электропряденые аморфные фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для изготовления твердой дисперсии лекарственного средства, включающая электропряденое волокно из фармацевтически приемлемого полимерного носителя, гомогенно интегрированное со стабильной аморфной формой фармацевтически приемлемого активного агента.

2. Композиция по п.1, в которой полимерный носитель представляет собой аморфный полимер.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой активный агент имеет размер наночастицы.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой активный агент является растворимым в воде.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой активный агент является не растворимым в воде.

6. Композиция по п.1, в которой активный агент является умеренно растворимым в воде.

7. Композиция по п.1 или 2, в которой полимерный носитель является растворимым в воде.

8. Композиция по п.1 или 2, в которой полимерный носитель является не растворимым в воде.

9. Композиция по п.1, в которой композиция дополнительно включает поверхностно-активный агент, который представляет собой блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, лецитин, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, Tween 20, 60 и 80, Span , Arlacel , Triton X-200, полиэтиленгликоль, глицерилмоностеарат, d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат, эфир сахарозы и жирных кислот, такой как стеарат сахарозы, олеат сахарозы, пальмитат сахарозы, лаурат сахарозы, ацетобутират сахарозы или их смеси.

10. Композиция по п.9, в которой поверхностно-активный агент присутствует в количестве от 0 до приблизительно 15 мас.%.

11. Композиция по п.1 или 9, в которой композиция дополнительно включает усилитель всасывания.

12. Композиция по п.1, которая обеспечивает эффект маскировки вкуса активного агента.

13. Композиция по п.1, в которой полимерный носитель представляет собой поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, альгинаты, каррагинан, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, гликолят натрий-крахмала, хитозан и его производные, альбумин, желатин, коллаген, полиакрилаты и их производные, такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma, полиальфагидроксикислоты, полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины или полифосфоэфиры.

14. Композиция по п.13, в которой полимерный носитель представляет собой поливинилпирролидон или сополимер поливинилпирролидон-поливинилацетат.

15. Композиция по п.13, в которой полимерный носитель представляет собой Eudragit L100-55, L30 D55, L 100, S 100, Е 100, ЕРО, RL 30D, RL РО, RL 100, RS 30D, RS РО, RS 100, NE 30 или NE 40 или их смесь.

16. Композиция по п.1, в которой указанное лекарственное вещество представляет собой анальгетик, противовоспалительный агент, противоглистный агент, антиаритмик, антибиотик, антикоагулянт, антидепрессант, противодиабетический агент, противоэпилептический агент, антигистаминный агент, антигипертензивный агент, антимускариновый агент, антимикобактериальный агент, антинеопластический агент, иммунодепрессант, антитироидный агент, противовирусный агент, анксиолитический седативный агент, вяжущий агент, бета-адреноблокатор, контрастную среду, кортикостероид, подавляющий кашель агент, диуретик, дофаминергический агент, гомеостатический агент, иммунологический агент, агент, регулирующий липидный обмен, мышечный релаксант, парасимпатомиметик, паратироидный агент, кальцитонин, простагландин, радиофармацевтический агент, половой гормон, стероид, антиаллергический агент, антигистаминный агент, стимулятор, симпатомиметик, тироидный агент, вазодилятатор, ингибитор PDE IV или их смесь.

17. Композиция по п.1, в которой указанное лекарственное вещество представляет собой аспирин, (S)-3-гидрокси-2-фенил-N-(1-фенилпропил)-4-хинолинкарбоксамид; гемигидрат 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламин)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола, розиглитазон, карведилол, эпросартан, гидрохлортиазид, нифедипин, кетопрофен, индометацин, (3К,3аS,6аR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамат или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных агентов.

18. Композиция по п.1, в которой активный агент присутствует в количестве приблизительно от 1 до 50 мас.%.

19. Композиция по п.1, которая предназначена для перорального введения.

20. Композиция по п.1, в которой активный агент демонстрирует улучшенную биодоступность и/или улучшенную стабильность или имеет модифицированный или отсроченный профиль всасывания у человека по сравнению с лекарственной формой с немедленным высвобождением.

21. Композиция по п.1, в которой электропряденое волокно инкапсулировано или спрессовано в таблетку или капсулу.

22. Композиция по п.1, в которой электропряденое волокно дополнительно измельчено.

23. Композиция по п.1, где предназначенное волокно характеризуется быстрым растворением.

24. Композиция по п.1, где волокно обеспечивает доставку активного агента при контролируемом высвобождении, замедленном высвобождении или импульсном высвобождении.

25. Композиция по п.1, где волокно обеспечивает немедленное высвобождение активного агента при растворениии.

26. Применение фармацевтической композиции по п.1 для ингаляционной терапии.

27. Применение фармацевтической композиции по п.1 для дисперсии в водном растворе.

28. Способ изготовления стабильной композиции аморфной формы фармацевтически активного агента, включающий

a) изготовление раствора активного агента и фармацевтически приемлемого полимерного носителя с использованием фармацевтически приемлемого растворителя; и

b) электропрядение раствора со стадии (а) с получением электропряденого волокна.

29. Способ по п.28, в котором растворитель является смешивающимся с водой.

30. Способ по п.28, в котором растворитель является не смешивающимся с водой.

31. Способ по п.28, в котором растворитель представляет собой смесь одного или нескольких растворителей.

32. Способ по п.29, в котором растворитель представляет собой смесь воды и смешивающегося с водой растворителя.

33. Способ по п.28, в котором растворитель представляет собой этанол или смесь этанола и метиленхлорида или тетрагидрофурана.

34. Способ по п.28, в котором полимерный носитель представляет собой поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, альгинаты, каррагинан, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, гликолят натрий-крахмала, хитозан и его производные, альбумин, желатин, коллаген, полиакрилаты и их производные, такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma, полиальфагидроксикислоты и их сополимеры, такие как поликапролактон, полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины или полифосфоэфиры.

35. Способ по п.34, в котором полимерный носитель представляет собой поливинилпирролидон или сополимер поливинилпирролидон-поливинилацетат.

36. Способ по п.34, в которой полимерный носитель представляет собой Eudragit L100-55, L30 D55, L 100, S 100, Е 100, ЕРО, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30 или NE 40 или их смесь.

37. Способ по п.28, в котором активный агент представляет собой анальгетик, противовоспалительный агент, противоглистный агент, антиаритмик, антибиотик, антикоагулянт, антидепрессант, противодиабетический агент, противоэпилептический агент, антигистаминный агент, антигипертензивный агент, антимускариновый агент, антимикобактериальный агент, антинеопластический агент, иммунодепрессант, антитироидный агент, противовирусный агент, анксиолитический седативный агент, вяжущий агент, бета- адреноблокатор, контрастную среду, кортикостероид, подавляющий кашель агент, диуретик, дофаминергический агент, гомеостатический агент, иммунологический агент, агент, регулирующий липидный обмен, мышечный релаксант, парасимпатомиметик, паратироидный агент, кальцитонин, простагландин, радиофармацевтический агент, половой гормон, стероид, антиаллергический агент, антигистаминный агент, стимулятор, симпатомиметик, тироидный агент, вазодилятатор, ингибитор PDE IV или их смесь.

38. Способ по п.28, в котором активный агент представляет собой аспирин, (S)-3-гидрокси-2-фенил-N-(1-фенилпропил)-4-хинолинкарбоксамид или гемигидрат 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламино)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола, розиглитазон, карведилол, эпросартан, гидрохлортиазид, нифедипин, кетопрофен или индометацин.

39. Продукт в форме твердой дисперсии аморфного лекарственного средства, изготовленный с помощью способа по п.28.

40. Способ изготовления стабильной композиции аморфной формы фармацевтически активного агента, включающий

a) плавление активного агента и фармацевтически приемлемого полимерного носителя для получения расплава; и

b) электропрядение расплава со стадии (а) с получением электропряденого волокна.

41. Способ по п.40, в котором полимерный носитель представляет собой поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, альгинаты, каррагинан, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, гликолят натрий-крахмала, хитозан и его производные, альбумин, желатин, коллаген, полиакрилаты и их производные, такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma, полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины или полифосфоэфиры.

