способ получения радионуклидного генератора галлия-68

Формула изобретения

1. Способ получения радионуклидного генератора галлия-68, включающий сорбцию радионуклида германий-68 из раствора на сорбенте, в качестве которого используют диоксид титана, модифицированный диоксидом циркония, и элюирование радионуклида галлий-68 раствором разбавленной хлористоводородной кислоты, отличающийся тем, что сорбцию радионуклида германий-68 проводят в динамическом режиме из раствора, в котором предварительно устанавливают рН не менее 2,5.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорость пропускания через сорбент раствора радионуклида германий-68 не превышает 0,25 мл/мин.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что сорбцию осуществляют из раствора германия-68, в котором предварительно устанавливают рН с помощью не менее одного раствора, добавление которого к исходному раствору германия-68 приводит к образованию буферной системы.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в исходном растворе устанавливают рН добавлением раствора ацетата натрия.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что в исходном растворе устанавливают рН добавлением раствора цитрата натрия.

6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для элюирования радионуклида галлий-68 используют 0.09-0,12 М раствор хлористоводородной кислоты.

7. Способ по п.3, отличающийся тем, что для элюирования радионуклида галлий-68 используют 0,09-0,12 М раствор хлористоводородной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области ядерной медицины, а именно к радионуклидным генераторам, и может быть использовано для получения раствора галлия-68 в ионной форме, который применяется в синтезе радиофармацевтических препаратов для целей медицинской диагностики.

Известен радионуклидный генератор галлия-68 сорбционного типа, в котором в качестве сорбента используют сильноосновной анионит Bio-Rad AG 1Х8 (Патент США №4288424, НКИ 424/1.61. Генератор для получения галлия-68 в ионной форме, основанный на колоночной хроматографии. Опубликован 08.09.1981). В соответствии с этим изобретением сорбцию германия-68 на анионите осуществляют из 0,01 N раствора фтористоводородной кислоты, а галлий-68 элюируют 0,005-0,01 N раствором фтористоводородной кислоты. Основным недостатком генератора является невысокая радиационная стойкость сорбента, в результате чего элюат содержит продукты разрушения сорбента, которые могут мешать синтезу меченых соединений.

Ряд работ посвящен радионуклидным генераторам галлия-68, в которых в качестве сорбента используется смола на основе пирогаллола и формальдегида (Патент США №4264468, НКИ 424/1.61. Генератор галлия-68 и составы, получаемые из него. Опубликован 28.04.1981 и J.Schuhmacher, W.Maier-Borst. Новая радиоизотопная генераторная система ⁶⁸ Ge/⁶⁸Ga для получения ⁶⁸ Ga в разбавленной HCl. Опубликовано в Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1981, 32, с.31-36). В описанных технических решениях германий-68 сорбируют из раствора хлористоводородной кислоты с концентрацией 0,5 N. Элюирование галлия-68 осуществляют, как правило, раствором хлористоводородной кислоты с концентрацией 2,0 или 4,5 N. Несмотря на сравнительно неплохую радиационную стойкость сорбента, при длительном использовании генератора происходит радиационная деструкция полимерной матрицы, продукты которой загрязняют элюат. Кроме того, довольно высокая концентрация хлористоводородной кислоты не позволяет получать изотонический раствор галлия-68, для получения которого требуется дополнительная стадия, позволяющая уменьшить кислотность.

Еще один тип генераторов галлия-68 основан на использовании диоксида олова в качестве сорбента (Патент США №4333911, НКИ 424/1.61. Способ получения раствора галлия-68 из германия-68. Опубликован 08.06.1982). В этом изобретении сорбцию германия-68 осуществляют из раствора хлористоводородной кислоты с концентрацией 0,5-4,0 N, а галлий-68 элюируют раствором хлористоводородной кислоты с концентрацией 1 N. Недостатком этого генератора является высокая кислотность раствора галлия-68, что не позволяет получать из него изотонические растворы с приемлемой объемной концентрацией радионуклида.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является способ приготовления радионуклидного генератора для получения физиологически приемлемого раствора галлия-68 (Патент РФ №2126271, МПК⁶ А61К 51/00. Радионуклидный генератор ⁶⁸Ge/⁶⁸ Ga для получения физиологически приемлемого раствора ⁶⁸Ga. Опубликован 20.02.1999). В известном решении в качестве сорбента использован диоксид титана, модифицированный диоксидом циркония в количестве 4,0-8,0 мас.%. Для приготовления радионуклидного генератора сорбент насыщали материнским радионуклидом германий-68 в статических условиях, для чего навеску сорбента приводили в контакт с раствором германия-68 в 0,001-0,05 М хлористоводородной кислоте. После окончания сорбции германия-68 (˜через 1 час) сорбент промывали и переносили в верхнюю часть колонки, нижняя часть которой была предварительно заполнена сорбентом без материнского радионуклида (так называемый защитный слой). Галлий-68 элюировали 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты. Описанный генератор имеет ряд недостатков, в частности загрузку колонки радиоактивным сорбентом осуществляют после предварительной сорбции германия-68 в статическом режиме. Это радиационно-опасная операция, которую сложно выполнять с помощью дистанционного инструментария. Кроме того, кислотность коммерчески доступного раствора германия-68 довольно высока и изменяется в широком интервале концентраций (0,25-1,0 М HCl), вследствие чего для получения исходного раствора для сорбции необходимо или очень большое разбавление коммерчески доступного раствора германия-68, или нейтрализация этого раствора щелочью. При этом периодический контроль кислотности получаемого раствора для сорбции, являющийся весьма непростой операцией при наличии радиоактивности, является обязательным условием для эффективного осуществления процесса получения раствора галлия-68.

