лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью

Формула изобретения

Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, представляющее собой 40%-ный спиртовой экстракт растительного сырья, отличающееся тем, что растительное сырье для экстракции содержит сушеницу топяную (трава), шлемник байкальский (корни), пятилистник кустарниковый (побеги), кровохлебку аптечную (корневище), пион уклоняющийся (корни), шиповник (плоды) и горец птичий (трава) со степенью измельчения 1-3 мм и следующем соотношении компонентов, мас.ч.:

сушеница топяная (трава)	20
шлемник байкальский (корни)	10
пятилистник кустарниковый (побеги)	20
кровохлебка аптечная (корневище)	10
пион уклоняющийся (корни)	10
шиповник (плоды)	20
горец птичий (трава)	10

при этом экстракт получен при соотношении сырья и экстрагента 1:10 и температуре 18-20°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации и касается получения лекарственного средства, обладающего ноотропной активностью.

Ноотропные средства составляют особую группу веществ, специфический эффект которых определяется способностью их активировать высшую интегративную деятельность мозга, повышать внимание и улучшать процессы памяти. Многие ноотропные средства применяют не только с целью непосредственного воздействия на мнестические функции, а также при снижении общего уровня жизнедеятельности человека, возникающего при многих состояниях, заболеваниях и экстремальных ситуациях: при гипоксии, ишемии, травмах мозга, интоксикациях и др. В практике народной медицины с большим успехом применяются многокомпонентные растительные средства, включающие в среднем от 3 до 5 ингредиентов. Считается, что их высокая фармакотерапевтическая эффективность обусловлена гармоничным сочетанием содержащихся биологически активных веществ в исходных видах растительного сырья. Вместе с этим известно, что лекарственные растения и препараты из них обладают меньшей токсичностью.

Нами разработано комплексное средство растительного происхождения, обладающее ноотропной активностью. Компоненты сбора содержат комплекс биологически активных веществ: флавоноиды (гиперозид, кверцетин, кемпферол, изокверцитрин, байкалин, апигенин, лютеолин и др.), дубильные вещества, полисахариды, тритерпеноиды, органические кислоты, витамин С и др., обеспечивающие широкий диапазон фармакологического воздействия.

При исследовании фармакологической активности в качестве препарата сравнения использовали препарат Пирацетам, который относится к средствам, обладающим ноотропным действием. Данное средство является синтетическим препаратом [9].

Технический результат изобретения - расширение ассортимента лекарственных средств растительного происхождения, обладающих ноотропной активностью, за счет использования широко распространенного растительного сырья, имеющего надежную и обеспеченную сырьевую базу, повышение фармакологической активности за счет многокомпонентности лекарственного средства.

Технический результат достигается тем, что заявляемое лекарственное средство включает высушенную измельченную растительную смесь следующего состава (мас.ч.):

сушеница топяная (трава)	20
шлемник байкальский (корни)	10
пятилистник кустарниковый (побеги)	20
кровохлебка аптечная (корневище)	10
пион уклоняющийся (корни)	10
шиповник (плоды)	20
горец птичий (трава)	10

Полученный нами состав характеризуется как средство, обладающее выраженной ноотропной активностью.

Для подбора концентрации экстрагента изучены процессы экстрагирования суммарного сбора. Нами изучены выход суммы экстрактивных веществ при использовании 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 и 96% этилового спирта. Эффективность экстрагирования оценивали по выходу экстрактивных веществ и суммы флавоноидов в пересчете на байкалин.

Определение выхода экстрактивных веществ во всех указанных экспериментах проводили по однотипной методике, приведенной в ГФ XI (1987 г.). Определение суммы флавоноидов проводили по разработанной нами методике [8].