42. Способ по п.41, в котором полимерный носитель представляет собой поливинилпирролидон или поливинилпирролидон-со-поливинилацетат.

43. Способ по п.41, в котором полимерный носитель представляет собой Eudragit L100-55, L30 D55, L 100, S 100, Е 100, ЕРО, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30 или NE 40 или их смесь.

44. Способ по п.41, в котором активный агент представляет собой анальгетик, противовоспалительный агент, противоглистный агент, антиаритмик, антибиотик, антикоагулянт, антидепрессант, противодиабетический агент, противоэпилептический агент, антигистаминный агент, антигипертензивный агент, антимускариновый агент, антимикобактериальный агент, антинеопластический агент, иммунодепрессант, антитироидный агент, противовирусный агент, анксиолитический седативный агент, вяжущий агент, бета-адреноблокатор, контрастную среду, кортикостероид, подавляющий кашель агент, диуретик, дофаминергический агент, гомеостатический агент, иммунологический агент, агент, регулирующий липидный обмен, мышечный релаксант, парасимпатомиметик, паратироидный агент, кальцитонин, простагландин, радиофармацевтический агент, половой гормон, стероид, антиаллергический агент, антигистаминный агент, стимулятор, симпатомиметик, тироидный агент, вазодилятатор, ингибитор PDE IV или их смесь.

45. Способ по п.41, в котором активный агент представляет собой аспирин, (S)-3-гидрокси-2-фенил-N-(1-фенилпропил)-4-хинолинкарбоксамид или гемигидрат 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламино)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола, розиглитазон, карведилол, эпросартан, гидрохлортиазид, нифедипин, кетопрофен или индометацин.

46. Продукт в форме твердой дисперсии аморфного лекарственного средства, изготовленный с помощью способа по п.41.

47. Композиция по п.1 или 19, где электропряденое волокно быстро растворимо в растворе, или его вводят человеку.

48. Способ стабилизации аморфной формы фармацевтически активного агента, включающий формирование электропряденого волокна из фармацевтически приемлемого полимерного носителя, гомогенно интегрированное с аморфной формой фармацевтически приемлемого активного агента.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стабилизации твердых дисперсий аморфных лекарственных средств в полимерных нановолокнах, способу их изготовления и фармацевтическим композициям, содержащим указанные нановолокна.

Уровень техники

С появлением комбинаторной химии и скрининга высокой пропускной способности большая часть возможных лекарственных средств, отобранных для дальнейшей разработки, оказалась в высокой степени гидрофобной, с низкой или ничтожно малой растворимостью в воде. С целью улучшения перорального всасывания указанных плохо растворимых в воде лекарственных средств в фармацевтической промышленности производятся обширные исследования в области изготовления лекарственных препаратов с использованием нескольких стратегий, таких как образование солей, комплексообразование, уменьшение размеров частиц, пролекарства, мицеллизация и твердые дисперсии.

Несмотря на то что твердые дисперсии известны последние четыре десятилетия, к данной технологии, как представляется, вновь возникает интерес, как описано у Serajudin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88(10), 1058, и у Habib et al., Pharmaceutical Solid Dispersion Technology (Technomic, Lancaster, PA, 2001). Твердые дисперсии можно определить как дисперсию одного или нескольких активных ингредиентов в инертном носителе или матриксе в твердом состоянии, изготовленную способом плавления, способом растворителя и способом плавления-растворителя. Твердые дисперсии классифицируют на шесть главных категорий: (1) простые эвтектические смеси, (2) твердые растворы, (3) стекловидные растворы суспензий, (4) осаждение лекарственного средства в аморфной форме в кристаллическом носителе, (5) осаждение лекарственного средства в аморфной форме в аморфном носителе и (6) любая комбинация указанных групп.

В настоящее время используются два способа формирования твердых дисперсий - способы плавления и растворителя. В способе плавления лекарственное средство и носитель расплавляют либо выше температуры плавления (размягчения) компонента с более высокой температурой плавления (размягчения), либо, в некоторых случаях, выше температуры плавления компонента с более низкой температурой плавления, при условии, что другой, не расплавленный, компонент хорошо растворяется в первом. Сплавленную смесь быстро гасят и распыляют для получения свободно текущих порошков для наполнения ими капсул или для таблетирования. Способ плавления требует, чтобы как лекарственное средство, так и наполнитель были термостабильными при температуре обработки.

В способе растворителя лекарственное средство и носитель растворяют в одном или нескольких смешивающихся органических растворителях с образованием раствора. Удаление органического растворителя (растворителей) осуществляют любым из следующих способов или комбинированными способами, такими как выпаривание растворителя, осаждение нерастворителем, лиофильная сушка, распылительная сушка и распылительное замораживание. Среди нескольких недостатков способа растворителя есть следующие: использование больших объемов органических растворителей, наличие остаточных органических растворителей в полученной композиции, сбор, возвращение на повторную переработку и/или удаление органических растворителей.

Твердые дисперсии лекарственных средств с плохой растворимостью, изготовленные как способом плавления, так и способом растворителя, обычно обладают более высокими скоростями растворения по сравнению с тем же лекарственным средством в кристаллической форме. Однако скорость растворения лекарственного средства может снижаться растворением носителя, обычно высокомолекулярного полимера. Таким образом, твердые дисперсии обычно изготавливают из полимеров с низкой или средней молекулярной массой.

Из уровня техники известен патент WO 01/127365 А1, 2001.04.19 (наиболее близкий аналог), описывающий продукт, включающий, по крайней мере, электропряденое волокно из гомогенизированной смеси, содержащей, по крайней мере, один гидрофильный полимер, по крайней мере, один гидрофобный полимер, также продукт дополнительно содержит усиливающую терапевтическое действие добавку, выбранную из антибиотика, бактерицида, фунгицида и т.п.

Все еще существует потребность в разработке процесса, посредством которого можно получать твердые дисперсии лекарственных средств, имеющих аморфное строение, которые остаются стабильными и для которых можно использовать более высокомолекулярные полимеры для облегчения процесса растворения указанных лекарственных средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 демонстрирует схему электропрядения вязких композиций лекарственное средство/полимер как в растворе, так и в расплаве для получения нановолокон.

Фигура 2 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму РСА порошков электропряденых волокон из гемигидрата 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламин)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола во время хранения в течение периода времени до 161 дня при 25°С. Сравнение с РСА порошков кристаллического соединения, также показанное на фигуре, подтверждает аморфную природу электропряденого волокна.

Фигура 3 демонстрирует улучшенные in vitro профили растворения электропряденых аморфных волокон из гемигидрата 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламин)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола по сравнению с кристаллическими.

Фигура 4 показывает РСА порошков электропряденых волокон из 3-гидрокси-2-фенил-N-[1-фенилпропил]-4-хинолинкарбоксамида (Talnetant) во время хранения в течение периода времени до 120 дней при 25°С, комнатной температуре. Для сравнения в фигуру включена РСА порошков кристаллического лекарственного средства и поливинилпирролидона (PVP). Рентгеновские дифрактограммы показывают расплывчатость (эффект гало), без каких бы то ни было резких пиков, что подтверждает аморфную природу электропряденого образца.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к открытию того факта, что технологию электропрядения, т.е. процесса изготовления полимерных нановолокон как из раствора, так и из расплава под действием электрических сил, можно использовать для изготовления стабильных твердых дисперсий аморфной формы лекарственного средства в полимерных нановолокнах.

Аморфные твердые вещества представляют собой неупорядоченные материалы, которые не имеют протяженного порядка, как у кристаллических материалов. Аморфные материалы демонстрируют как композиционную, так и структурную неупорядоченность. Существует четкое различие между композиционной и структурной неупорядоченностью. При композиционной неупорядоченности атомы располагаются упорядоченными множествами, как в кристаллических материалах. Расстояние между атомами является одинаковым, лишь только атомы разных типов располагаются случайным образом. При структурной неупорядоченности все расстояния между связями имеют случайную длину и случайные углы. Следовательно, не существует протяженной упорядоченности, и, следовательно, не существует определенных четких рентгеновских дифрактограмм. Аморфное твердое вещество представляет собой стекло, в котором атомы и молекулы существуют в виде полностью неоднородного массива. Аморфные твердые вещества не имеют граней и не могут быть идентифицированы как габитусы или полиморфы. Поскольку свойства аморфных твердых веществ не зависят от направления, указанные твердые вещества называются изотропными. Аморфные твердые вещества отличаются уникальной температурой стеклования, т.е. температурой, при которой происходит переход от состояния стекла до состояния каучука.