Перед авторами стояла задача устранить указанные недостатки, а именно уменьшить радиационную опасность, упростить и стабилизировать процесс получения радионуклидного генератора галлия-68.

Для решения поставленной задачи заявляется способ получения радионуклидного генератора галлия-68, включающий сорбцию радионуклида германий-68 из раствора на сорбенте, в качестве которого используют диоксид титана, модифицированный диоксидом циркония, и элюирование радионуклида галлий-68 раствором разбавленной хлористоводородной кислоты. Заявляемый способ отличается от известного тем, что сорбцию радионуклида германий-68 проводят в динамическом режиме из раствора, в котором предварительно устанавливают значение рН не менее 2,5. Целесообразно скорость пропускания через сорбент раствора радионуклида германий-68 устанавливать не более 0,25 мл/мин. Для установления необходимого значения рН используют, по крайней мере, один раствор, добавление которого к исходному раствору хлорида германия-68 приводит к образованию буферной системы. В качестве такого раствора можно применять, например, раствор ацетата или цитрата натрия. В частных случаях выполнения заявляемого технического решения для корректировки рН возможно применение нескольких растворов веществ, добавление которых к исходному раствору приводит к образованию буферной системы. Для элюирования радионуклида галлий-68 целесообразно использовать 0.09-0,12 М раствор хлористоводородной кислоты.

Техническим результатом заявляемого решения является уменьшение количества радиационноопасных операций, осуществляемых с растворами высокой радиоактивности, и, тем самым, улучшение условий труда персонала при изготовлении генератора галлия-68.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом. В сорбционную колонку загружают 2 г сорбента, в качестве которого используют диоксид титана, модифицированный 4,0-8,0% диоксида циркония. Исходный раствор для сорбции готовят из коммерчески поставляемого раствора германия-68 в хлористоводородной кислоте, предварительно устанавливая в нем значение рН не менее 2,5 добавлением, например, раствора ацетата натрия, или цитрата натрия, или двух растворов, а именно уксусной кислоты и щелочи. Концентрацию вещества (веществ) в прибавляемом растворе (растворах) и объем раствора (растворов) выбирают таким образом, чтобы гарантировать достижение необходимого значения рН для осуществления эффективной сорбции германия-68 при допустимом изменении кислотности коммерчески поставляемого раствора германия-68. В частном случае реализации заявляемого способа при корректировке рН раствора германия-68 путем образования в этом растворе буферной системы достигается дополнительный технический результат: исключение регулярного контроля кислотности получаемого раствора галлия-68, следствием чего является снижение радиационной опасности, и, как следствие, упрощение и стабилизация способа получения радионуклидного генератора галлия-68.

Выбор значений рН обусловлен тем, что при рН<2,5 сорбция германия-68 существенно уменьшается. Сорбцию радионуклида германий-68 осуществляют в динамическом режиме, пропуская подготовленный раствор радионуклида германий-68 через колонку. Соли натрия легко удаляются из колонки при последующих промывках. Для элюирования радионуклида галлий-68 используют 0.09-0,12 М раствор хлористоводородной кислоты.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами. Во всех приведенных ниже примерах использован раствор радионуклида германий-68 в хлористоводородной кислоте, коммерчески поставляемый ЗАО «Циклотрон» (г.Обнинск, Россия). Концентрация коммерчески поставляемого раствора составляет, как правило, не менее 5 мКи/мл.

Сорбент (2 г) предварительно помещали в колонку, которую перед сорбцией заполняли водой.

В примерах 1-7 раствор радионуклида германий-68 пропускали через колонку со скоростью не более 0,25 мл/мин.

Пример 1. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 100 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 1,95 мл ⁶⁸ Ge (103,8 мКи)+10 мл 0,2 М раствора ацетата натрия (рН исходного раствора 3,41).

Активность исходного раствора после колонки 0,6 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl. Результаты элюирования представлены в таблице 1:

Таблица 1
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga, %	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5.30	97.5	3.79·10 -4
2	5.40	97.0	6.66·10 -4
3	5.30	96.0	4.31·10 -4
4	5.45	95.8	7.59·10 -4
5	5.50	93.5	8.38·10 -4

Пример 2. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 20 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 0,45 мл ⁶⁸Ge (20,5 мКи)+10 мл 0,2 М раствора ацетата натрия (рН исходного раствора 5,79).

Активность исходного раствора после колонки <0,01 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl.