Методика определения суммы флавоноидов

Измельченное воздушно-сухое сырье (точная навеска) заливали растворителем, закрывали пробкой и настаивали в течение определенного времени при периодическом перемешивании. Извлечение отфильтровывали через сухой бумажный фильтр в сухую колбу. 1 мл фильтрата помещали в мерную колбу на 50 мл, объем раствора доводили до метки 60% этанолом (раствор А). 2 мл раствора А помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводили объем раствора до метки 96% этанолом и измеряли оптическую плотность раствора на СФ-46 в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 279 нм. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на байкалин рассчитывают по формуле

где D - оптическая плотность испытуемого раствора,

1 - 1 мл исследуемого извлечения,

2 - 2 мл разведения раствора А,

665,75 - удельный показатель поглощения байкалина.

Установлено, что максимальный выход экстрактивных веществ получен при экстракции сырья 30-50% раствором этанола (оптимальная 40%). Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1 Зависимость выхода суммы экстрактивных веществ от концентрации экстрагента
№	Концентрация экстрагента, %	Выход суммы экстрактивных веществ по предлаг. заявке, %	Выход суммы флавоноидов по предл. заявке, %
1	10	15,00	0,60
2	20	15,90	0,65
3	30	20,15	0,68
4	40	22,55	0,78
5	50	22,56	0,74
6	60	21,25	0,80
7	70	21,00	0,67
8	96	18,72	0,64

Подобрано оптимальное соотношение сырья и экстрагента, которое соответствует 1:10. Дальнейшее увеличение соотношения нецелесообразно ввиду незначительного повышения выхода действующих веществ, а также в связи с увеличением расхода экстрагента. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2 Выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ в зависимости от соотношения сырье:экстрагент
Соотношение сырье:экстрагент	Выход суммы флавоноидов в пересчете на байкалин, %	Выход суммы экстрактивных веществ, %
1:5	0,78	19,67
1:8	0,83	20,11
1:10	0,89	22,55
1:12	0,90	22,58
1:15	0,88	22,60

Наиболее оптимальным измельчением растительной композиции является степень измельчения от 1-3 мм

Таблица 3 Влияние степени измельчения компонентов лекарственного средства на выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ
Степень измельчения фракций сбора	Сумма флавоноидов в пересчете на байкалин, %	Экстрактивные вещества, %
0,5-1 мм	1,020	37,06
1-3 мм	1,025	37,03
3-6 мм	0,599	35,45
6-10 мм	0,468	35,09

Исследовано влияние способа экстрагирования на выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ, изучена возможность получения жидкого экстракта методами мацерации, дробной мацерации и перколяции. Результаты исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4 Влияние способа получения эликсира на выход суммы флавоноидов и экстрактивных веществ
Показатель	Способ экстрагирования
	Мацерация	Ремацерация (дробная мацерация)	Перколяция
Выход суммы флавоноидов, %	0,78	0,87	0,98
Выход экстрактивных веществ, %	20,31	20,89	22,55

Пример конкретного выполнения

Измельченные и просеянные трава сушеницы топяной - 20,0; корни шлемника байкальского - 10,0; побеги пятилистника кустарникового - 20,0; корневище кровохлебки аптечной - 10,0; корни пиона уклоняющегося - 10,0; плоды шиповника - 20,0; трава горца птичьего - 10,0 смешивают, просеивают, экстракцию проводят при комнатной температуре. Соотношение сырья и экстрагента составляет 1:10 с учетом коэффициента водопоглощения (k=1, 2).

Вначале сырье загружают в перколятор и смачивают, заливая экстрагентом (40% спирт) до «зеркала», оставляют на 24 часа. По истечении суток получают первый слив готового продукта.

Перколирование проводят со скоростью 1/40-1/20 используемого объема перколятора за 1 час. При этом скорость подаваемого из мерника экстрагента должна быть равна скорости удаляемой вытяжки. У перколятора закрывают кран и на сырье непрерывно с заданной скоростью подают экстрагент. Процесс ведут до получения вытяжки необходимого объема, после чего заменяют приемник и перколируют до истощения сырья. Полученную вторичную вытяжку используют для получения новой партии продукта.

