новые соединения, составы и способы лечения воспалительных заболеваний и состояний

Формула изобретения

1. Соединение формулы I:

где М представляет собой макролидную субъединицу формулы II:

L представляет собой линкерную группу формулы VA или VB, с которой М и S имеют ковалентные связи:

где X¹ выбирают из группы, включающей: -СН₂-, -CH₂ NH-, -С(O)-, -ОС(O)- или =N-O-,

X² представляет собой -NH-, -NHC(O)- или -CH₂ -;

Q представляет собой -NH- или -СН₂ -, при этом

каждая из групп -СН₂- или -NH- может быть замещена C₁-C ₇ алкилом, С₂-С₇ алкенилом, C₂-C₇ алкинилом, C(O)R^x, C(O)OR ^x, C(O)NHR^x, где R ^x может представлять собой С₁-С ₇ алкил, С₆-С₁₄ арил или С₂-С₁₀ гетероарил;

символы m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 8, при условии, что, если Q представляет собой NH, то n не может быть равно 0; и

S представляет собой стероидную противовоспалительную субъединицу формулы X:

где R^a и R ^b независимо представляют собой водород или галоген;

R^c представляет собой гидрокси, С ₁-С₁₀алкокси, С₁ -С₁₀алкил, тиокарбамоил, карбамоил или валентную связь;

R^d и R ^e независимо представляют собой водород, гидрокси, метил или C₁-C₄ алкокси или каждый из них представляет собой группу, которая образует 1,3-диоксолановое кольцо с другим, или валентную связь;

R^f представляет собой водород, гидрокси, хлор, или образует кетонную группу, с атомом углерода, к которому он присоединен;

R^j представляет собой водород или галоген;

где a) Z представляет собой >N-R _N, где R_N представляет собой водород или метил;

W представляет собой >СН₂ ;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

R² представляет собой гидрокси;

А представляет собой метил;

группа S ¹ представляет собой группу формулы III,

где R⁸ выбирают из группы, включающей: водород, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-(С ₂-С₄)-алкиламино, N-метил-N-метилкарбониламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-циклогексиламино;

R ⁹ и R¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой O-S ², где S² представляет собой группу формулы IV,

где R¹¹ и R ¹² представляют собой водород, а R^3' - метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R⁴ представляет собой метил;

R⁶ представляет собой этил;

R⁵ представляет собой гидрокси или группу, которая вместе с R³ и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

R ³ представляет собой гидрокси или группу, которая с R ⁵ и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

при условии, что связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a или атом кислорода R³ в позиции С/11, и при условии, что когда связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a, линкерная группа присоединена через 17 -ОН группу стероидной субъединицы; или

b) где Z выбирают из группы, включающей >N-H, >N-CH₃ , >N-C(O)NHR^x, где R ^x представляет собой изопропил;

W представляет собой >С=O или >СН₂, при условии, что, если Z представляет собой >N-СН₃, то W не может быть >С=O;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

А представляет собой метил;

R² представляет собой гидрокси или метокси;

группа S¹ представляет собой группу формулы III,

где R⁸ выбирают из группы, включающей: амино, C₁-С ₆-алкиламино, С₁-С ₆-диалкиламино;

R⁹ и R ¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой O-S², где S ² представляет собой группу формулы IV,

при этом R¹¹ представляет собой водород или O-R¹¹ представляют собой группу, которая с R¹² и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R ¹² представляет собой водород или группу, которая с группой O-R¹¹ и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R^3' представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R³ представляет собой гидрокси;

R⁴ представляет собой метил;

R⁵ представляет собой гидрокси или метокси;

R⁶ представляет собой этил;

при условии, что связь осуществляется через атом азота R ⁸ в позиции С/3', через атом кислорода R ² в позиции С/6 или через атом углерода R ¹² или атом кислорода R¹¹, оба - позиции С/4'';

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где

Z представляет собой >N-R_N, где R_N представляет собой водород или метил;

W представляет собой >СН₂;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

R² представляет собой гидрокси;

А представляет собой метил;