Результаты элюирования представлены в таблице 2:

Таблица 2
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga, %	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5.35	92.0	6.23·10 -4
2	5.30	92.2	4.70·10 -4
3	5.45	93.2	7.25·10 -4
4	5.15	89.1	4.94·10 -4

Пример 3. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 30 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 0,77 мл ⁶⁸Ge (31 мКи)+10 мл 0,1 М раствора ацетата натрия (рН исходного раствора 4,6).

Активность исходного раствора после колонки<0,01 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl.

Результаты элюирования представлены в таблице 3:

Таблица 3
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga,%	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5.35	94.1	3.80·10 -4
2	5.30	92.7	3.27·10 -4
3	5.40	93.2	3.82·10 -4
4	5.35	90.8	5.14·10 -4
5	5.35	90.8	6.18·10 -4

Пример 4. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 30 мКи.

Состав смеси для корректировки рН: 7,5 мл 1,0 М NaOH+5 мл 1,0 М СН ₃СООН+87,5 мл Н₂O.

Исходный раствор для сорбции: 0,66 мл ⁶⁸Ge (30,8 мКи)+10 мл смеси для корректировки рН (рН исходного раствора 5,77).

Активность исходного раствора после колонки <0,01 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl. Результаты элюирования представлены в таблице 4:

Таблица 4
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga, %	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5.20	90.8	9.56·10 -5
2	5.30	93.5	2.05·10 -4
3	5.05	90.6	4.28·10 -4
4	5.15	90.6	2.90·10 -4

Пример 5. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 50 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 1,05 мл ⁶⁸Ge (50,9 мКи)+10 мл 0,2 М раствора ацетата натрия (рН исходного раствора 5,08).

Активность исходного раствора после колонки <0,01 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl. Результаты элюирования представлены в таблице 5:

Таблица 5
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga,%	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5.10	94.9	2.18·10 -3
2	5.20	94.8	5.21·10 -4
3	5.30	92.8	3.89·10 -4
4	5.05	93.2	4,68·10 -4

Пример 6. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 30 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 0,65 мл ⁶⁸Ge (30,6 мКи)+10 мл 0,05 М раствора цитрата натрия трехзамещенного (рН исходного раствора 5,15).

Активность исходного раствора после колонки <0,01 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl.

Результаты элюирования представлены в таблице 6:

Таблица 6
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga,%	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5.45	94.5	3.82·10 -4
2	5.50	92.9	8.67·10 -4
3	5.15	91.2	7.08·10 -4
4	5.55	88.8	4.19·10 -4

Пример 7. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 30 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 0,615 мл ⁶⁸Ge (30,6 мКи)+15 мл Н₂О+8 капель 0,1 М раствора NaOH. После добавления каждой капли щелочи раствор перемешивали и контролировали значение рН по индикаторной бумаге нанесением на нее пробы раствора (рН исходного раствора 3,8).

Активность исходного раствора после колонки <0,01 мкКи.

После сорбции ⁶⁸Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl.

Результаты элюирования представлены в таблице 7:

Таблица 7
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga, %	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5,40	94,6	6,31·10 -4
2	5,20	92,6	3,50·10 -4
3	5,25	93,1	7,01·10 -4
4	5,20	89.8	5,43·10 -4

При получении каждого генератора галлия-68 из разных партий коммерчески поставляемого раствора германия-68 (примеры 1-7) наблюдался высокий выход галлия-68 (не менее 88%) и сравнительно небольшой проскок германия-68, который, как правило, не превышал величину 1,0·10 ^-3%.

Пример 8. Получение радионуклидного генератора галлия-68 активностью 30 мКи.

Исходный раствор для сорбции: 0,65 мл ⁶⁸Ge (30,6 мКи)+10 мл 0,05 М раствора цитрата натрия трехзамещенного (рН исходного раствора 5,10).

Скорость пропускания раствора германия-68 (исходного раствора) ˜0,30 мл/мин.

Активность исходного раствора после колонки ˜3,7 мкКи.

После сорбции ⁶⁸ Ge колонка последовательно промыта растворами 0,01 М HCl и 0,1 М HCl. Элюирование ⁶⁸Ga осуществляли раствором 0,1 М HCl.

Результаты элюирования представлены в таблице 8:

Таблица 8
№ п/п	объем элюата, мл	выход 68Ga,%	соотношение 68Ge в элюате к 68 Ge в колонке, %
1	5,20	93,8	1,20·10 -2
2	5,15	87,6	4,23·10 -3
3	5,25	91,3	2,17·10 -3
4	5,20	86,4	3,47·10 -3

Таким образом, при увеличении скорости пропускания исходного раствора германия-68 наблюдается некоторый проскок германия-68 на стадии сорбции и увеличивается проскок германия-68 в процессе элюирования галлия-68, т.е. возможность реализации заявляемого способа сохраняется, но с худшими характеристиками получаемого генератора при сохранении его функций.

Предлагаемый способ получения радионуклидного генератора галлия-68 обеспечивает практически полное извлечение германия-68 из исходного раствора при проведении сорбции в динамическом режиме, уменьшение количества радиационноопасных операций, осуществляемых с растворами высокой радиоактивности, отличается простотой осуществления и стабильностью характеристик получаемого генератора.