Извлечение, полученное после экстракции, очищают отстаиванием на холоде при температуре не выше 10°С в течение 2 суток. Отстоявшуюся жидкость сливают сверху или при помощи центробежного насоса. После отстаивания жидкий экстракт пропускают через фильтровальный аппарат или тройной слой марли с ватой, натянутый на воронку, в сборник. После фильтрации и анализа готовый продукт подают на расфасовку. Выход экстрактивных веществ составляет 20%.

Определение острой токсичности ноотропного средства

Оценку по определению острой токсичности проводили по методу Кербера [1]. Класс токсичности определяли по классификации К.К.Сидорова [11].

Опыт проведен на белых крысах линии Вистар обоего пола с исходной массой 160-170 г. В эксперименте учитывали количество погибших животных, а также наблюдали признаки проявления токсического действия изучаемого лекарственного средства. На каждую дозу использовали не менее 8 животных. За животными вели наблюдение в течение 14 суток. При внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении деалкоголизированного экстракта в объемах 1,0-300 мл/кг массы явных признаков интоксикации и гибели животных не наблюдалось. Дальнейшее определение острой токсичности было технически затруднено. По классификации Сидорова [11] исследуемое многокомпонентное растительное средство можно отнести к группе относительно безвредных лекарственных средств.

(*Примечание: перед экспериментами, с целью исключения влияния этанола, ноотропное средство деалкоголизировали на роторном испарителе при 37°С до 1/10 от исходного объема и полученный объем доводили дистиллированной водой до первоначального объема. Полученный водно-спиртовой раствор повторно упаривали на роторном испарителе, а остаток доводили дистиллированной водой до заданного объема).

Исследование ноотропных свойств ноотропного средства

Согласно экспериментально-фармакологической характеристике ноотропного действия «эталонного» ноотропа пирацетама, его особенностью является улучшение процессов обучения и памяти у животных как в норме, так и при патологии [14, 15, 16]. В соответствии с этим мы изучали влияние исследуемого экстракта на показатели обучаемости и памяти как у интактных животных, так и при экспериментальных нарушениях когнитивных функций.

Влияние ноотропного средства на выработку условного рефлекса с положительным подкреплением в Т-образном лабиринте у интактных крыс

Модели обучения животных в лабиринтах являются наиболее адекватными для изучения процессов памяти лабораторных крыс [16], так как создаваемые в этих моделях условия соответствуют условиям естественной среды обитания грызунов. Хорошо развитая пространственная память крыс позволяет исследовать их поведение в лабиринтах различной степени сложности. Данная модель обучения крыс в Т-образном лабиринте с пищевым подкреплением является одной из распространенных моделей лабиринтного обучения [3, 7].

Крыс, подвергшихся 48-часовой пищевой депривации, помещали в стартовый отсек Т-образного лабиринта, в одном из рукавов которого помещали кормушку с пищей. Через 30 с после посадки крыс открывали дверцу стартового отсека. Щелчок открывания дверцы служил условным раздражителем. В 1 день животных помещали на 1 час в лабиринт для угашения ориентировочной реакции. В последующие 4 дня проводили обучение, причем каждое животное помещали в лабиринт 5 раз подряд, каждый день обучения регистрировали время побежки животного от стартового отсека до кормушки, число правильных и неправильных побежек. Критерием выработки рефлекса являлись 8 правильных побежек из 10-ти предъявляемых. В качестве пищевого подкрепления использовали семена подсолнуха. В опытах фиксировали следующие показатели: латентный период (время от момента посадки до выхода из стартовой камеры); время реакции (время между выходом из стартовой камеры и взятием пищи); число выполненных реакций (число случаев, когда животное находило подкрепление в течение 3 минут тестирования); число ошибок (число заходов в противоположный требуемому отсек).