Вследствие отсутствия протяженной упорядоченности аморфные материалы находятся в неустойчивом (возбужденное состояние) равновесии, что приводит как к физической, так и химической нестабильности. Физическая нестабильность проявляется в более высокой растворимости в воде по сравнению с кристаллическим лекарственным средством. Более высокая растворимость аморфного лекарственного средства приводит к более высокой скорости растворения и к более хорошей биодоступности при пероральном введении.

Фармацевтическая промышленность использует аморфное состояние плохо растворимого в воде лекарственного средства для повышения его растворимости в воде и улучшения его биодоступности при пероральном введении. Однако, как было сказано выше, аморфное состояние обладает нежелательной физической и химической нестабильностью. Это можно преодолеть смешиванием аморфного лекарственного средства с подходящими полимерами, чтобы стабилизировать аморфное состояние для достижения желательного срока хранения лекарственного средства. Сообщалось [Zografi et al., Pharm. Res. 1999, 16, 1722-1728], что комбинация полимер-лекарственное средство должна иметь некоторое специфическое взаимодействие для стабилизации аморфного лекарственного средства.

Электропряденые волокна по настоящему изобретению, как ожидается, будут иметь диаметры в диапазоне нанометров и, следовательно, обеспечивать очень большую площадь поверхности. Указанная чрезвычайно большая площадь поверхности может резко повысить скорость растворения высокомолекулярного полимерного носителя, а также присутствующего в нем лекарственного средства.

Подходящую лекарственную форму, такую как пероральная или парентеральная лекарственная форма, включая формы для внутрилегочного введения, можно изготовить при тщательном рассмотрении полимерных носителей, с точки зрения их физико-химических свойств, а также их регуляторного статуса. Другие фармацевтически приемлемые наполнители могут быть включены для улучшения стабилизации или деагломерации наночастиц аморфного лекарственного средства. Фармацевтические наполнители могут также иметь другие свойства, такие как свойство повышать всасывание.

Электропряденые фармацевтические лекарственные формы можно изготавливать таким образом, чтобы обеспечивать любое количество профилей скорости растворения, таких как быстрое растворение, немедленное или отсроченное растворение или модифицированный профиль растворения, такой как замедленное и/или импульсное высвобождение.

Маскировка вкуса активного агента также может достигаться использованием полимеров, имеющих функциональные группы, способные обеспечивать специфические взаимодействия с лекарственной частью. Электропряденые лекарственные формы могут быть представлены в обычных форматах лекарственных форм, таких как прессованные таблетки, капсулы, пастилки или пленки. Указанные обычные лекарственные формы могут представлять собой системы с немедленным, отсроченным и модифицированным высвобождением, которые могут быть изготовлены путем должного подбора полимерного носителя для комбинации с активным агентом/лекарственным средством, с использованием технологий, хорошо известных специалистам.

Один вариант осуществления настоящего изобретения заключается в изготовлении частиц лекарственного средства в аморфной форме, гомогенно внедренных в полимерные нановолокна, таким образом, чтобы лекарственное средство было легко биодоступным, независимо от пути введения.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения заключается в изготовлении наночастиц лекарственного средства, имеющих аморфную морфологию, которые гомогенно внедрены в полимерные нановолокна.

Исходное соединение, используемое по настоящему изобретению, может находиться, с морфологической точки зрения, как в кристаллическом, так и в аморфном состоянии. Как можно видеть из настоящего документа, настоящее изобретение относится к новому носителю, который обеспечивает средство, позволяющее кристаллическую форму лекарственного средства стабилизировать в его аморфной форме или использовать аморфную форму лекарственного средства и сохранить ее морфологию в контролируемой окружающей среде, т.е. в спряденных волокнах. Его можно использовать, как упомянуто, в качестве средства увеличения площади поверхности (размеры наночастиц и т.п.) и для улучшения его скорости растворения.

Электропрядение, обычно называемое электростатическим вытягиванием нити, представляет собой процесс изготовления волокон, диаметры которых находятся в пределах 100 нм. Данный процесс состоит из приложения высокого напряжения к полимерному раствору или расплаву для получения полимерной струи. По мере прохождения струи по воздуху она удлиняется под действием отталкивающей электростатической силы с образованием нановолокон. Данный процесс описан в литературе с 1930 г. Ряд полимеров как натурального, так и синтетического происхождения, имеющих оптимальные характеристики, подвергали процессу электропрядения в соответствующих условиях для получения нановолокон (см. Reneker et al., Nanotechnology, 1996, 7, 216). Были предложены различные варианты применения указанных электропряденых волокон, такие как воздушные фильтры, молекулярные композиты, сосудистые трансплантаты и перевязочный материал.

Патент США №4 043 331 предназначен для применения их в качестве перевязочного материала, в то время как патент США №4 044 404 и патент США №4 878 908 относятся к созданию совместимой с кровью выстилки для протезирующего устройства. Все описанные в них не растворимые в воде полимеры не являются фармацевтически приемлемыми для применения по настоящему изобретению, однако описанные водорастворимые полимеры, как представляется, являются фармацевтически приемлемыми. Ни один из препаратов в данных патентах не описывает рабочего примера электропряденого волокна с активным агентом. Патенты заявляют применение ферментов, лекарственных средств и/или активированного угля на поверхности нановолокон, изготовленных иммобилизацией активных частей таким образом, что они могут действовать на участке применения и «не распространяются по организму».

ЕР 542514, US 5 311 884 и US 5 522 879 имеют отношение к применению пряденых волокон в пьезоэлектрическом биомедицинском устройстве. Пьезоэлектрические свойства имеются у фторированных полимеров, таких как полимеры, полученные из сополимера винилиденфторида и тетрафторэтилена, которые не считаются фармацевтически приемлемыми полимерами для применения по настоящему изобретению.

В патенте США №5 024 671 используются электропряденые пористые волокна в качестве материала для сосудистых трансплантатов, который наполнен лекарственным средством с целью достижения прямой доставки лекарственного средства к участку шва. Пористый материал трансплантата импрегнирован (но не прядением электростатическим способом) лекарственным средством, а биоразлагаемый полимер добавлен для модулирования высвобождения лекарственного средства. Сосудистые трансплантаты также изготавливают из полимеров, которые не являются фармацевтически приемлемыми, таких как политетрафторэтилен или его смеси.

Патент США №5 376 116, патент США №5 575 818, патент США №5 632 772, патент США №5 639 278 и патент США №5 724 004 описывают ту или иную форму протезирующего устройства, имеющего покрытие или выстилку из электропряденого не являющегося фармацевтически приемлемым полимера. Электропряденый внешний слой впоследствии обрабатывается лекарственным средством, таким как средство, описанное в патенте '116 (для протеза молочной железы). Другие патенты описывают ту же технологию и полимеры, но применяют их по-другому, например для внутрипросветных протезов или внутрисосудистых стентов.

Таким образом, настоящее изобретение впервые производит электропряденую композицию фармацевтически приемлемого полимера, в которой один или несколько фармацевтически приемлемых активных агентов или лекарственных средств стабилизированы в своей аморфной форме. Однородный характер данного процесса обеспечивает такое количество волокон, которое позволяет диспергировать среди них наночастицы лекарственных средств. Размер частиц и качество дисперсии обеспечивают большую площадь поверхности лекарственного средства. Одно применение увеличенной площади поверхности лекарственного средства заключается в улучшенной биодоступности в случае плохой растворимости лекарственного средства в воде. Другие применения будут состоять в уменьшении взаимодействий частиц лекарственного средства между собой или с ферментами.

