производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah

Формула изобретения

1. Соединение, соответствующее формуле (I)

где n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

р представляет собой целое число, варьирующееся от 1 до 7;

А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя С_1-6-алкильными группами;

Y представляет собой либо С₂ -алкенилен, либо С₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=О;

R₁ представляет собой радикал R ₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из фенила, пиримидинила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, нафталинила, дифенилметила, хинолинила, индолила;

R ₅ представляет собой атом галогена или цианогруппу, С _1-6-алкил, C_1-6-алкокси, С _1-6-фторалкил, С_1-6-фторалкокси или -O-(С_1-3-алкилен)-O;

R ₆ представляет собой фенил, бензилокси, нафталинил, радикал или радикалы R₆, при необходимости, имеют заместители из одного или нескольких одинаковых или отличающихся один от другого радикалов R₅;

R ₂ представляют собой атом водорода;

R ₃ представляют собой атом водорода или радикал С _1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С _3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил,

в форме основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

р представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;

А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами C_1-6-алкил;

Y представляет собой как радикал С₂-алкенилен, так и радикал С₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=0;

R ₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, индолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, тиазолил;

R ₅ представляет собой атом галогена или цианогруппу, радикал C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, С_1-6-фторалкил, С_1-6 -фторалкокси или -O-(С_1-3-алкилен)-О;

R₆ представляет собой радикал фенил, нафтил или бензилокси;

R₂ представляют собой атом водорода;

R₃ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7 -циклоалкил-С_1-3-алкил,

в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что

n представляет собой целое число, равное 1;

р представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 4;

А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С _1-6-алкил;

Y представляет собой радикал С ₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь или атом кислорода;

R₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, изоксазолил;

R₅ представляет собой атом галогена или цианогруппу, радикал C_1-6-алкокси, С_1-6-фторалкил;

R ₆ представляет собой фенильную группу;

R ₂ представляет собой атом водорода;

R ₃ представляет собой атом водорода или радикал С _1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С _3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил;

в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий в себя стадию, заключающуюся в аминолизе сложного эфира карбаминовой кислоты общей формулы (II)

где R₁, R ₂, G, A, p и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, и R представляет собой метильную или этильную группу, амином общей формулы R₃NH ₂, в которой радикал R₃ такой же, как и указанный в общей формуле (I).

5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий в себя стадию, заключающуюся в преобразовании амида карбаминовой кислоты общей формулы (V)

где R₂, R₃ и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, взаимодействием с производным общей формулы R₁-G-[A] _p-W (VI), в которой R₁, G, р и А такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, и W представляет собой атом хлора, брома или иода, или мезилат или тозилат.

6. Соединение, соответствующее общей формуле (II)

где R₁, R ₂, G, А, р и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, и R представляет собой метильную или этильную группу.

7. Соединение, соответствующее общей формуле (V)

где R₂, R₃ и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для его применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата и при необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, предназначенная для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения острых или хронических болей, головокружения, рвоты, тошноты, затруднений при приеме пищи, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических невродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, раковых заболеваний, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, заболеваний глаз, легочных заболеваний, заболеваний дыхательных путей, желудочно-кишечных заболеваний или воспаления мочевого пузыря.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получению и терапевтическому применению.

К настоящему времени известны производные фенилалкилкарбаматов, диоксан-2-алкилкарбаматов и 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, описанные в публикациях WO2004/067498 A, WO2004/020430 A и PCT/FR2004/00328 соответственно, как ингибиторы фермента FAAH (гидролазы амидов жирных кислот).

Однако все еще существует необходимость в нахождении и разработке соединений-ингибиторов фермента FAAH. Соединения по настоящему изобретению отвечают данной цели.

Соединения по настоящему изобретению соответствуют общей формуле (I)

где n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;

A выбран из одного или нескольких радикалов X, Y и/или Z;

X представляет собой метиленовый радикал, замещенный при необходимости одним или двумя радикалами С _1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С _3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен;

Y представляет собой как радикал С₂-алкенилен, замещенный при необходимости одним или двумя радикалами С _1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С _3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен, так и радикал С₂-алкинилен;

Z представляет собой радикал формулы:

o представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 5;

r и s представляют собой целые числа и определяются так, что r+s является целым числом, изменяемым от 1 до 5;

G представляет собой простую связь, атом кислорода или серы, группу SO, SO₂, C=O или CH(OH);

R ₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензотиенил, дигидробензотиенил, индолил, индолинил, инданил, индазолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изооксазолопиридинил, изотиазолопиридинил;

R₅ представляет собой атом галогена или цианогруппу, нитрогруппу, радикал С_1-6 -алкил, С_1-6-алкокси, гидроксил, С _1-6-тиоалкил, С_1-6-фторалкил, С _1-6-фторалкокси, С_1-6-фтортиоалкил, NR₇R₈, NR ₇COR₈, NR₇CO ₂R₈, NR₇SO ₂R₈, COR₇, CO₂R₇, CONR ₇R₈, SO₂R ₇, SO₂NR₇R ₈ или -О-(С_1-3-алкилен)-О;

R₆ представляет собой радикал фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; радикал или радикалы R₆ при необходимости имеют заместители из одного или нескольких одинаковых или отличающихся один от другого радикалов R₅;

R ₇ и R₈ представляют собой независимо один от другого атом водорода или радикал С_1-6 -алкил или образуют с атомом или атомами, к которым они присоединены, цикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, азепина, пиперазина; данный цикл при необходимости имеет заместители из радикалов С_1-6-алкил или бензил;

R₂ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил;

R₃ представляет собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, С _3-7-циклоалкил или С_3-7-циклоалкил-С _1-3-алкил.

В пределах данного изобретения соединения общей формулы (I) могут, следовательно, иметь несколько одинаковых или различающихся между собой радикалов А.

Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;

A выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С _1-6-алкил, в частности метильной группой;

Y представляет собой как радикал С₂-алкенилен, так и радикал С₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=О;

R ₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, индолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, тиазолил;

R ₅ представляет собой атом галогена, в частности хлор, фтор, бром или иод, или цианогруппу, радикал С_1-6 -алкил, в частности метил, изопропил или трет-бутил, С _1-6-алкокси, в частности метокси, С_1-6 -фторалкил, в частности трифторметил, С_1-6 -фторалкокси, в частности фторметокси, или -О-(С _1-3-алкилен)-О, в частности -ОСН₂ О-;

R₆ представляет собой радикал фенил, нафтил или бензилокси;

R₂ представляет собой атом водорода или радикал С _1-6-алкил;

R₃ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7 -циклоалкил-С_1-3-алкил.

Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

n представляет собой целое число, равное 1;

p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 4;

A выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С_1-6-алкил, в частности метильной группой;

Y представляет собой радикал С₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь или атом кислорода;

R₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R ₅ и/или R₆;

R ₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, изоксазолил;

R₅ представляет собой атом галогена, в частности хлор или фтор, или цианогруппу, радикал С_1-6-алкокси, в частности метокси, радикал С_1-6-фторалкил, в частности трифторметил;

R₆ представляет собой фенильную группу;

R₂ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил;

R ₃ представляют собой атом водорода или радикал С _1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С _3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил.

Среди соединений общей формулы (I) третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

n, p, A, X, Y, Z, o, r, s, G, R₁, R₄ , R₅, R₆, R ₇ и R₈ такие же, как и указанные для общей формулы (I) или для подгрупп, представленных ранее;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, в частности, метил, радикал С_3-7-циклоалкил, в частности циклопропил, или радикал С_3-7-циклоалкил-С _1-3-алкил, в частности -СН₂-циклопропил.

В ряду соединений общей формулы (I) могут быть приведены следующие соединения:

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-дифенил-3-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-дифенил-4-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[2-(1-нафтил)этил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-илпропил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-4-илпропил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-метоксидифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-метоксидифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-4-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-хлордифенил-4-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2-нафтил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[4-(3-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[4-(4-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[3-трифторметил)фенил]бутил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[4-трифторметил)фенил]бутил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[4-трифторметил)фенил]бут-3-ин-1-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3-хлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2,4-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2,5-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3,4-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,4-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,5-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,6-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3,5-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Соединения общей формулы (I) могут равным образом существовать в форме цис-(Z)- или транс-(E)-стереоизомеров. Данные стереоизомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут равным образом существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Как данные соли, соответствующим образом полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других применяемых кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) в равной мере составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты составляют в равной мере часть изобретения.

В пределах настоящего изобретения принято, что:

- C _t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепочку, в которую могут входить от t до z атомов углерода, например С_1-3 является углеродной цепочкой, в которую могут входить от 1 до 3 атомов углерода;

- алкил означает алифатический насыщенный линейный или разветвленный радикал, например радикал С_1-6-алкил представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;

- алкилен означает насыщенный линейный или разветвленный двухвалентный радикал, например радикал С_1-3-алкилен представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- циклоалкил означает циклический алкильный радикал, например радикал С _3-7-циклоалкил представляет собой углеродный цикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;

- алкенилен означает алифатический ненасыщенный двухвалентный радикал с 2 атомами углерода, в частности этилен;

- C₂ -алкинилен означает радикал -С С-;

- алкокси означает радикал -О-алкил с алифатической насыщенной линейной или разветвленной цепочкой;

- тиоалкил означает радикал -S-алкил с алифатической насыщенной линейной или разветвленной цепочкой;

- фторалкил означает алкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фторалкокси означает алкоксильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фтортиоалкил означает тиоалкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или иод.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, проиллюстрированными приведенными далее схемами.

Так, по первому способу (схема 1) соединения общей формулы (I) могут быть получены приведением во взаимодействие амина общей формулы (IV), в котором R₁, G, A, p и n такие же, как и указанные в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (IIIa), в которой V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, R такой же, как и указанный в общей формуле (I), и R представляет собой метильную или этильную группу. Сложный эфир карбаминовой кислоты общей формулы (II), полученный так же, в последствие превращают в соединение общей формулы (I), аминолизом амином общей формулы R₃NH₂ , в которой R₃ такой же, как и указанный в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.

Схема 1

Другой способ (схема 2) получения соединения общей формулы (I) состоит в приведении во взаимодействие производного пиперазина или гомопиперазина общей формулы (VII), в которой PG представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (Boc), с карбонатом общей формулы (IIIb), в которой V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R₂ и R₃ такие же, как и указанные в общей формуле (I), с последующим удалением защитной группы из полученного соединения, например, в присутствии раствора соляной кислоты в растворителе, таком как изопропанол. Амид карбаминовой кислоты общей формулы (V), полученный так же, превращают впоследствие в соединение общей формулы (I) взаимодействием с производным общей формулы (VI), в которой R₁, G, p и A такие же, как и указанные в общей формуле (I), и W представляет собой атом хлора, брома или иода, или мезилат, или тозилат. Реакция N-алкилирования может быть осуществлена в растворителе, таком как ацетонитрил или толуол, в присутствии основания, такого как карбонат калия или диизопропилэтиламин.

Схема 2

Соединения общей формулы (I), (II) и (IV), в которой R₁ представляет собой радикал типа арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, могут быть получены равным образом взаимодействием соответствующих соединений общей формулы (I), (II) и (IV), в которых R ₄ замещен атомом хлора, брома, иода или трифторментансульфонилом в позиции, в которой должен быть введен радикал R ₆, с производным арил- или гетероарилбороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в соответствии с условиями реакции Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).

Карбонаты общей формулы (IIIa) и (IIIb) могут быть получены по любому описанному в литературе способу, например, взаимодействием соответствующего спирта общей формулы HOCHR₂COOR, в которой R представляет собой метильную или этильную группу, или HOCHR ₂CONHR₃, в которой R ₃ такой же, как и указанный в общей формуле (I), с фенил- или 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (IV), (VI) и (VII) так же, как и амины общей формулы R₃NH₂, для которых не приведен способ получения, имеются в продаже, или описаны в литературе, или могут быть получены по разным способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.