Результаты исследований показали, что при обучении в Т-образном лабиринте белых крыс, получавших экстракт в объемах 0,1 мл/100 г; 0,3 мл/100 г и 0,5 мл/100 г массы, на 10-й день обучения у них сокращается время достижения от старта до кормушки на 16%, 33% и 56% соответственно по сравнению с данными у животных, получавших дистиллированную воду. Кроме того, при курсовом введении исследуемого экстракта в тех же объемах на 4-й день обучения пищедобывательный навык выработался у 30, 50 и 50% животных соответственно, а в контрольной группе процент обучившихся животных составил 20%.

На 10-й день в контрольной группе обучилась половина животных, а у животных, получавших ноотропное средство в объемах 0,1, 0,3 и 0,5 мл/100 г массы, количество обучившихся животных составило 50, 80 и 100% соответственно.

Введение пирацетама вызывало уменьшение времени выполнения реакции на 37% по сравнению с таковым у животных контрольной группы, выработку рефлекса на 4-й день у 40% крыс, на 10-й день - у всех животных в группе.

При воспроизведении рефлекса после недельного перерыва сохранность памятного следа в группе животных, получавших экстракт в объеме 0,5 мл/100 г массы, наблюдалась у всех животных, во всех остальных группах этот показатель составил 50%.

Таким образом, данный экстракт во всех исследуемых объемах оказывает положительное воздействие на процессы обучения и памяти у интактных крыс. При этом наиболее выраженный эффект, сопоставимый с эффектом пирацетама, отмечался при использовании ноотропного средства в объеме 0,5 мл/100 г массы.

Влияние ноотропного средства на процессы обучения и памяти у белых крыс при воздействии факторов, вызывающих амнезию

Влияние ноотропного средства на нарушения когнитивных функций у белых крыс изучали по сохранности условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) в условиях моделирования разных форм амнезии: после воздействия максимального электросудорожного шока (МЭШ) и нормобарической гипоксии с гиперкапнией.

УРПИ является базисной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения (амнезии) [3, 16]. Обучение животных проводили в экспериментальной камере, состоящей из двух отсеков: темного и освещенного, соединенных дверцей. В начале тестирования животных помещали в светлый отсек. Так как крысам присущ норковый рефлекс, они быстро переходили в темный отсек, где получали электрокожное раздражение переменным током (20-30 мА, 1 с, 50 Гц) через электродный пол. Животные должны были «обучиться» не заходить в темный «опасный» отсек, тем самым пассивно избегая наказания. Тестирование на воспроизведение рефлекса проводили через различные интервалы времени: 1 час, 24 часа, 7 суток. Для оценки степени обучения регистрировали латентное время первого захода в темный «опасный» отсек и время пребывания в темном отсеке за фиксированный интервал времени 200 с. УРПИ считался сохранившимся, если время с момента помещения крысы в установку до перехода ее в темный отсек (латентный период) составляло не менее 120 сек [2].

Влияние ноотропного средства на нарушения когнитивных функций, вызванных максимальным электросудорожным шоком (МЭШ).

Согласно данным литературы, применение МЭШ и связанная с ним гипоксия оказывает выраженное амнезирующее действие, «стирает» обученное [2, 12]. Применение же ноотропных препаратов, в том числе и растительных, до обучения или после МЭШ способствует восстановлению памяти [2, 6, 13].

МЭШ наносили через электроды, наложенные на поверхность ушных раковин (80 мА, экспозиция 0,2-0,5 сек). Током воздействовали на животных контрольной и опытных групп непосредственно после обучения (т.е. после выработки условного рефлекса), крысы интактной группы не подвергались воздействию МЭШ [4]. Проверку сохранности выработанного рефлекса у животных проводили через 1 час, 24 часа, 7 суток.

Результаты исследований показали, что воздействие электроконвульсивного шока на мозг крыс, вызывающего у них судороги и атонию задних конечностей, оказывает амнезирующий эффект, вызывая резкое ухудшение воспроизведения рефлекса.

