В настоящем изобретении и те, и другие соединения представлены одной химической формулой. Настоящее изобретение охватывает как отдельные стереоизомеры, так и смеси двух или более стереоизомеров в любом соотношении.

Соединения, показанные в следующих ниже таблице 1, таблице 2, таблице 3, таблице 4, таблице 5 и таблице 6, конкретно проиллюстрированы как предпочтительные соединения общей формулы (I), (II) или (III) по настоящему изобретению. Но соединения по настоящему изобретению не ограничиваются данными соединениями.

Соединения, представленные под одним и тем же номером в таблице 1 и таблице 2, включают соединения, где Х представляет собой атом серы (S), атом кислорода (О) или группу формулы =N-CH₃.

Соединения, представленные под одним и тем же номером в таблице 5 и таблице 6, включают шесть типов соединений, в которых Х представляет собой атом серы (S), атом кислорода (О) или группу формулы =N-CH ₃ и фосфатная группа связана с атомом кислорода (О) или группой -СН₂-.

Ниже показаны значения сокращений в следующих ниже таблицах.

Bu представляет собой бутильную группу,

iBu представляет собой изобутильную группу,

Bz представляет собой бензильную группу,

Et представляет собой этильную группу,

cHx представляет собой циклогексильную группу,

Me представляет собой метильную группу,

Np(1) представляет собой нафталин-1-ильную группу,

Np(2) представляет собой нафталин-2-ильную группу,

Ph представляет собой фенильную группу,

cPn представляет собой циклопентильную группу,

Pr представляет собой пропильную группу и

iPr представляет собой изопропильную группу.

Соед.	R 1	R2	R3	R 4	n	-Y-Z-R 5	R6	R7
3-1	H	H	H	Me	2	-(CH 2)4-cHx	H	H
3-2	H	H	H	Me	2	-(CH 2)4-Ph	H	H
3-3	H	H	H	Me	2	-(CH2) 5-cHx	H	H
3-4	H	H	H	Me	2	-(CH2) 5-Ph	H	H
3-5	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)2-cHx	H	H
3-6	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)2-Ph	H	H
3-7	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)3-cHx	H	H
3-8	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)3-Ph	H	H
3-9	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)3-cHx	H	H
3-10	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)3-Ph	H	H
3-11	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)4-cHx	H	H
3-12	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)4-Ph	H	H

Соед.	R 1	R2	R3	R 4	n	-Y-Z-R 5	R6	R7
4-1	H	H	H	Me	2	-(CH 2)4-cHx	H	H
4-2	H	H	H	Me	2	-(CH 2)4-Ph	H	H
4-3	H	H	H	Me	2	-(CH2) 5-cHx	H	H
4-4	H	H	H	Me	2	-(CH2) 5-Ph	H	H
4-5	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)2-cHx	H	H
4-6	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)2-Ph	H	H
4-7	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)3-cHx	H	H
4-8	H	H	H	Me	2	-C C-(CH2)3-Ph	H	H
4-9	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)3-cHx	H	H
4-10	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)3-Ph	H	H
4-11	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)4-cHx	H	H
4-12	H	H	H	Me	2	-CO-(CH2)4-Ph	H	H