Еще одно применение настоящего изобретения заключается в том, что оно позволяет отсрочить высвобождение лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте посредством использования рН-чувствительных полимеров, таких как полимеры группы Eudragit от компании Rohm, в частности полимера Eudragit L100-55.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению в любой форме электропряденой комбинации «лекарственное средство/полимер», в которой лекарственное средство стабилизировано в аморфной форме; а также в которой полученная комбинация «лекарственное средство/полимер» обеспечивает улучшенную биодоступность плохо растворяющегося в воде лекарственного средства или позволяет модифицировать профиль всасывания лекарственного средства (лекарственных средств). Модификация скорости высвобождения активного соединения после инкорпорирования в полимерные волокна может заключаться в повышении или понижении скорости. Полученная биодоступность активного агента также может быть повышена или понижена по сравнению с лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Хотя данный процесс можно использовать для инкорпорации фармацевтически приемлемого лекарственного средства для местной доставки, предпочтительным путем введения, по всей видимости, будет пероральный, внутривенный, внутримышечный или путем ингаляции.

Фармацевтически приемлемый агент, активный агент или лекарственное средство, определенные в настоящем документе, соответствуют руководству Guide to Good Manufacturing Practice Совета Европы: т.е. представляют собой любое вещество или смесь веществ, которое предназначено для использовании в изготовлении лекарственного (медицинского) продукта, и которое, когда его используют для производства лекарственного средства, становится активным ингредиентом лекарственного продукта. Указанные вещества предназначены для предоставления фармакологической активности или другого прямого эффекта для диагностики, лечения, смягчения, обработки или профилактики заболевания или для влияния на структуру или функцию организма. Предпочтительно данное применение осуществляется для млекопитающего, более предпочтительно для человека. Фармакологическая активность может быть профилактической или использоваться для лечения болезненного состояния. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут, необязательно, содержать один или несколько распределенных в них фармацевтически приемлемых активных агентов или ингредиентов.

В настоящем документе термины «агент», «активный агент», «лекарственная часть» или «лекарственное средство» используются взаимозаменяемым образом.

Растворимость в воде активного агента определяется Фармакопеей Соединенных Штатов. Таким образом, активные агенты, которые отвечают критериям высокорастворимых, свободно растворимых, растворимых и умеренно растворимых, как определено в указанном источнике, входят в объем настоящего изобретения. Полагают, что электропряденая полимерная композиция обеспечивает наибольшие преимущества тем лекарственным средствам, которые являются нерастворимыми или умеренно растворимыми. Однако, поскольку электропряденая полимерная композиция формирует или стабилизирует аморфную форму лекарственного средства, растворимость лекарственного средства может не иметь такого большого значения, как если бы оно было в кристаллическом состоянии.

Волокна по настоящему изобретению будут содержать высокомолекулярные полимерные носители. Указанные полимеры, благодаря своей большой молекулярной массе, образуют вязкие растворы, которые могут образовывать нановолокна, когда их подвергают действию электростатического потенциала. Нановолокна, спряденные электростатическим способом, могут иметь очень маленький диаметр. Диаметр может составлять вплоть до 0,1 нанометра, более типично менее 1 микрона. Это обеспечивает высокое значение соотношения площади поверхности и массы. Волокно может иметь любую длину, и оно может включать частицы, которые отличаются от более традиционной спряденной цилиндрической формы, например представлять собой каплю или иметь плоскую форму.

Подходящие полимерные носители могут быть предпочтительно выбраны из известных фармацевтических наполнителей. Физико-химические характеристики указанных полимеров диктуют дизайн лекарственной формы, как, например, лекарственная форма с быстрым растворением, немедленным высвобождением, отсроченным высвобождением, модифицированным высвобождением, таким как замедленное высвобождение, или импульсным высвобождением и т.п.

Скорость доставки активного агента можно контролировать путем выбора полимера, используемого в волокнах, концентрации полимера, используемого в волокне, диаметра полимерного волокна и/или количества активного агента, помещаемого в волокно.

Подходящие лекарственные вещества можно выбрать из множества известных классов лекарственных средств, включая, например, анальгетики, противовоспалительные агенты, противоглистные агенты, антиаритмики, антибиотики (включая пенициллины), антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические агенты, противоэпилептические или противосудорожные агенты (также называемые нейропротекторами), антигистаминные агенты, антигипертензивные агенты, антимускариновые агенты, антимикобактериальные агенты, антинеопластические агенты, иммунодепрессанты, антитироидные агенты, противовирусные агенты, анксиолитические седативные агенты (гипнотики и нейролептики), вяжущие средства, бета-адреноблокаторы, продукты и заместители крови, сердечные инотропные агенты, кортикостероиды, подавляющие кашель агенты (отхаркивающие и муколитики), диагностические агенты, диуретики, дофаминергические агенты (антипаркинсонические агенты), гемостатики, иммунологические агенты, агенты, регулирующие липидный обмен, мышечные релаксанты, антагонисты рецепторов NK3, парасимпатомиметики, паратироидный кальцитонин и бифосфонаты, простагландины, радиофармацевтики, половые гормоны (включая стероиды), антиаллергические агенты, стимуляторы и агенты, снижающие аппетит, симпатомиметики, тироидные агенты, ингибиторы PDE IV, вазодилятаторы и ксантины.

Предпочтительные лекарственные вещества включают вещества, предназначенные для перорального введения и внутривенного введения. Описание указанных классов лекарственных средств и перечень видов в пределах каждого класса можно найти, например, в Martindale, The Extra Pharmacopoeia, двадцать девятое издание, The Pharmaceutical Press, Лондон, 1989 г., описание которого целиком включено в настоящий документ посредством ссылки. Лекарственные вещества являются коммерчески доступными и/или могут быть изготовлены с помощью технологий, известных специалистам и описанных в технике.

Как было отмечено, электропряденая композиция может быть способна маскировать вкус многих горьких или имеющих неприятный вкус лекарственных средств, независимо от их растворимости. Подходящие активные ингредиенты для инкорпорирования в волокна по настоящему изобретению включают многие горькие или имеющие неприятный вкус лекарственные средства, включая, без ограничений, антагонист гистаминовых рецепторов Н₂, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, этинидин, люпитидин, нифенидин, ниперотидин, роксатидин, сульфотидин, туватидин и залтидин; антибиотики, такие как пенициллин, ампициллин, амоксициллин и эритромицин; ацетаминофен; аспирин; кофеин, декстрометорфан, дифенгидрамин, бромфенирамин, хлорфенирамин, теофиллин, спиронолактон, НПВП, такие как ибупрофен, кетопрофен, напросин и набуметон; ингибиторы 5НТ₄, такие как гранисетрон или ондасетрон; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин; витамины, такие как аскорбиновая кислота, витамин А и витамин D; пищевые минералы и добавки, такие как карбонат кальция, лактат кальция и т.п., или их комбинации.

Можно также удобно комбинировать указанные выше активные агенты, в частности противовоспалительные агенты, с другими активными терапевтическими агентами, такими как различные стероиды, противоотечные агенты, антигистаминные агенты и т.п., насколько это может быть подходящим в электропряденом волокне или в полученной лекарственной форме.

Предпочтительно активными агентами являются полугидрат 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламин)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола, 3-гидрокси-2-фенил-N-[1-фенилпропил]-4-хинолинкарбоксамид (Talnetant), розиглитазон, карведилол, гидрохлортиазид, эпросартан, индометацин, нифедипин, напроксен, ASA и кетопрофен, или агенты, описанные в разделе "Примеры", ниже в настоящем документе.

Относительное количество материала, образующего волокна (главным образом, полимерного носителя), и активного агента, который может присутствовать в полученном волокне, может варьировать. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активный агент включает приблизительно от 1 до 50 мас.% волокна, когда оно получено электростатическим прядением, предпочтительно от 35 до 45 мас.%.

Волокна ДНК также использовали для формирования волокон электростатическим прядением, Fang et al., J. Macromol. Sci.-Phys., B36(2), 169-173 (1997). Инкорпорирование фармацевтически приемлемого активного агента, такого как биологический агент, вакцина или пептид, в ДНК, РНК или их производные, если только они аморфны и представляют собой электропряденое волокно, также входит в объем настоящего изобретения.

При изготовлении нановолокон используются характеристики волокнообразования полимера. Следовательно, молекулярная масса полимера является одним из отдельных наиболее важных параметров для выбора полимера.