группа S¹ представляет собой группу формулы III, где

R⁸ выбирают из группы, включающей: водород, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-(С ₂-С₄)-алкиламино, N-метил-N-метилкарбониламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-циклогексиламино;

R ⁹ и R¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой O-S ², где S² представляет собой группу формулы IV, где R¹¹ и R ¹² представляют собой водород, а R³ представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R⁴ представляет собой метил;

R⁶ представляет собой этил;

R⁵ представляет собой гидрокси или группу, которая вместе с R³ и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

R³ представляет собой гидрокси или группу, которая с R⁵ и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

при условии, что связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a или атом кислорода R³ в позиции С/11, и при условии, что когда связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a, линкерная группа присоединена через 17 -ОН группу стероидной субъединицы.

3. Соединение по п.1, где

Z выбирают из группы, включающей >N-H, >N-СН ₃, >N-C(O)NHR^x, где R ^x представляет собой изопропил;

W представляет собой >С=O или >СН₂, при условии, что, если Z представляет собой >N-СН₃, то W не может быть >С=O;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

А представляет собой метил;

R² представляет собой гидрокси или метокси;

группа S¹ представляет собой группу формулы III, где

R⁸ выбирают из группы, включающей: амино, С₁-С ₆-алкиламино, C₁-С ₆-диалкиламино;

R⁹ и R ¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой O-S², где S ² представляет собой группу формулы IV, при этом R ¹¹ представляет собой водород или O-R¹¹ представляют собой группу, которая с R¹² и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R¹² представляет собой водород или группу, которая с группой O-R¹¹ и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R ³ представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R ³ представляет собой гидрокси;

R⁴ представляет собой метил;

R⁵ представляет собой гидрокси или метокси;

R⁶ представляет собой этил;

при условии, что связь осуществляется через атом азота R⁸ в позиции С/3', через атом кислорода R² в позиции С/6 или через атом углерода R¹² или атом кислорода R ¹¹, оба - позиции С/4''.

4. Соединение по п.1, где в формуле Х

R^a и R ^b независимо представляют собой водород или галоген;

R^d представляет собой водород или гидрокси;

R^e представляет собой метил;

R ^f представляет собой гидрокси;

R^j представляет собой водород,

при условии, что соединение осуществляется посредством валентной связи R^c .

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

23. Способ получения соединения формулы I, по п. 1 который включает:

реакцию соединения формулы V:

где L¹ представляет собой уходящую группу и S имеет значение, определенное в п.1, со свободной аминогруппой макролида, представленного формулой VId:

где М, X¹, Q, m и n имеют значения, определенные в п. 1, в присутствии основания и производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида и карбодиимида.

24. Способ получения соединения формулы I, по п. 1 который включает:

реакцию соединения формулы V:

где L¹ представляет собой уходящую группу и S имеет значение, определенное в п.1, со свободной гидроксигруппой макролида, представленного формулой VIe:

где М, X¹, Q, m и n имеют значения, определенные в п. 1, в

присутствии производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида, карбодиимида и бензотриазола.

25. Фармацевтический состав, содержащий эффективную дозу соединения по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, а также фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

26. Применение соединения по пп.1-22 для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, нарушений или состояний, которые характеризуются или связаны с нежелательной воспалительной иммунной реакцией, в особенности заболеваний и состояний, вызванных или связанных с чрезмерной секрецией TNF- и IL-1.

27. Применение соединения, представленного формулой I, по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных состояний и иммунных или анафилактических нарушений, связанных с инфильтрацией лейкоцитов в воспаленную ткань субъекта, нуждающегося в указанном лечении, которое включает введение указанному субъекту терапевтически эффективной дозы соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.

28. Применение по п.25, отличающееся тем, что воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит и кистозный фиброз.

29. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей воспалительные состояния и иммунные нарушения легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.

30. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит, кистозный фиброз, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, увеит, конъюнктивит, воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дистальный проктит, псориаз, экзему, дерматит, коронарный инфаркт, хроническое воспаление, эндотоксемию и пролиферативные нарушения гладких мышц.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.