Так, латентный период у крыс контрольной группы на протяжении всех сроков наблюдения (1 час, 24 часа и 7 суток) снижался на 47, 43 и 79%, а суммарное время пребывания их в темном отсеке увеличилось на 56, 58 и 51% соответственно по сравнению с таковыми показателями у животных интактной группы (табл.5). Курсовое введение ноотропного средства в объеме 0,5 мл/100 г и пирацетама улучшало у животных выработку УРПИ, что проявилось в увеличении латентного периода на 35 и 62% и снижении времени пребывания их в темном отсеке на 50 и 67% соответственно через 1 час после обучения по сравнению с таковыми у животных контрольной группы. Введение испытуемого средства в объеме 0,3 мл/100 г не оказывало заметного влияния на процессы обучения. Введение животным первой группы экстракта в объеме 0,5 мл/100 г и пирацетама в указанной дозе другой группе крыс вызывало более прочную сохранность памятного следа по сравнению с данными у контрольных животных. Так, латентный период у крыс этих групп был выше такового крыс контрольной группы через 24 часа на 9,3 и 23,4%, на 7 сутки - в 2,3 и 2,7 раза соответственно (табл.5). Очевидно, что на фоне применения пирацетама наблюдалось отчетливое восстановление рефлекса.

Таблица 5 Влияние ноотропного средства и пирацетама на сохранение рефлекса пассивного избегания у белых крыс на фоне амнезии, вызванной максимальным электросудорожным шоком
№ п/п	Группы животных	До обучения	Через 1 час	Через 24 часа	Через 7 суток
Латентный период, с
1	Интактная (Н2О) (n=10)	5,4±0,6	164,4±17,0	145,5±17,6	108,2±19,4
2	Контрольная (МЭШ + Н2О) (n=10)	8,4±1,9	88,0±0,5**	83,4±12,0**	22,7±11,0**
3	Опытная (МЭШ + ноотропное средство, 0,3 мл/100 г) (n=10)	8,1±1,3	84,0±2,7	55,25±1,9*	40,6±1,5*
4	Опытная (МЭШ + ноотропное средство, 0,5 мл/100 г) (n=10)	9,0±1,5	119,6±4,23 *	91,2±4,0**	52,3±4,9*
5	Опытная (МЭШ + Пирацетам, 200 мг/кг) (n=10)	6,0±0,7	142,9±17,1 *	102,9±17,4	62,0±10,6
Время нахождения в темной камере, с

1	Интактная (Н 2О) (n=10)	187,1±4,0	23,3±3,4	42,8±6,5	70,0±17,1
2	Контрольная (МЭШ + Н2О) (n=10)	181,6±6,3	103,3±19,4*	101,0±17,1*	167,0±14,1*
3	Опытная (МЭШ + ноотропное средство», 0,3 мл/100 г) (n=10)	187,7±1,9	102,0±2,8*	104,3±6,6**	144,3±4,8 **
4	Опытная (МЭШ + ноотропное средство, 0,5/100 г)	161,1±10,5	51,8±5,4*	81,2±4,4**	130,0±5,1*
5	Опытная (МЭШ + Пирацетам, 200 мг/кг) (n=10)	192,7±1,6	34,3±17,9*	68,6±14,2	116,6±25,2*
Примечание: * - значения достоверны по сравнению с данными у животных контрольной группы при Р 0,05; ** - значения достоверны по сравнению с данными у животных интактной группы при Р 0,05; n - количество животных в группе.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что заявленное ноотропное средство улучшает когнитивные функции на фоне амнестического воздействия электрошоком, при этом его антиамнестическое действие выражено при введении его в объеме 0,5 мл/100 г массы.