Другим важным критерием для выбора полимера является смешиваемость полимера и лекарственного средства. Теоретически возможно удостовериться в смешиваемости путем сравнения параметров растворимости лекарственного средства и полимера, как описано Hancock et al., в International Journal of Pharmaceutics, 1997, 148, 1.

Другим важным критерием для выбора полимера является его способность стабилизировать аморфное лекарственное средство. В Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997, 86, 1, было сообщение Hancock et al. о том, что стабильные композиции «лекарственное средство/полимер» должны иметь температуру стеклования (Tg) выше температуры хранения. Если Tg комбинации «лекарственное средство/полимер» ниже температуры хранения, лекарственное средство будет существовать в каучукообразном состоянии и впоследствии будет склонно к молекулярной мобильности и кристаллизации. Примером является полимер полиэтиленоксид, который представляет собой полукристаллический/кристаллический полимер. Было показано, что по крайне мере некоторые кристаллические лекарственные средства, спряденные в подобном полимере, имеющие исходно аморфную морфологию, со временем будут выкристаллизовываться.

Показательные примеры аморфных полимеров для использования в настоящем изобретении включают, без ограничения, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, альгинаты, каррагинан, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, гликолят натрий-крахмала, хитозан и его производные, альбумин, желатин, коллаген, полиакрилаты и сополимеры метакриловой кислоты и их производные, такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma, полиальфагидроксикислоты и их сополимеры, такие как полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины, полиэтилоксазолины, полифосфоэфиры и их комбинации.

Полимеры поли- -капролактон, поли(лактид-гликолид), полиангидриды, полиэтиленоксид являются кристаллическими или полукристаллическими полимерами.

Большинство указанных фармацевтически приемлемых полимеров подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном совместно американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Британии.

Предпочтительно полимерные носители разделяют на две категории - водорастворимые полимеры, пригодные для немедленного высвобождения активных агентов, и не растворимые в воде полимеры, пригодные для контролируемого высвобождения активных агентов. Установлено, что для настоящего изобретения могут быть полезны комбинации обоих носителей. Установлено также, что растворимость нескольких полиакрилатов является рН-зависимой, и они могут подпадать под обе категории.

Водорастворимые полимеры включают, без ограничения, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, альгинаты, каррагинан, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, гликолят натрий-крахмала, декстрин, хитозан и его производные, альбумин, зеин, желатин и коллаген.

Подходящим водорастворимым полимером для использования в настоящем изобретении является поливинилпирролидон или поливинилпирролидон и его сополимер с поливинилацетатом.

Не растворимые в воде полимеры включают, без ограничения, поливинилацетат, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, некристаллическую целлюлозу, полиакрилаты и его производные, такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma (Германия), полиальфагидроксикислоты и их сополимеры, такие как полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины и полифосфоэфиры.

Акриловые полимеры семейства Eudragit хорошо известны специалистам и включают ряд различных полимеров: Eudragit L100-55 (Eudragit L30D, высушенный способом распылительной сушки), L30D, L100, S100, 4135F, E100, EPO (порошкообразная форма Е100), RL30D, RLPO, RL100, RS30D, RSPO, RS100, NE30D и NE40D.

Указанные фармацевтически приемлемые полимеры и их производные являются коммерчески доступными и/или могут быть изготовлены с помощью технологий, известных специалистам. Под производными подразумеваются полимеры варьирующейся молекулярной массы, полимеры с модификацией функциональных групп, или сополимеры данных агентов, или их смеси.

Кроме того, можно использовать в комбинации два или более полимеров для формирования волокон, как указано в настоящем документе. Данная комбинация может улучшать образование волокон или достигать желаемого профиля высвобождения лекарственного средства. Одна подходящая комбинация полимеров включает полиэтиленоксид и поликапролактон.

Предпочтительно выбираемым полимером является аморфный полимер, как, например, но без ограничения указанными: поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, гиалуроновая кислота, альгинаты, каррагинан, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, гликолят натрий-крахмала, хитозан и его производные, альбумин, желатин, коллаген, полиакрилаты и их производные, такие как члены семейства полимеров Eudragit от компании Rohm Pharma, такие как Eudragit L100-55, полиальфагидроксикислоты, полиальфааминокислоты и их сополимеры, сложные полиортоэфиры, полифосфазины и полифосфоэфиры. Предпочтительными полимерами являются такие полимеры, которые имеют функциональные группы, способные промотировать специфическое взаимодействие с активным агентом, для помощи в стабилизации аморфной формы агента. Подходящими полимерами являются PVP и PVP с сополимерами или группа полимеров Eudragit, как описано в настоящем документе.

Выбор полимеров для использования вместе с активными агентами может обеспечить удобные функции маскировки вкуса активных агентов. Например, использование ионогенного полимера противоположного заряда, такого как катионогенный полимер, связанный в комплекс с анионогенным активным агентом, или анионогенный полимер, связанный в комплекс с катионогенным активным агентом, может дать нужный результат. Добавление второго агента, маскирующего вкус, такого как подходящий циклодекстрин или его производные, также можно использовать в настоящем изобретении.

Полимерную композицию можно подвергать электропрядению из раствора или в чистом виде (в виде расплава). Выбор растворителя предпочтительно основан на растворимости активного агента. Вода является самым лучшим растворителем для водорастворимого активного агента и полимера. Альтернативно, можно использовать воду и смешивающийся с водой органический растворитель. Однако в случае, когда лекарственное средство не растворимо в воде или умеренно растворимо, для изготовления гомогенного раствора лекарственного средства с полимером необходимо использовать органический растворитель.

Установлено, что указанные полимерные композиции, которые подвергают прядению в чистом виде, могут также содержать дополнительные агенты, такие как пластификаторы и антиоксиданты. Пластификаторы применяются для вспомогательных целей при расплавлении композиции. Примерами пластификаторов, которые могут использоваться в покрытиях по настоящему изобретению, являются триэтилцитрат, триацетин, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебакат, винилпирролидон и пропиленгликоль.

Предпочтительно выбираемым растворителем является разрешенный GRASS органический растворитель, хотя растворитель необязательно может быть «фармацевтически приемлемым», поскольку, если их остаточные количества оказываются ниже предела обнаружения или предела, установленного для потребления человеком, то их можно использовать.

Подходящие растворители для использования в настоящем изобретении включают, но без ограничения указанными, уксусную кислоту, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, бутанол, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, пентан, гексан, 2-метоксиэтанол, формамид, муравьиную кислоту, гексан, гептан, этиленгликоль, диоксан, 2-этоксиэтанол, трифторуксусную кислоту, метилизопропилкетон, метилэтилкетон, диметоксипропан, метиленхлорид и т.п. или их смеси.

Предпочтительным растворителем является этанол, ацетон, н-винилпирролидон, дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран или смеси данных растворителей.

Соотношение растворителя и полимерной композиции удобно определять, руководствуясь желаемой вязкостью получающегося препарата.

Для электропрядения фармацевтической полимерной композиции ключевыми параметрами являются вязкость, поверхностное натяжение и удельная электропроводность системы растворитель/полимерная композиция.

Под термином «наночастицы лекарственного средства» в настоящем документе подразумевается, что в пределах нанодиапазона находятся размеры частиц активного агента, находящегося внутри электропряденого волокна, в противоположность имеющим размеры, находящиеся в пределах нанодиапазона, самим полученным волокнам.

Полимерные носители могут действовать также как модификаторы поверхности для наночастиц лекарственного средства. Таким образом, добавить к раствору, предназначенному для электропрядения, можно также второй олигомерный модификатор поверхности. Все данные модификаторы поверхности могут физически адсорбироваться на поверхности наночастиц лекарственного средства, предохраняя их, таким образом, от агломерации.

Характерные примеры указанных вторых олигомерных модификаторов поверхности или наполнителей включают, без ограничения ими, Pluronics® (блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида), лецитин, Aerosol OT^TM (диоктилсульфосукцинат натрия), лаурилсульфат натрия, Tween^TM, такой как Tween 20, 60 и 80, Span^TM, Arlacel^TM , Triton X-200, полиэтиленгликоли, глицерилмоностеарат, витамин Е-TPGS^TM (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат), эфиры сахарозы и жирных кислот, такие как стеарат сахарозы, олеат сахарозы, пальмитат сахарозы, лаурат сахарозы и ацетобутират сахарозы и т.п.