Объектом настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются в равной мере соединения формулы (II) и (V). Данные соединения применяют в качестве промежуточных в синтезе соединений формулы (I).

Следующие примеры приведены для иллюстрации получения некоторых соединений по настоящему изобретению. Примеры не являются исчерпывающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Результаты микроанализа, спектры ИК и ЯМР и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим окончанием) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.

PF (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия. Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам первой колонки приведенной далее таблицы.

Пример 1 (соединение № 85)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

1.1. 2-(Этокси)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Нагревают при 80°C в течение ночи раствор 1,40 г (6,93 ммоль) транс-1-циннамилпиперазина и 1,74 г (7,76 ммоль) этил{[(фенокси)карбонил]окси}ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 15 мл толуола. Выпаривают досуха и обрабатывают 50 мл этилацетата. Промывают водой 2 раза по 20 мл и 1 раз 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 50/50, затем этилацетатом и получают 0,814 г продукта в виде бледно-желтого масла.

1.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил- транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяют 0,8 г (2,4 ммоль) 2-(этокси)-2-оксоэтил-транс -4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, в 10 мл 2 М раствора метиламина (20 ммоль) в метаноле. Выдерживают в течение полутора часов при комнатной температуре и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием сначала этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола в соотношении 90/10. Получают 0,548 г белого порошка.

Температура плавления (°C): 109-111

ЖХ-МС: M+H = 318

¹Н ЯМР (ДМСО-d ₆): (м.д.): 7,80 (с широкий, 1H); 7,50-7,15 (м, 5H); 6,55 (д, 1H); 6,25 (тд, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,40 (м, 4H); 3,10 (д, 2H); 2,60 (д, 3H); 2,40 (м, 4H).

Пример 2 (соединение № 99)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}диазепан-1-карбоксилат

2.1. 4-{3-[3-(Трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбальдегид

Нагревают при 80°C смесь 1,28 г (10 ммоль) 1,4-диазепан-1-карбальдегида и 0,33 г (11 ммоль) параформальдегида в 13 мл диоксана до получения гомогенного раствора. Прибавляют раствор 1,70 г (10 ммоль) 3-трифторметилфенилацетилена в 7 мл диоксана и 1,81 г (10 ммоль) диацетата меди. Нагревают при 80°C в течение 4 часов. Охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 75 мл этилацетата. Промывают органическую фазу 25 мл 30%-ного раствора аммиака, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана, метанола и 30%-ного раствора аммиака в соотношении 98/2/0,2, затем в соотношении 96/4/0,4 и 94/6/0,6 и получают 2,67 г продукта в виде желтого масла.

2.2. 4-{3-[3-(Трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан

Растворяют 2,63 г (8,48 ммоль) 4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбальдегида, полученного на стадии 2.1, в 7,5 мл метанола. Прибавляют 3,5 мл 35%-ного водного раствора гидроксида натрия (30 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждают до комнатной температуры. Растворяют в 20 мл воды и 75 мл дихлорметана. Декантируют, затем экстрагируют из водной фазы дихлорметаном 2 раза по 25 мл. Промывают органическую фазу 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 2,25 г продукта в виде красного масла, которое используют в таком виде на следующей стадии.

2.3. 2-(Этилокси)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Нагревают при 60°C в течение ночи раствор 2,25 г (7,95 ммоль) 4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепана, полученного на стадии 2.2, и 2,68 г (11,9 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата в 10 мл толуола. Прибавляют 5 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 60/40, затем в соотношении 40/60, затем этилацетатом и получают 2,42 г продукта в виде оранжевого масла.

2.4. 2-(Амино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Растворяют 0,77 г (1,87 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилата, полученного на стадии 2.3, в 14 мл 7 М раствора аммиака (98 ммоль) в метаноле. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем прибавляют 2 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана, метанола и 30%-ного раствора аммиака в соотношении 97/3/0,3, затем в соотношении 95/5/0,5 и 93/7/0,7. Далее перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира и получают 0,57 г белых кристаллов.

Температура плавления (°C): 102-104

ЖХ-МС: M + H = 384

¹Н ЯМР (CDCl ₃) (м.д.): 7,70 (с, 1H); 7,55 (м, 2H); 7,45 (д, 1H); 6,15 (м широкий, 1H); 5,50 (м широкий, 1H); 4,65 (с, 2H); 3,65 (м+с, 6H); 2,85 (м, 4H); 1,95 (м, 2H).

Пример 3 (соединение № 130)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат

3.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбонат

К суспензии 2,62 г (29,4 ммоль) 2-гидрокси-N-метилацетамида и 16,5 г (58,7 ммоль) диизопропилэтиламина на носителе (Ps-DIEA d'Argonaut, удельная емкость = 3,56 ммоль/г) в 250 мл дихлорметана прибавляют малыми порциями при комнатной температуре 5,93 г (29,4 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Затем перемешивают на аппарате с орбитальным вращением при комнатной температуре в течение 16 часов. Отфильтровывают осмол, промывают 150 мл дихлорметана и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 6 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.

3.2. 1,1-Диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1,4-дикарбоксилат

К охлажденному до 0°C раствору 1,1 г (3 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 3.1, в 10 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при температуре около 0°C раствор 0,53 г (2,85 ммоль) 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилата в 5 мл дихлорэтана. Далее перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.

Концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 20/80, увеличивая постепенно долю этилацетата для того, чтобы закончить элюирование только этилацетатом. Затем растирают в диизопропиловом эфире и получают 0,61 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.

3.3. Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата

К раствору 2,68 г (8,9 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1,4-дикарбоксилата, полученного на стадии 3.2, в 25 мл дихлорметана прибавляют 25 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Отделяют органическую фазу фильтрованием через гидрофобный патрон и концентрируют при пониженном давлении. После растирания в изопропаноле получают 2,05 г продукта.

Температура плавления (°C): 167 -169°C

3.4. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат

Нагревают при 85°C в течение 16 часов раствор 0,073 г (0,3 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.3, 0,13 г (0,9 ммоль) карбоната калия и 0,069 г (0,29 ммоль) 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензола в 3 мл ацетонитрила.