Влияние ноотропного средства на нарушения когнитивных функций, вызванных нормобарической гипоксией с гиперкапнией

Гипоксию вызывали непосредственно после выработки УРПИ помещением животных в герметический сосуд емкостью 1 литр, где они находились до появления судорог [3]. Тестирование на сохранение памятного следа УРПИ, заключавшееся в определении латентного периода захода в темный отсек экспериментальной камеры, времени пребывания в светлом и темном отсеках, осуществляли через 1 час, 24 часа, 7 суток.

В процессе исследований установлено, что после пребывания животных в условиях гипоксии, в герметическом сосуде до появления судорог и первого агонального дыхания у них снижается процесс обучаемости, что проявляется (через 1 час после обучения) в уменьшении латентного периода перехода крыс контрольной группы в темный отсек на 43% и увеличении времени пребывания в нем в пять раз по сравнению с таковыми показателями у крыс, не подвергшихся гипоксическому воздействию (табл.6).

При проверке сохранности памятного следа было выявлено, что гипоксическая травма вызывает у животных выраженный амнестический эффект. Так, у крыс контрольной группы через 24 часа после воздействия гипоксии обнаружено глубокое нарушение условно-рефлекторной деятельности, что проявилось в выраженном 5-кратном сокращении латентного периода и увеличении времени пребывания в темном отсеке в 4 раза по сравнению с таковыми у животных интактной группы. Воспроизведения памятного следа через 7 суток после воздействия гипоксии практически не наблюдалось, животные продолжали заходить в темный «опасный» отсек камеры, продолжительность латентного периода практически не отличалась от таковой до обучения УРПИ (11,0 сек). Введение животным испытуемого средства в объемах 0,1; 0,3; 0,5 мл/100 г массы животного повышает продолжительность латентного периода на 8; 19; и 56% соответственно и сокращает время нахождения в темном отсеке на 9; 20 и 60% соответственно по сравнению с таковыми у животных контрольной группы через 1 час после выработки УРПИ. Тестирование животных, получавших испытуемое средство, показало, что данное вещество оказывает положительное действие на воспроизведение УРПИ. Наиболее выраженный эффект наблюдался при введении средства в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, выработанный УРПИ восстанавливался в более ранние сроки и достигал более высокого уровня сохранения - латентный период перехода повышался через 24 часа и 7 суток на 23 и 5% соответственно по сравнению с таковым у животных интактной группы, что свидетельствует об антиамнестической активности данного ноотропного средства. У животных, получавших препарат сравнения пирацетам, латентный период перехода в темный или «опасный» отсек экспериментальной камеры через 24 ч был на 19% выше, чем таковой у животных интактной группы.

Таким образом, исследуемое средство проявляет антиамнестический эффект, по степени выраженности сопоставимый с эффектом пирацетама. Введение испытуемого средства в объеме 0,5 мл/100 г массы животного вызывает более устойчивую сохранность памятного следа по сравнению с животными как контрольной, так и интактной групп.

Таким образом, ноотропное средство относится к группе относительно безвредных лекарственных средств и обладает ноотропным эффектом, что выражается в улучшении показателей обучаемости и памяти как у интактных животных, так и при воздействии амнезирующих факторов (электрошока и гипоксии).