Triton X-200 представляет собой натриевую соль серного эфира полиэтиленгликольоктилфенилового эфира или натриевую соль полиэтиленгликольоктилфенилэфирсульфата. Span и Arlacel являются синонимами для эфира сорбитана и жирных кислот, как определено в Handbook of Pharmaceutical Excipients, а Tween также является синонимом для эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.

Поверхностно-активные агенты добавляют к композиции лекарственного средства на основе соотношения масс. Удобно, если поверхностно-активные агенты добавляют в количествах до 15%, предпочтительно приблизительно 10%, предпочтительно приблизительно 5% или менее. Поверхностно-активные агенты могут уменьшать вязкость и поверхностное натяжение композиции и в более высоких количествах могут неблагоприятно влиять на качество электропряденых волокон.

При выборе поверхностно-активного агента можно руководствоваться величинами ГЛБ (гидрофильный-менофильный баланс), но они не обязательно являются пригодными критериями. Несмотря на то, что в настоящем изобретении используются поверхностно-активные агенты ГЛБ, такие как Tween^TM 80 (ГЛБ=10), Pluronic F68 (ГЛБ=28) и додецилсульфонат натрия (SDS) (ГЛБ>40), также можно использовать поверхностно-активные агенты с более низкой величиной ГЛБ, такие как Pluronic F92.

В электропряденую композицию можно добавлять другие фармацевтически приемлемые наполнители. Данные наполнители можно, в основном, классифицировать как усилители всасывания, корригенты, красители и т.п.

Полимерные носители или вторые олигомерные модификаторы поверхности, если они выбраны правильно, могут сами по себе действовать как усилители всасывания, в зависимости от лекарственного средства. Подходящие усилители всасывания для использования в настоящем изобретении включают, без ограничения указанными, хитозан, лецитин, лектины, эфиры сахарозы и жирных кислот, такие как эфиры со стеариновой кислотой, олеиновой кислотой, пальмитиновой кислотой, лауриновой кислотой и витамином E-TPGS, и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.

Применение электропряденой композиции по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью обычной капсулы или таблетки, как хорошо известно специалистам. Альтернативно, волокна можно измельчать в удобном случае криогенными средствами для прессования в таблетку или капсулу, для применения путем ингаляции или для парентерального введения. Волокна также могут быть диспергированы в водном растворе, который затем можно вводить непосредственно ингаляцией или перорально. Волокна также можно нарезать, необязательно, размалывать и обрабатывать для получения листка для дальнейшего введения с агентами с образованием полимерной пленки, которая может быть быстрорастворимой.

Возможен также альтернативный процесс электропрядения для изготовления фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. Примеры в настоящем документе касаются придания электростатического заряда раствору, в то время как фармацевтическую композицию можно также выбрасывать из распылительного устройства на принимающую поверхность, которая электростатически заряжена и помещена на нужное расстояние от распылительного устройства. По мере движения струи по воздуху от распылительного устройства до заряженного коллектора образуются волокна. Коллектор может представлять собой как металлический экран, так и движущуюся ленту. Волокна, попадающие на движущуюся ленту, непрерывно удаляют и убирают.

Примеры

Обычная процедура электропрядения

Раствор лекарственного средства и полимера в подходящем органическом растворителе подвергают электропрядению с использованием следующего оборудования для электропрядения. Раствор, который подвергают электропрядению, помещают в 25 мл стеклянный сосуд, имеющий капиллярное выходное отверстие диметром 0,02 мм на дне и два входных отверстия в верхней части: одно для приложения положительного давления Не, а другое для введения электрода через каучуковую мембрану. Электрод соединяют с положительным полюсом источника высокого напряжения (Model ES30P/M692, Gamma High Voltage Research Inc., FL). Заземление от источника высокого напряжения соединено с вращающимся барабаном из нержавеющей стали, который действует как коллектор для волокон. К полимерному раствору через электрод, который достигает дна стеклянного сосуда, прикладывают напряжение 18-25 кВ. Данное высокое напряжение создает элементарное волокно, выходящее из капиллярного выходного отверстия, и это элементарное волокно затем расширяется с образованием нановолокон. Давление Не на выходном отверстии, варьирующее от 0,5 до 2 фунт/дюйм ², подбирают таким образом, чтобы поддерживать постоянную подачу жидкости к капиллярному наконечнику, с целью обеспечения непрерывного электростатического вытягивания нити и для предотвращения образования избытка капель жидкости, которые могут просто падать с капилляра. Вращающийся барабан находится на расстоянии 15-25 см от положительного электрода. Сухие волокна, собранные на барабане, счищают и собирают.

Материалы

Для экспериментов использовали поливинилпирролидон (PVP), молекулярная масса 1,3 М, от компании Sigma-Aldrich Chemicals (St.Louis, MO) и поливинилпирролидон-со-поливинилацетат (Kolloidon VA-64), от компании BASF, Eudragit L100 55 (Rohm Pharma), полиэтиленоксид в виде POLYOX WSR 1105 (Union Carbide). Лекарственные вещества, такие как розиглитазон, карведилол, эпросартан, гидрохлортиазид, индометацин, нифедипин, кетопрофен и напроксен, имеются в продаже от производителя или из различных каталогов, таких как Sigma-Aldrich.

Методы

Содержание лекарственных средств

Содержание лекарственных средств в электропряденых образцах определяют подходящим способом ВЭЖХ. Взвешенное количество электропряденых волокон растворяют в растворителе и анализируют с использованием системы ВЭЖХ Agilent 1100, имеющей колонку С18.

Анализ растворения in vitro

Оборудование, использованное для данной процедуры, представляет собой модифицированное оборудование USP 4 со следующими главными отличиями: 1) ячейка с малым объемом, 2) ячейка с перемешиванием, 3) задерживающие фильтры, которые являются адекватными для задерживания субмикронного материала. Общее время работы оборудования 40 минут. 2,5 мг лекарственного средства (отвешивали пропорционально большее количество материалов, образующих композицию).

Описание проточной ячейки: Комплекты фильтров Swinnex, приобретенные у компании Millipore, имеющие мембраны из нитрата целлюлозы 0,2 микрон (Millipore, MA) в качестве внутренних фильтров. Внутренний объем ячейки составляет приблизительно 2 мл. Используется малая мешалка из ПТФЭ, подходящая для комплекта Swinnex (Radleys Lab Equipment Halfround Spinvane F37136). Используется растворяющая среда со скоростью потока 5 мл/мин. Вся система целиком помещается в термостат при 37°С. Концентрацию лекарственного средства измеряют, пропуская элюент через УФ-детектор, имеющий размер проточной ячейки 10 мм. УФ-детектирование осуществляют при подходящей для лекарственного средства длине волны.

Определение степени растворимости лекарственного средства

Для оценки скорости растворения лекарственного средства были спланированы эксперименты. Для малорастворимых лекарственных средств и при использовании воды в качестве растворяющей среды маловероятно само по себе, что 100% лекарственного средства растворится за 40 минут, в течение которых продолжается тест. Для определения степени растворимости лекарственного средства в течение указанного периода времени собирают все 200 мл раствора, который элюируется из ячейки, в которой происходит растворение. С использованием обычного УФ спектрофотометра данный раствор сравнивают со стандартным раствором 2,5 или 4 мг активного агента, растворенного в подходящей среде.

Аморфность и ее стабильность с течением времени

Аморфную природу лекарственного средства в композиции и ее стабильность с течением времени при 25°С и нулевой влажности определяли с помощью рентгеноструктурного анализа порошка (РСА порошка). Инструмент представляет собой дифрактометр Bruker D8 AXS. Приблизительно 30 мг образца осторожно разравнивают на силиконовом держателе образцов и сканируют при 2-35 градусах 2 , по 0,02 градуса на шаг и при продолжительности шагов 2,5 секунды. Образец вращается со скоростью 25 об./мин для уменьшения предпочтительной ориентации. Генератор энергии имеет настройку на 40 мА и 40 кВ.