После охлаждения до комнатной температуры фильтруют твердую фазу через патрон, снабженный пористой стеклянной пластиной и содержащий целит. Промывают ацетоном и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95/5 последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,089 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: M+H = 356

Температура плавления (°C): 159-161°C

¹Н ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 7,25 (дд, 2H); 6,85 (дд, 2H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 4,10 (т, 2H); 3,55 (м, 4H); 2,90 (д, 3H); 2,85 (т, 2H); 2,60 (м, 4H).

Пример 4 (соединение № 25)

2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат

К охлажденному до 0°C раствору 0,13 г (0,75 ммоль) 2-нафталин-2-илэтанола и 0,19 мл (1,13 ммоль) диизопропилэтиламина в 7,5 мл дихлорметана прибавляют 0,07 мл (0,9 ммоль) хлористого метансульфонила. Далее перемешивают на холоду в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении.

Обрабатывают остаток 5 мл ацетонитрила, прибавляют 0,12 г (0,5 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 0,20 г (1,5 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 70°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Отделяют органическую фазу фильтрованием через гидрофобную мембрану и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95/5 последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,069 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: M+H = 356

Температура плавления: 133-135°C

¹Н ЯМР (CDCl ₃) (м.д.): 7,85 (м, 3H); 7,65 (с, 1H); 7,55-7,30 (м, 3H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 3,55 (м, 4H); 3,05-2,65 (м, 7H); 2,55 (м, 4H).

Пример 5 (соединение № 50)

Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

5.1. 1-(2,2-Диметилпропаноил)-4-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)пиперазин

Растворяют 0,756 г (6 ммоль) 1,1-диметилпроп-2-ин-1-илацетата (J. Org. Chem. 1994, 59, 2282-2284) и 2,235 г (12 ммоль) 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилата в 9 мл тетрагидрофурана, затем прибавляют 0,059 г (0,6 ммоль) хлористой меди. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 100 мл этилацетата, 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 2 мл 30%-ного раствора аммиака. Декантируют органическую фазу, промывают водой 2 раза 10 мл, затем 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 85/15, затем в соотношении 75/25 и 65/35 и получают 1,19 г (4,71 ммоль) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура плавления: 106-109°C

5.2. 1-(3-Дифенил-3-ил-1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)-4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин

Растворяют 1,05 г (4,5 ммоль) 3-бромдифенила и 0,9 г (3,6 ммоль) 1-(2,2-диметилпропаноил)-4-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)пиперазина, полученного на стадии 5.1, 0,75 мл (5,38 ммоль) триэтиламина и 0,028 г (0,11 ммоль) трифенилфосфина в 8 мл тетрагидрофурана. В атмосфере аргона прибавляют 0,126 г (0,18 ммоль) комплекса дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия. Перемешивают в течение 15 мин, затем прибавляют 0,014 г (0,07 ммоль) иодистой меди. Далее перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем при 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 25 мл этилацетата и фильтруют через бумажный фильтр. Промывают твердое вещество этилацетатом 4 раза по 10 мл. Прибавляют к фильтрату 4 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 90/10, затем в соотношении 80/20 и 70/30 и получают 0,90 г (2,22 ммоль) продукта в виде оранжевого масла.

5.3. 1,1-Диметилэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяют 0,87 г (2,15 ммоль) 1-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)-4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазина, полученного на стадии 5.2, в смеси 5 мл метанола и 15 мл этилацетата. Прибавляют 0,2 г оксида платины и перемешивают в атмосфере водорода под давлением 40 фунт/кв. дюйм в течение 6 часов. Фильтруют через бумажный фильтр и промывают этилацетатом 3 раза по 10 мл. Прибавляют к фильтрату 2 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 90/10, затем в соотношении 85/15 и 80/20 и получают 0,36 г (0,88 ммоль) продукта в виде бесцветного масла.

5.4. 1-(3-Дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин

Прибавляют 0,65 мл (8,4 ммоль) трифторуксусной кислоты к раствору 0,35 г (0,86 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.3, в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 2 часов, затем прибавляют еще 0,65 мл трифторуксусной кислоты. Дополнительно перемешивают в течение 2 часов, затем растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и выпаривают досуха. Обрабатывают остаток смесью 50 мл дихлорметана и 20 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия. Декантируют и экстрагируют из водной фазы дихлорметаном 2 раза по 20 мл.

Органическую фазу промывают 10 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 0,25 г (0,81 ммоль) продукта в виде желтого масла.

5.5. Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

Нагревают при 60°C в течение ночи раствор 0,25 г (0,81 ммоль) 1-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазина, полученного на стадии 5.4, и 1,5 г (1,22 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата, затем выпаривают досуха. Растворяют остаток смесью 4 мл 2 М раствора диметиламина (8 ммоль) в тетрагидрофуране и 2 мл метанола. Выдерживают в течение ночи, затем прибавляют 1 г диоксида кремния и выпаривают. Продукт очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2, затем в соотношении 96/4 и 94/6 и получают 0,23 г (0,54 ммоль) продукта в виде бесцветной камеди.

Растворяют продукт в 5 мл этилацетата и прибавляют 1 мл 5 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Выпаривают досуха. Обрабатывают остаток 15 мл горячего этилацетата. Отфильтровывают твердое вещество, промывают этилацетатом 2 раза по 3 мл, высушивают и получают 0,215 г (0,46 ммоль) продукта в виде белого порошка.

ЖХ-МС: M+H = 424

Температура плавления: 212-216°C (с разложением)

¹Н ЯМР (CDCl ₃) (м.д.): 12,50 (с широкий, 1H); 7,55 (д, 2H); 7,40 (м, 6H); 7,20 (д, 1H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 4,30-4,10 (м, 4H); 3,55 (д широкий, 2H); 3,05-2,75 (м+д, 5H); 2,15 (м, 2H); 1,70 (с, 8H).

