способ очистки тиосемикарбазона гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона)

Формула изобретения

Способ очистки тиосемикарбазона гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона) с использованием органического растворителя и стадии фильтрования, отличающийся тем, что очистке подвергают непосредственно неочищенный амбазон, включающий стадию экстракции серы, присутствующей в неочищенном амбазоне, неполярными растворителями, такими, как бензол, н-гексан, толуол или ксилол, при соотношении амбазон:растворитель 1:(1-5) (мас./об.) при температурах в интервале 20-60°С, фильтрование и последующую вторую стадию очистки добавлением смеси растворителей, состоящей из N,N-диметилформамида и низших алифатических спиртов (С₁-С ₄) при соотношении амбазон: N,N-диметилформамид: низший алифатический спирт 1:(1-3):(2-5) (мас./об/об)) при температурах в интервале 50-80°С с получением чистого продукта.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу очистки гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона) формулы I для получения вещества с фармацевтическим качеством. Амбазон применяют в качестве активного фармацевтического начала для получения лекарственного продукта FARINGOSEPT^®.

В неочищенном амбазоне идентифицировано несколько примесей, являющихся результатом химического синтеза. Данные примеси представляют собой промежуточные соединения синтеза, вторичные продукты синтеза и продукты разложения.

Примеси, присутствующие в амбазоне, выделяют и характеризуют современными физико-химическими методами (спектры ЯМР, масс-спектры, ИК-спектры, спектры УФ-видимой области).

В продукте амбазона представлены следующие примеси:

а) гуанилгидразона 1,4-бензохинона (II);

b) бис-гуанилгидразона 1,4-бензохинона (III);

c) гуанилсемикарбазона 1,4-бензохинона (IV);

d) элементарная сера.

Предлагаемое техническое решение представляет собой способ очистки неочищенного амбазона, полученного в результате химического синтеза, в две стадии.

На первой стадии неочищенный амбазон мацерируют неполярным растворителем (бензолом, н-гексаном, толуолом или ксилолом) для удаления серы.

На второй стадии амбазон перекристаллизовывают из смеси N,N-диметилформамида и низших алифатических спиртов (С₁-С ₄) при температурах в интервале 50-80°С для удаления примесей (II), (III) и (IV).

Способы из литературы указывают на способы очистки неочищенного амбазона посредством растворения в N,N-диметилформамиде и далее осаждения водой [1], соответственно растворением нитрата амбазона в N,N-диметилформамиде и воде с последующей нейтрализацией соли раствором аммиака [2, 3].

Данные способы очистки имеют тот недостаток, что они не удаляют серу из продукта, и примеси (II), (III) и (IV) присутствуют в высоких концентрациях. Это создает проблемы при использовании полученного амбазона в производстве лекарства.

В предложенном способе удаления серы из амбазона применяется мацерация амбазона в неполярных растворителях (бензоле, н-гексане, толуоле или ксилоле). В нем используется отношение амбазон:растворитель=1:(1-5) (мас./об.) и температур в интервале 20-60°С. Предпочтительно применять отношение, равное 1:3, и температуру 40°С.

На стадии перекристаллизации амбазона (I) используют отношение амбазон:N,N-диметилформамид:низшие спирты (С₁-С₄)=1:(1-3):(2-5) (мас./об./об.) и температур в интервале 55-60°С. Предпочтительно использовать отношение, равное 1:2:4, и температур 55-60°С.

Аналитическое определение содержания серы в амбазоне осуществляют гравиметрическим способом, посредством экстракции серы н-гексаном с последующим испарением растворителя на водяной бане.

Анализ амбазона (I) и примесей из амбазона определяют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Некоторые примеры осуществления изобретения представлены ниже:

Пример 1.

22 г неочищенного амбазона мацерируют при перемешивании в 66 мл толуола в течение одного часа при 40°С и отфильтровывают. Выделяют 20 г амбазона. Полученный в результате амбазон растворяют в 40 мл N,N-диметилформамида, повторно нагревают при 60°С и добавляют к нему 80 мл метанола. Температура раствора не должна быть ниже 55°С во время добавления метанола. Раствор амбазона в смеси N,N-диметилформамид:метанол охлаждают и поддерживают два часа при 5-10°С. Выделяют 17 г чистого амбазона с минимальным содержанием по анализу ВЭЖХ, равным 99,5%.

Пример 2.

22 г неочищенного амбазона мацерируют при перемешивании с 66 мл толуола в течение одного часа при 45°С. Выделенный фильтрованием амбазон (20,1 г) растворяют при 60-65°С в 40 мл N,N-диметилформамида и далее медленно добавляют 80 мл этанола. После охлаждения и выдержки в течение двух часов при 5-10°С получают в результате 16,8 г амбазона с минимальным содержанием по анализу ВЭЖХ, равным 99,5%.

Пример 3.

30 г неочищенного амбазона мацерируют с 90 мл толуола в течение одного часа при 40°С, и к амбазону, выделенному фильтрованием (27,75 г), добавляют 55 мл N,N-диметилформамида и 110 мл метанола и далее нагревают при перемешивании при 60-65°С. После выдержки в течение приблизительно 15 минут при этой температуре, его охлаждают и выдерживают в течение двух часов при 5-10°С. В результате получают 25 г амбазона с минимальным содержанием по анализу ВЭЖХ, равным 99,5%.

Библиография

1. RO81168 (1983), Appl. RO19800103016, December 30, 1980.

2. GB 77494 (1957), Appl. DE 195300774794, June 16, 1953.

3. DE 965723 (1957), Appl. 195300010975, January 31, 1953.