Аморфная природа лекарственного средства также подтверждается с помощью модулируемой дифференциальной сканирующей калориметрии (MDSC) (TA instruments, New Castle, DE). Образцы в герметически закрытых алюминиевых чашках нагревали от 0 до 200 или до 250°С со скоростью 2°С/мин при частоте модуляции (0,159°С каждые 30 секунд.

Пример 1

Получение аморфного полугидрата 6-ацетил-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс(+)-4-(4-фторбензоиламин)-2Н-бензо[b]пиран-3-ола (соединения I) способом электропрядения

Различные образцы, показанные в таблице 1, изготавливали растворением указанного в заголовке соединения и PVP в этаноле. Данный раствор подвергали электропрядению с помощью установки, описанной в экспериментальном разделе выше.

Таблица 1
Ингредиенты	Образец 1.1	Образец 1.2	Образец 1.3
Соединение I	300 мг	400 мг	2 г
PVP	600 мг	600 мг	3 г
Используемый этанол	10 мл	7 мл	40 мл
Поверхностно-активный агент (Tween 80)		50 мг	нет
Выход (г)	400 мг	не доступно	4 г
Содержание лекарственного средства, определенное с помощью ВЭЖХ	37,3%	37,1%	33,3%

РСА порошка электропряденого соединения I, образец 1.2

РСА порошка электропряденого образца 1.2 после хранения при 25°С и нулевой влажности в течение периода времени от нескольких дней до 161 дня показали, что образец является аморфным. Фигура 1 сравнивает РСА порошка образца 1.2 после хранения в течение 45, 84, 133 и 161 дня с РСА порошка кристаллического лекарственного средства и PVP.

Термический анализ образцов 1.2 и 1.3

Кристаллическое соединение I демонстрирует эндотерму плавления кристаллического вещества при 145°С, в то время как образец 1.2 и образец 1.3 не имеют эндотермы плавления кристаллического вещества при нагревании от 0 до 200°С.

Скорости растворения in vitro

Скорости растворения in vitro образцов 1.1, 1.2 и 1.3 определяли с использованием протокола, описанного в экспериментальном разделе. Растворяющая среда представляла собой смесь воды и ацетонитрила (8:2), а длина волны, использованная для обнаружения лекарственного средства, составляла 275 нм. Также для сравнения использовали два различных образца неразмолотого соединения I. Данные, представленные на фигуре 2, показывают, что электропряденые волокна имеют значительно более высокие скорости растворения, чем кристаллическое лекарственное средство.

Процентные доли растворившегося лекарственного средства в различные периоды времени представлены в таблице 2.

Таблица 2
Образец	Содержание лекарственного средства	% растворившегося лекарственного средства
		10 мин	20 мин	30 мин	40 мин
Соединение I	99,5%	17,4	24,3	29,4	33,8
Соединение I		12,1	18,2	23,2	27,8
Образец 1.1	37,3	61,1	73,5	82	87,1
Образец 1.2	37,1	52,4	67,7	78,5	84,1
Образец 1.3	33,1	36,7	61,5	73,7	82

Пример 2

Получение аморфного Talnetant (соединения II) способом электропрядения

Talnetant HCl (моногидрохлорид 3-гидрокси-2-фенил-N-[(1S)-1-фенилпропил]-4-хинолинкарбоксамида), также называемый соединением II, растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана (ТГФ), а затем добавляют необходимое количество PVP и этанола, с получением прозрачного раствора желтого цвета. Данные раствор подвергают электропрядению с использованием установки. Собранные волокна имеют желтоватый цвет. Различные изготовленные образцы описаны в следующей таблице 3.

Таблица 3

Ингредиенты	Образец 21	Образец 22	Образец 23	Образец 24	Образец 25	Образец 26	Образец 27	Образец 28	Образец 29
Соединение II	400 мг	400	400	2 г	l г	2 г	400 мг	600 мг	600 мг
ТГФ	2 мл	2 мл	2 мл	5 мл	2,5 мл	5 мл	1,4 мл	2,1 мл	2,1 мл
PVP	600 мг	550 мг	550	3 г	нет	нет	550 мг	860 мг	860 мг
Kolloidon VA64	нет	нет	нет	нет	1,5 г	3 г	нет	нет	нет
Этанол	10 мл	10 мл	10 мл	50 мл	10 мл	20 мл	10 мл	13 мл	13 мл
Поверхностно-активный агент	нет	Tween 80/50 мг	TPGS/50 мг	нет	нет	Нет	Tween 80/50 мг	нет	нет
Выход	900 мг	850 мг	860 мг	3,8 г	2,3 г	4,4 г	720 мг	1065 мг	1065 мг
Содержание лекарственного средства, определенное ВЭЖХ	36,7%	36,6%	39,9%	40,7%	40,0%	39,1%	39,2%	41,1%	38,7%

РСА порошка электропряденого соединения II, образец 2.1

РСА порошка электропряденого образца 2.1 после хранения при 25°С и нулевой влажности в течение периода времени от нескольких дней до 161 дня показали, что образец является аморфным. Фигура 3 сравнивает РСА порошка образца 2.1 после хранения в течение 4, 43 и 120 дней с РСА порошка кристаллического лекарственного средства и PVP.

Термический анализ образцов 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4

Кристаллическое соединение II демонстрирует эндотерму плавления кристаллического вещества при 161°С, в то время как электропряденые образцы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 не имеют эндотермы плавления кристаллического вещества при нагревании от 0 до 200°С.

Анализ методом модулированной ДСК образца 2.7 и 2.8

Анализ подтвердил, что лекарственное средство находится в аморфном состоянии.

Скорости растворения in vitro

Скорости растворения in vitro образцов 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 и 2.6 определяли с использованием протокола, описанного в экспериментальном разделе. Растворяющая среда представляла собой 0,1 М HCl, а длина волны, использованная для обнаружения лекарственного средства, составляла 244 нм. Также для сравнения использовали образец неразмолотого соединения II. Данные, представленные в таблице 4, показывают, что электропряденые композиции имеют значительно более высокую скорость растворения.

Таблица 4

Образец	Содержание лекарств. средства	% растворившегося лекарственного средства
		10 мин	20 мин	30 мин	40 мин
Соединение II	99,5%	3,8	6,3	8,5	10,7
Образец 2.1	36,7	15,7	30,1	43,8	59,1
Образец 2.2	36,6	24,8	42,6	58,8	69,9
Образец 2.3	39,9	19,6	44,9	62,8	75,9
Образец 2.4	40,7	8,5	15,1	21,1	29,8
Образец 2.5	40	19,8	31,1	41,1	50,1
Образец 2.6	39,1	26,2	40,2	52,0	60,3

Пример 3

Получение аморфных композиций различных лекарственных средств

Различные лекарственные средства, такие как авандиа, эпросартан, карведилол, гидрохлоридтиазид, аспирин, напроксен, нифедипин, индометацин и кетопрофен, растворяли в подходящих растворителях и смешивали с PVP, растворенном в этаноле, с получением прозрачных растворов. Данные растворы подвергали электропрядению с помощью установки, описанной в экспериментальном разделе выше, а волокна, содержавшие аморфное лекарственное средство, собирали. Таблица 5 описывает различные композиции, использованные для получения электропряденых образцов.

Таблица 5
Лекарственное средство	Количество лекарственного средства	Растворитель	PVP	Этанол	Выход	Аморфный
						ДСК	РСА порошка
Розиглитазон	350 мг	ТГФ/8 мл	550 мг	нет	низкий	да	да
Розиглитазон	350 мг	DCM*/3 мл	550 мг	9 мл	низкий	да	да
Карведилол	700 мг	NMP**/4 мл	1,2 г	6 мл	0,3 г	да	да
Эпросартан	350 мг	NMP/3 мл	600 мг	6 мл	0,2 г	да	да
Гидрохлоридтиазид	400 мг	Ацетон/3 мл	600 мг	5 мл	0,7 г	да	да
Аспирин	800 мг	Этанол/10 мл	1,2 г	5 мл	1,8 г	да	да
Напроксен	800 мг	Этанол/10 мл	1,2 г	5 мл	1,8 г	да	да
Нифедипин	800 мг	Этанол/10 мл	1,2 г	5 мл	2 г	да	да
Индометацин	800 мг	Ацетонитрил/5 мл	1,2 г	10 мл	1,8 г	да	да
* - DCM - Дихлорметан ** - NMP- N-метилпирролидон

Пример 4

Электропрядение композиции 35,52% (мас./мас.) моногидрата карведилола HBr

400 мг кристаллического материала - моногидрата карведилола HBr растворяли в 4,0 мл тетрагидрофурана (Mallinckrodt) и 3 мл воды MilliQ^TM. Раствор лекарственного средства добавляли к 600 мг POLYOX WSR 1105 (Union Carbide) в 10 мл ацетонитрила (ЕМ). Содержимое перемешивали до образования раствора. Данный полимерный раствор имел электропроводность 1441 мкСм/см и вязкость 676 сП. Данный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 4 выше, с выходом 402 мг нановолокон, содержащих указанное в заголовке соединение. Модифицированная ДСК подтвердила морфологию лекарственного средства как аморфную. С течением времени морфология лекарственного средства будет изменяться до кристаллической формы.