Пример 6 (соединение № 29)

2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат

6.1. 2-[3-(4-Хлорфенил)изоксазол-5-ил]этанол

Прибавляют по каплям 1,63 мл (11,58 ммоль) триэтиламина к раствору 1,18 мл (15,57 ммоль) бут-4-ин-1-ола и 2,0 г (10,52 ммоль) хлористого 4-хлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоила (J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-4566) в 30 мл дихлорметана, охлажденного на бане со льдом. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Прибавляют 50 мл дихлорметана и промывают водой 2 раза по 50 мл, затем 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 80/20, затем в соотношении 70/30 и получают 1,1 г (4,91 ммоль) продукта в белого твердого вещества.

Температура плавления: 65-67°C

6.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 0,100 г (0,447 ммоль) 2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этанола, полученного на стадии 6.1, и 0,082 мл (0,47 ммоль) диизопропилэтиламина в 5 мл дихлорметана прибавляют 0,036 мл (0,469 ммоль) хлористого метансульфонила. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток 5 мл ацетонитрила, прибавляют 0,107 г (0,45 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 0,186 г (1,35 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 75°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола в соотношении 90/10. Получают 0,054 г (0,132 ммоль) продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: M+H = 407

Температура плавления: 130-132°C

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆ ) (м.д.): 7,85 (д, 2H); 7,75 (массив, 1H); 7,55 (д, 2H); 6,85 (с, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,40 (м, 4H); 2,95 (т, 2H); 2,70 (т, 2H); 2,55 (д, 3H); 2,40 (м, 4H).

Пример 7 (соединение № 52)

2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат

7.1. 3-(3-Бромфенил)пропан-1-ол

К суспензии 1,84 г (8 ммоль) 3-(3-бромфенил)пропионовой кислоты и 0,91 г (24 ммоль) боргидрида натрия в 20 мл ТГФ, охлажденной до 0°С, прибавляют малыми порциями 3,2 мл (25 ммоль) комплекса трифторборандиэтилового эфира. Далее перемешивают на холоду в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Охлаждают реакционную массу до 0°C и нейтрализуют до рН=7˜8 добавлением 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой. Экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,62 г (7,53 ммоль) продукта в виде масла, которое используют в таком виде на следующей стадии.

7.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 0,157 г (6,7 ммоль) 3-(3-бромфенил)пропан-1-ола, полученного на стадии 7.1, и 1,73 мл (10,1 ммоль) диизопропилэтиламина в 38 мл дихлорметана, охлажденного до 0°C, прибавляют 0,63 мл (8,14 ммоль) хлористого метансульфонила. Далее перемешивают на холоду в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток суспендируют в 35 мл ацетонитрила. Прибавляют 1,34 г (5,35 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 2,2 г (16 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 75°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой. Экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 0,84 г (2,10 ммоль) белых кристаллов.

7.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат

К суспензии 0,14 г (0,35 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 7.2, в смеси 4 мл толуола и 0,6 мл этанола прибавляют 0,08 г (0,07 ммоль) комплекса тетракис(трифенилфосфин)палладия, 1,05 мл (2,1 ммоль) водного 2 М раствора карбоната натрия и 0,22 г (1,4 ммоль) 3-хлорбензолбороновой кислоты. Нагревают при 150°C микроволновым излучением в течение 5 мин и выделяют органическую фазу фильтрованием через патрон, снабженный пористой стеклянной пластиной и содержащий целит и сульфат натрия. Промывают толуолом и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью этилацетата и метанола в соотношении 90/10. Затем обрабатывают н-гептаном и получают 0,086 г (0,18 ммоль) продукта в виде белых кристаллов.

ЖХ-МС: M+H = 430

Температура плавления: 82-85°C

¹Н ЯМР (м.д.): 7,35 (м, 8H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,6 (с, 2H); 3,55 (м, 4H); 2,85 (д, 3H); 2,75 (т, 2H); 2,45 (м, 6H); 1,9 (м, 2H).

Таблица 1, приведенная далее, дана для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению. В колонке "основание или соль" "основание" обозначает соединение в виде свободного основания, тогда как "HCl" обозначает соединение в виде хлоргидрата.