Таблица 6 Влияние ноотропного средства и пирацетама на сохранение условного рефлекса пассивного избегания у крыс на фоне амнезии, вызванной нормобарической гипоксией
Группы животных	Латентный период перехода животных в темный отсек камеры, с
	До обучения УРПИ	Через 1 час после обучения	Через 24 часа после обучения	Через 7 суток после обучения
Интактная группа (n=10)	6,9±0,54	180±11,84	159,4±24,73	131,3±36,53
Контрольная группа (гипоксия + Н 2О) (n=10)	6,6±0,74	103,5±5,18	27,3±2,24	11±1,3
Опытная (гипоксия + ноотропное средство, 0,1 мл/100 г) (n=10)	7,83±0,65	112,5±3,45	153,3±5,23*	50,16±1,77*
Опытная (гипоксия + ноотропное средство, 0,3 мл/100 г) (n=10)	8,16±1,02	123,16±4,57*	174,16±4,57*	105,3±4,1*
Опытная (гипоксия + ноотропное средство, 0,5 мл/100 г) (n=10)	6,8±0,65	161,8±17,76*	196,0±2,74*	138,6±5,04*
Опытная (гипоксия + Пирацетам, 200 мг/кг) (n=10)	8,83±0,65	194,8±3,26*	189,16±4,0*	116±2,4*
	Время нахождения в темном отсеке, с
Интактная группа (n=10)	193,2±7,38	18±1,83	39,2±2,53	60,2±5,43
Контрольная группа (гипоксия + Н2О) (n=10)	192±1,46	94,2±1,75	169,9±1,46	186,1±1,8
Опытная (гипоксия + ноотропное средство, 0,1 мл/100 г) (n=10)	189,9±1,8	85,1±1,5*	44,5±1,2*	147,6±1,5*
Опытная (гипоксия + ноотропное средство, 0,3 мл/100 г) (n=10)	188,4±2,12	75,4±1,45*	25,3±0,96**	93,7±1,04*
Опытная (гипоксия + ноотропное средство, 0,5 мл/100 г) (n=10)	192,6±1,33	37,1±1,13*	3,7±0,7**	61,4±1,08*
Опытная (гипоксия + Пирацетам, 200 мг/кг) (n=10)	190,5±1,08	5,2±0,76**	10,1±1,08**	83,8±0,93*
Примечание: * - значение достоверно по сравнению с данными животных контрольной группы при Р 0,05; ** - значение достоверно по сравнению с данными животных интактной группы при Р 0,05; n - количество животных в группе.

Источники информации

1. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.18-22.

2. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // Фармакология ноотропов. - М., 1989. - С.8-19.

3. Воронина Т.А., Островская Р.У. Экспериментальное изучение препаратов с ноотропным типом действия. // Ведомости Фармакологического комитета. - 1998. - №2. - С.25-31.

4. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М., 2000. - С.153-161.

5. (4) Государственная фармакопея СССР: вып.1. Общие методы анализа. 11-е изд., доп. - Москва, 1987. - 336 с.

6. Дамдинова Г.Х. Ноотропное действие экстракта шлемника байкальского: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Улан-Удэ, 2001. - 20 с.

7. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград, 1990. - 368 с.

8. Николаева И.Г., Дымшеева Л.Д. Количественное определение суммы флавоноидов в ноотропном сборе. // Биоразнообразие экосистем Внутренней Азии: тез. докладов Всероссийской конференции с международным участием. - Улан-Удэ, 2006. - Т.2. С.104.

9. Николаева Н.Б., Альперович Б.Р., Созинова В.Н. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - Москва, 1996. - С.529-530.

10. Разуваева Я.Г., Убашеев И.О., Прокопьев В.Н., Бартанов А.И. Влияние фитосбора «Ноофит» на экспериментальные нарушения когнитивных функций, вызванные электросудорожным током // Мат. научно-практической конференции «Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине». - Улан-Удэ, 2003. - С.65-66.

11. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - Вып.13. - С.47-51.

12. Шабанов П.Д., Бородкин Ю.С. Нарушения памяти и их коррекция. Л., 1989. - 127 с.

13. Bures J., Buresova О. Nootropic drugs: 21 Ann. Chechoslovak. // Psychopharmacological Meeting. - lesenik Spa, 1979. - P.7-12.

14. Giurgea С. // Clinical signifance of nootropil: Symposium / UCB. - Belgium, 1976. - P.1-10.

15. Scondia V. Nootropil // Symposium UCB. - Belgium, 1977. - P.5-20.

16. Scondia V. Nootropic drugs // 21 Ann. Chechoslovak Psychopharmacological Meeting. - lesenik Spa, 1979. - P.40-54.