Пример 5

Электропрядение композиции 39,76% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата

400 мг свободного основания кристаллической формы указанного в заголовке соединения растворяли в 2,0 мл метиленхлорида (ЕМ). Раствор лекарственного средства добавляли к 600 мг Eudragit L100-55 (Rohm) в 2,0 мл этанола (AAPER). Данный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с выходом 340 мг нановолокон, содержащих соединение. Модифицированная ДСК подтвердила аморфную морфологию лекарственного средства.

Пример 6

Электропрядение композиции 37,58% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата

500 мг указанного в заголовке соединения (кристаллическая форма, свободное основание) растворяли в 2,5 мл метиленхлорида (ЕМ). Раствор лекарственного средства добавляли к 700 мг POLYOX WSR 1105 (Union Carbide) в 15 мл ацетонитрила (ЕМ). Добавляли 50 мг Tween 80 (J.T.Baker), и раствор полимера был при этом прозрачным. Данный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с выходом 774 мг нановолокон, содержащих указанное в заголовке соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили кристаллическую морфологию лекарственного средства.

Повторный синтез волокон с использованием условий, указанных в данном примере, дал нагрузку лекарственным средством 39,12% мас. и 38,06% соответственно, и определение морфологии с помощью модифицированной ДСК и РСА показало кристаллическое состояние.

Пример 7

Электропрядение композиции 30,22% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата

400 мг указанного в заголовке соединения (76,46%, соль тозилат) в аморфной форме растворяли в 3,0 мл метиленхлорида (ЕМ). Раствор лекарственного средства добавляли к 600 мг Eudragit L100-55 (Rohm) в 3,0 мл этанола (AAPER). Добавляли 10 мг Tween 80 (J.T.Baker) к раствору. Данный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с выходом 224 мг нановолокон, содержащих соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили аморфную морфологию лекарственного средства в пряденом волокне.

Повторение данного эксперимента обеспечило содержание лекарственного средства 29,66% мас., и определение морфологии с помощью модифицированной ДСК и рентгеноструктурного анализа подтвердило аморфное состояние.

Пример 8

Электропрядение композиции 29,66% (мас./мас.) (-)-(S)-N-[ -этилбензил)]-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида HCl

600 мг указанного в заголовке соединения растворяли в 2,1 мл тетрагидрофурана (Aldrich). Раствор лекарственного средства добавляли к 1030 мг POLYOX WSR 1105 (Union Carbide) в 26 мл ацетонитрила (ЕМ) вместе с 80 мг Tween 80 (J.T.Baker). Содержимое перемешивали с получением раствора, затем полимерный раствор обрабатывали ультразвуком в течение пятнадцати минут. Раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с выходом 636 мг нановолокон, содержащих указанное в заголовке соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили кристаллическую морфологию лекарственного средства.

Пример 9

Электропрядение композиции 29,86% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата (тозилат)

400 мг указанного в заголовке соединения, соль тозилат (концентрация 78,74%) в аморфной форме растворяли в 2,0 мл метиленхлорида (ЕМ). Раствор лекарственного средства добавляли к 600 мг Eudragit L100-55 (Rohm) в 23 мл ацетонитрила (ЕМ) вместе с 60 мг Tween 80 (J.T.Baker). Содержимое перемешивали с получением раствора. Раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с выходом 339 мг нановолокон, содержащих соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили аморфную морфологию лекарственного средства в пряденом волокне.

Пример 10

Электропрядение композиции 29,08% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата

800 мг указанного в заголовке соединения (кристаллическая форма) полностью растворяли в 5,0 мл метиленхлорида (ЕМ). К раствору лекарственного средства добавляли 1300 мг поликапролактона (далее "PCL") и 400 мг POLYOX WSR 1105 (Union Carbide) вместе с 1 мл ацетонитрила (ЕМ). Содержимое перемешивали с получением раствора. Раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше. Собирали 757 мг нановолокон, содержащих соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили кристаллическую морфологию лекарственного вещества.

Пример 11

Электропрядение композиции 48,46% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата

800 мг указанного в заголовке соединения (кристаллическая форма) полностью растворяли в 5,0 мл метиленхлорида (ЕМ). К раствору лекарственного средства добавляли 800 мг PCL вместе с дополнительными 3,0 мл метиленхлорида (ЕМ). Содержимое перемешивали с получением раствора. Раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше. Собирали с барабана 482 мг нановолокон, содержащих соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили кристаллическую морфологию лекарственного вещества.

Пример 12

Электропрядение композиции 39,14% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата (тозилат)

1000 мг указанного в заголовке соединения (аморфная форма) полностью растворяли в 3,0 мл метиленхлорида (ЕМ). Раствор лекарственного средства добавляли к 500 мг PCL и 500 мг POLYOX WSR 1105 (Union Carbide) в 13 мл ацетонитрила (ЕМ). Полученный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, но с использованием давление подачи сырья 1 фунт/дюйм². Собирали и удаляли с барабана 1,5524 г волокон. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили аморфную морфологию лекарственного вещества.

Пример 13

Электропрядение композиции 38,35% (мас./мас.) (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(изобутил)амино]-2-гидрокси-1-{4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]бензил}пропилкарбамата

3,0 г свободного основания кристаллической формы указанного в заголовке соединения растворяли в 15,0 мл метиленхлорида (ЕМ). Раствор лекарственного средства добавляли к 4,5 г Eudragit L100-55 (Rohm) в 22,0 мл этанола (AAPER). Затем к полимерному раствору добавляли 98 мг Tween 80 (J.T.Baker). Данный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с выходом 5,2 г нановолокон, содержащих соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили аморфную морфологию лекарственного средства.

Пример 14

Электропрядение композиции ˜40% (мас./мас.) 3-метил-N-[(1S)-3-метил-1-({[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(2-пиридинилсульфонил)гексагидро-1Н-азепин-4-ил]амин}карбонил)бутил]фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

400 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного материала растворяли в 1,8 мл тетрагидрофурана (Aldrich). Раствор лекарственного средства добавляли к 600 мг POLYOX WSR 1105 (Union Carbide) в 16 мл ацетонитрила (ЕМ). Данный раствор подвергали электропрядению с использованием условий, сходных с теми, которые описаны в примере 2 выше, с получением 85 мг нановолокон, содержащих указанное в заголовке соединение. Модифицированная ДСК и рентгеноструктурный анализ подтвердили аморфную морфологию лекарственного вещества.

Все публикации, включая, без ограничений, патенты и патентные заявки, процитированные в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылок, как если бы каждая из отдельных публикаций была конкретно и индивидуально указана как включенная в настоящий документ посредством ссылки, как приведенная в нем полностью.

Приведенное выше описание полностью раскрывает изобретение, включая предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и улучшения вариантов осуществления настоящего изобретения, конкретно описанных в настоящем документе, находятся в пределах объема нижеследующей формулы изобретения. Без дальнейших уточнений предполагается, что специалист может, используя предыдущее описание, использовать настоящее изобретение в полной мере. Таким образом, приведенные в настоящем документе примеры должны истолковываться только как иллюстративные и не ограничивающие каким бы то ни было образом объем настоящего изобретения. Варианты осуществления настоящего изобретения, в которых заявляется исключительное свойство или преимущество, определяются нижеследующим образом.