Таблица 1
№	R1	G	[A]p	n	R2	R 3	PF (°C) (или M+H)	Основание или соль
1	2-F-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	196-200	HCl
2	2-Cl-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	212-217	HCl
3	3-F-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	161-166	HCl
4	3-I-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	(418)	основание
5	3-Cl-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	203-207	HCl
6	4-Cl-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	112-115	HCl
7	4-CH 3O-фенил	связь	CH2	1	H	CH3	155-159	HCl
8	4-(фенилCH2O)-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	172-178	HCl
9	4-(CH 3)2CH-фенил	связь	CH2	1	H	CH 3	104-108	HCl
10	3-фенил-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	111-114	HCl
11	4-фенил-фенил	связь	CH 2	1	H	CH3	173-179	HCl
12	нафтален-1-ил	связь	CH 2	1	H	CH3	143-145	основание
13	нафтален-2-ил	связь	CH2	1	H	CH3	184-186	HCl
14	фенил	связь	(CH2)2	1	H	CH 3	167-169	основание
15	3-Br-фенил	связь	(CH 2)2	1	H	CH3	(384)	основание
16	4-Br-фенил	связь	(CH2)2	1	H	CH3	(384)	основание
17	4-CH3O-фенил	связь	(CH2)2	1	H	CH3	124-126	основание
18	3-фенил-фенил	связь	(CH2)2	1	H	CH 3	118-120	основание
19	4-фенил-фенил	связь	(CH 2)2	1	H	CH3	148-150	основание
20	нафтален-1-ил	связь	(CH2)2	1	H	H	125-127	основание
21	нафтален-1-ил	связь	(CH 2)2	1	H	CH3	109-112	основание
22	нафтален-1-ил	связь	(CH2)2	1	H	CH2CH3	113-115	основание
23	нафтален-1-ил	связь	(CH2)2	1	H	циклопропил	125-127	основание
24	нафтален-1-ил	связь	(CH2)2	1	H	CH 2-циклопропил	113-115	основание
25	нафтален-2-ил	связь	(CH2)2	1	H	CH 3	133-135	основание
26	нафтален-2-ил	связь	(CH 2)2	2	H	H	115-119	основание
27	индол-3-ил	связь	(CH 2)2	1	H	CH3	121-123	основание
28	3-(4-Cl-фенил)-1H-метилпиразол-5-ил	связь	(CH 2)2	1	H	CH3	141-143	основание
29	3-(4-Cl-фенил)-изоксазол-5-ил	связь	(CH2) 2	1	H	CH3	130-132	основание
30	5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил	связь	(CH2)2	1	H	CH 3	146-148	основание
31	6-(4-Cl-фенил)-пиримидин-4-ил	связь	(CH 2)2	1	H	CH3	132-134	основание
32	1,1-дифенилметил	связь	(CH2)2	1	H	CH3	86-88	основание
33	фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	315-317	HCl
34	3-Cl-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	85-87	основание
35	4-Cl-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	115-117	основание
36	3-Br-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	(398)	основание
37	4-Br-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	(398)	основание
38	3-CN-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	107-109	основание
39	3-CF3-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	98-100	основание
40	4-CF3-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	85-87	основание
41	2-Cl,4-Cl-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	103-105	основание
42	2-Cl,5-Cl-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	H	128-130	основание
43	2-Cl,5-Cl-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	121-123	основание
44	пиримидин-2-ил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	103-105	основание
45	пиримидин-5-ил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	116-118	основание
46	тиазол-2-ил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	83-85	основание
47	2-фенил-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	(396)	основание
48	3-фенил-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	99-101	основание
49	4-фенил-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	110-113	основание
50	3-фенил-фенил	связь	(CH2)2 -C(CH3)2	1	H	CH 3	212-216	HCl
51	4-фенил-фенил	связь	(CH 2)2-C(CH3) 2	1	H	CH3	101-103	основание
52	3-(3-Cl-фенил)-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	82-85	основание
53	3-(4-Cl-фенил)-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	136-138	основание
54	3-(3-CH3O)фенил-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	(426)	основание
55	3-(4-CH3O)фенил-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	135-137	основание
56	3-(3-CN-фенил)-фенил	связь	(CH2) 3	1	H	CH3	152-154	основание
57	3-(4-CN-фенил)-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	137-139	основание
58	4-(3-Cl-фенил)-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	101-103	основание
59	4-(4-Cl-фенил)-фенил	связь	(CH2) 3	1	H	CH3	125-128	основание
60	4-(3-CH3O)фенил-фенил	связь	(CH2) 3	1	H	CH3	97-100	основание
61	4-(4-CH3O)фенил-фенил	связь	(CH2) 3	1	H	CH3	128-130	основание
62	4-(3-CN-фенил)-фенил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	108-110	основание
63	4-(4-CN-фенил)-фенил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	148-150	основание
64	нафтален-1-ил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	104-106	HCl
65	нафтален-2-ил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	110-112	основание
66	3-(4-Cl-фенил)-1H-метилпиразол-5-ил	связь	(CH 2)3	1	H	CH3	157-159	основание
67	5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил	связь	(CH2) 3	1	H	CH3	125-127	основание
68	3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил	связь	(CH2)3	1	H	H	132-134	основание
69	3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил	связь	(CH2) 3	1	H	CH3	108-110	основание
70	3-(нафтален-2-ил)изоксазол-5-ил	связь	(CH2)3	1	H	CH3	71-73	основание
71	1,1-ди-(4-F-фенил)метил	связь	(CH2)3	1	H	CH 3	(446)	основание
72	3-Cl-фенил	связь	(CH 2)4	1	H	CH3	103-105	основание
73	4-Cl-фенил	связь	(CH2)4	1	H	CH3	120-122	основание
74	3-CN-фенил	связь	(CH 2)4	1	H	CH3	127-129	основание
75	3-CF3-фенил	связь	(CH2) 4	1	H	CH3	98-100	основание
76	4-CF3-фенил	связь	(CH2)4	1	H	CH3	129-131	основание
77	пиримидин-2-ил	связь	(CH2)4	1	H	CH 3	141-143	основание
78	пиримидин-5-ил	связь	(CH 2)4	1	H	CH3	114-116	основание
79	тиазол-2-ил	связь	(CH2)4	1	H	CH3	93-95	основание
80	нафтален-1-ил	связь	(CH2)4	1	H	CH 3	90-92	основание
81	нафтален-2-ил	связь	(CH 2)4	1	H	CH3	109-111	основание
82	2-фенил-фенил	связь	(CH2)4	1	H	CH3	92-94	основание
83	3-фенил-фенил	связь	(CH2)4	1	H	CH 3	97-99	основание
84	фенил	связь	CH=CHCH2 (E)	1	H	H	115-117	основание
85	фенил	связь	CH=CHCH2 (E)	1	H	CH3	109-111	основание
86	3-Cl-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	114-116	основание
87	4-Cl-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	127-129	основание
88	3-CF3-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	131-133	основание
89	4-CF3-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	125-127	основание
90	3-CN-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	134-140	основание
91	пиримидин-2-ил	связь	C H2	1	H	CH3	137-139	основание
92	пиримидин-5-ил	связь	C H2	1	H	CH3	151-153	основание
93	тиазол-2-ил	связь	C H2	1	H	CH3	111-113	основание
94	нафтален-1-ил	связь	C H2	1	H	CH3	131-134	основание
95	нафтален-2-ил	связь	C H2	1	H	CH3	(366)	основание
96	2-фенил-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	(392)	основание
97	3-фенил-фенил	связь	C H2	1	H	CH3	125-127	основание
98	4-фенил-фенил	связь	C (CH3)2	1	H	CH3	.137-139	основание
99	3-CF3-фенил	связь	C H2	2	H	H	102-104	основание
100	3-CF3-фенил	связь	C H2	2	H	CH3	92-94	основание
101	3-Cl-фенил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	115-117	основание
102	4-Cl-фенил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	141-143	основание
103	3-CF 3-фенил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	93-95	основание
104	4-CF 3-фенил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	142-144	основание
105	3-CN-фенил	связь	C CH2)	1	H	CH3	144-146	основание
106	пиримидин-2-ил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	120-122	основание
107	пиримидин-5-ил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	159-161	основание
108	тиазол-2-ил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	103-105	основание
109	нафтален-1-ил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	99-101	основание
110	нафтален-2-ил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	140-142	основание
111	2-фенил-фенил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	(406)	основание
112	3-фенил-фенил	связь	C CH2)2	1	H	CH 3	102-104	основание
113	3-Cl-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	79-81	основание
114	4-Cl-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	126-128	основание
115	2-F,4-Cl-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	131-133	основание
116	2-Cl,4-F-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	133-135	основание
117	2-Cl,4-Cl-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	133-135	основание
118	2-Cl,5-Cl-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	110-112	основание
119	3-Cl,4-Cl-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	119-121	основание
120	3-Cl,4-F-фенил	связь	C CH2)3	1	H	CH 3	98-100	основание
121	фенил	O	(CH2) 2	1	H	CH3	233-235	основание
122	2-Cl-фенил	O	(CH 2)2	1	H	H	90-92	основание
123	2-Cl-фенил	O	(CH 2)2	1	H	CH3	184-186	HCl
124	2-CN-фенил	O	(CH2)2	1	H	CH3	109-111	основание
125	3-Cl-фенил	O	(CH 2)2	1	H	H	>300	HCl
126	3-Cl-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	105-107	основание
127	3-CN-фенил	O	(CH2)2	1	H	CH3	141-143	основание
128	4-F-фенил	O	(CH 2)2	1	H	CH3	134-136	основание
129	4-Cl-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	115-117	основание
130	4-Cl-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	159-161	основание
131	4-CN-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	145-147	основание
132	4-CN-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	138-140	основание
133	4-(CH3) 2C-фенил	O	(CH 2)2	1	H	CH3	111-113	HCl
134	4-CF3-фенил	O	(CH2 )2	1	H	H	104-106	основание
135	4-CF3O-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	96-98	основание
136	4-CF 3O-фенил	O	(CH 2)2	1	H	CH3	93-96	основание
137	2-Cl,3-Cl-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	136-138	основание
138	2-Cl,3-Cl-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	132-134	основание
139	2-Cl,4-Cl-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	178-180	основание
140	2-Cl,4-Cl-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	102-104	основание
141	3-Cl,4-Cl-фенил	O	(CH2)2	1	H	CH3	128-130	основание
142	3-Cl,4-Cl-фенил	O	(CH 2)2	1	H	H	126-128	основание
143	3-Cl,5-Cl-фенил	O	(CH 2)2	1	H	CH3	111-113	основание
144	3-CF3,5-CF 3-фенил	O	(CH 2)2	1	H	CH3	137-139	основание
145	3,4-(OCH2O)-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	139-141	основание
146	3-фенил-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	120-122	HCl
147	3-фенил-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	143-145	HCl
148	4-фенил-фенил	O	(CH2)2	1	H	H	238-240	основание
149	4-фенил-фенил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	130-132	основание
150	нафтален-1-ил	O	(CH2)2	1	H	H	116-118	основание
151	нафтален-1-ил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	135-137	основание
152	нафтален-2-ил	O	(CH2)2	1	H	H	88-90	основание
153	нафтален-2-ил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	118-120	основание
154	хинолин-6-ил	O	(CH2)2	1	H	H	203-205	основание
155	хинолин-6-ил	O	(CH2 )2	1	H	CH3	126-128	основание
156	хинолин-8-ил	O	(CH2)2	1	H	CH3	99-101	основание
157	фенил	O	(CH 2)3	1	H	CH3	103-105	основание
158	2-Cl-фенил	O	(CH2)3	1	H	CH3	119-121	основание
159	3-Cl-фенил	O	(CH 2)3	1	H	CH3	95-97	основание
160	4-Cl-фенил	O	(CH2)3	1	H	CH3	116-118	основание
161	2-Cl,3-Cl-фенил	O	(CH 2)3	1	H	CH3	110-112	основание
162	2-Cl,4-Cl-фенил	O	(CH2)3	1	H	CH3	115-117	основание
163	2-Cl,5-Cl-фенил	O	(CH 2)3	1	H	CH3	134-136	основание
164	2-Cl,6-Cl-фенил	O	(CH2)3	1	H	CH3	100-102	основание
165	3-Cl,5-Cl-фенил	O	(CH 2)3	1	H	CH3	121-123	основание
166	фенил	C=O	(CH2)2	1	H	CH 3	141-143	основание
167	4-Cl-фенил	C=O	(CH 2)2	1	H	CH3	172-174	основание
168	фенил	C=O	(CH2)3	1	H	CH 3	110-112	основание

Соединения по настоящему изобретению были объектом фармакологических испытаний, позволивших определить их эффект ингибирования фермента FAAH (гидролазы амидов жирных кислот).

Ингибирующую активность устанавливали по радиоферментативному тесту, основанному на измерении продуктов гидролиза (этаноламин [1-³H]) анандамида [этаноламин 1- ³H] ферментом FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 и Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Так, головной мозг мышей (без мозжечка) извлекали и консервировали при -80°C. Мембранные гомогенаты готовили перед использованием гомогенизацией тканей Polytron в буферном растворе Tris-HCl 10 ммоль (pH=8), содержавшем 150 ммоль NaCl и 1 ммоль ЭДТА. Далее проводили ферментативную реакцию в 70 мкл буферного раствора, содержавшего альбумин бычьей сыворотки без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляли испытуемые соединения различных концентраций, анандамид [этаноламин 1- ³H] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разбавленного 10 мкл охлажденного анандамида, и мембранный препарат (400 мкг замороженной для испытаний ткани). После выдержки в течение 15 мин при 25°C ферментативную реакцию останавливали добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем центрифугировали в течение 15 мин при 3500 g. Для аликвоты (30 мкл) водной фазы, содержавшей этаноламин [1- ³H], проводили жидкостную сцинтилляцию.

В этих условиях наиболее активные соединения по настоящему изобретению показывают CI₅₀ (концентрация, ингибирующая на 50% ферментативную активность FAAH) от 0,001 до 1 мкмоль включительно.

В таблице 2, приведенной далее, даны значения CI ₅₀ для некоторых соединений по настоящему изобретению.

Таблица 2
Номер соединения	CI50
21	0,072 мкмоль
48	0,050 мкмоль
49	0,032 мкмоль

Таким образом, представляется, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием на фермент FAAH.

Активность in vivo соединений по настоящему изобретению оценивали по тесту на аналгетическое действие.

Так, интраперитонеальное введение (i.p.) PBQ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, содержащего 5% этанола) самцам мышей OF1 массой от 25 до 30 г вызывало брюшинное растягивание, в среднем 30 скручиваний или сокращений в течение периода от 5 до 15 мин после инъекции. Испытуемые соединения вводили перорально (p.o.) или интраперитонеально (i.p.) в виде суспензии Tween 80 с концентрацией 0,5% за 60 или 120 мин до введения PBQ. В этих условиях наиболее действующие соединения по настоящему изобретению уменьшают от 35 до 70% число сокращений, вызываемых введением PBQ, в интервале доз от 1 до 30 мг/кг включительно. Например, соединения № 49 и № 69 таблицы уменьшают на 43 и 47% соответственно число сокращений, вызываемых PBQ, при дозе 10 мг/кг при пероральном введении за 120 мин.

Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Данные соединения проявляют различную фармакологическую активность, взаимодействуя также с рецепторами каннабиноидов и ванилоидов. Соединения по настоящему изобретению блокируют такой путь деградации и увеличивают уровень содержания в тканях данных эндогенных субстанций. Они могут быть применены в этом аспекте для предупреждения и лечения патологий, при которых показано применение эндогенных каннабиноидов и/или любых других субстратов, метаболизируемых ферментом FAAH. В качестве примеров можно указать следующие заболевания и болезненные состояния: боль, особенно острые или хронические боли неврогенного типа: мигрень, невропатические боли, включая формы, ассоциированные с вирусом герпеса и диабетом, острые или хронические боли, ассоциированные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, периферические острые или хронические боли, головокружение, рвота, тошнота, в частности являющиеся следствием химиотерапии, затруднения при приеме пищи, в частности анорексия и кахексия различной природы, неврологические и психиатрические патологии: дрожание, дискинезия, дистония, спастичность, компульсивное и навязчивое поведение, синдром Туретта, любые формы депрессии и психические расстройства любой природы и происхождения, нарушение самочувствия, психозы, острые и хронические невродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Гетчинсона, повреждения, связанные с церебральной ишемией и черепными и костно-мозговыми травмами, эпилепсия, нарушения сна, включая приступы апноэ во сне, сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензия, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечный приступ, ишемия сердца, почечная ишемия, раковые заболевания: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендимомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы), нарушения иммунной системы, особенно аутоимунные заболевания: псориаз, эритематозный люпус, заболевания соединительной ткани или диффузные болезни соединительной ткани, синдром Съергера, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, аутоиммунные гемолитические анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, реакция отторжения трансплантанта, заболевания, поражающие плазмоцитарную систему, аллергические заболевания: гиперчувствительность немедленного или замедленного типа, аллергические риниты или конъюнктивиты, контактные дерматиты, паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: СПИД, менингиты, воспалительные заболевания, особенно болезни суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, остеопороз, заболевания глаз: гипертензия глаз, глаукома, легочные заболевания: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема, желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные кишечные заболевания, язвы, диарея, недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.

Применение соединений по настоящему изобретению в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ранее упомянутых патологий, в равной мере составляет часть изобретения.

Объектом изобретения в равной мере являются лекарственные средства, включающие в себя соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивную соль, или также гидрат, или сольват соединения формулы (I). Данные лекарственные средсва находят применение в терапии, особенно при лечении ранее упомянутых патологий.

Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя в качестве активного вещества, по меньшей мере, соединение формулы (I) по настоящему изобретению. Данные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивной соли, или гидрата, или сольвата упомянутого соединения и при необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Данные наполнители выбраны из традиционных наполнителей, известных специалисту в данной области техники, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению, предназначенных для введения перорально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, наружно, местно, интратекально, интраназально, чрезкожно, внутрилегочно, интраокулярно или ректально, ранее упомянутое активное вещество формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли, возможного сольвата или гидрата, может вводиться в лекарственной форме стандартной дозы в смеси с традиционными фармацевтическими наполнителями животным и людям для профилактики или лечения ранее упомянутых нарушений или заболеваний.

Соответствующие лекарственные формы стандартной дозы для введения включают в себя формы для перорального приема, такие как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы, жевательные резинки и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для приема сублингвально, трансбуккально, внутритрахеально, интраокулярно, интраназально, внутрилегочно, формы для введения подкожно, внутримышечно или внутривенно и формы для введения ректально или вагинально. Для наружного применения соединения по настоящему изобретению можно применять в виде кремов, помад и лосьонов.

В качестве примера лекарственная форма стандартной дозы соединения по настоящему изобретению в форме таблеток может включать в себя следующие соединения:

Соединение по настоящему изобретению	50,0 мг
Маннит	223,75 мг
Натрия кроскарамеллоза	6,0 мг
Крахмал кукурузный	15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25 мг
Магния стеарат	3,0 мг

Упомянутые лекарственные формы стандартной дозы дозируются для получения суточной дозы приема в интервале от 0,01 до 20 мг действующего вещества на кг массы в соответствии с галеновой формой.

Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными, такие дозы в равной мере составляют часть настоящего изобретения. По принятой практике соответствующие дозы для каждого больного определяются врачом согласно со способом введения, массой и реакцией больного.

Настоящее изобретение в одном из других его аспектов в равной мере относится к способу лечения ранее упомянутых патологий, который включает в себя введение эффективной дозы соединения по настоящему изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольвата или гидрата упомянутого соединения.