с-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную сн-кислотную метиленовую группу, в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных с-фосфорилированных ацетамидинов
| Классы МПК: | C07F9/40 их эфиры |
| Автор(ы): | Попов Юрий Васильевич (RU), Медников Евгений Викторович (RU), Анищенко Оксана Витальевна (RU), Шевченко Мария Александровна (RU), Кучуров Илья Владимирович (RU), Шишкин Вениамин Евгеньевич (RU) |
| Патентообладатель(и): | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2007-06-08 публикация патента:
27.09.2008 |
Настоящее изобретение относится к С-фосфорилированным ацетамидинам, содержащим реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу, которые могут быть использованы в качестве исходного продукта для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства. С-фосфорилированные ацетамидины в настоящем изобретении охарактеризованы общей формулой:
где R1 выбран из групп i-C 3H7, i-C4H 9, C4H9;
R2 выбран из групп C(O)CH 3, C(O)C3H7 , C(O)C6H5, P(O)(OC 4H9-i)2;
R3 представляет собой С 1-С4-алкил;
R 4 выбран из группы С1-С 4-алкил или фенил,
при условии, что R 4 представляет собой фенил, если R2 представляет собой группу P(O)(OC4H 9-i)2.
Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, пригодных для получения биологически активных веществ. 1 табл.
Формула изобретения
С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу, общей формулы
где R1 выбран из групп i-С 3Н7, i-C4H 9, C4H9;
R2 выбран из групп C(O)CH 3, C(O)C3H7 , C(O)C6H5, P(O)(OC 4H9-i)2;
R3 представляет собой С 1-С4-алкил;
R 4 выбран из группы С1-С 4-алкил или фенил
при условии, что R 4 представляет собой фенил, если R2 представляет собой группу P(O)(OC4H 9-i)2;
в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.
Описание изобретения к патенту
С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу в качестве исходного продукта для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.
Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, а именно к новым С-фосфорилированным ацетамидинам промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью для нужд медицины и сельского хозяйства, общей формулы
где R1 выбран из групп i-C 3H7, i-C4H 9, C4H9; R 2 выбран из групп С(O)СН3, C(O)C 3H7, C(O)C6 H5, P(O)(OC4H 9-i)2; R3 представляет собой С1-С4-алкил; R4 выбран из группы С1 -С4-алкил или фенил при условии, что R 4 представляет собой фенил, если R2 представляет собой группу P(O)(OC4H 9-i)2.
Известен этил(диэтоксифосфорил)ацетат с подвижным атомом водорода в метиленовой группе, способным замещаться на натрий в среде диэтилового эфира. [А.Е.Арбузов. ЖРФХО, 1927,59,239.]
Также нитрилы диалкоксифосфорилуксусной кислоты имеют подвижный водородный атом в метиленовой группе, способный к замещению на натрий. [А.Н.Пудовик, Г.Е.Ястребова. Успехи химии, 1970, Т.39, Вып.5, с.1190-1219.]
Перечисленные выше СН-кислотные фосфорорганические соединения имеют совершенно иную структуру, чем предлагаемые в изобретении фосфорилированные ацетамидины.
Задача заключается в синтезе новых фосфорилированных СН-кислотных соединений, являющихся исходными для получения новых бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.
Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, обладающих биологической активностью.
Поставленный технический результат достигается тем, что предлагаются С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу, общей формулы
где R1 выбран из групп i-C 3H7, i-C4H 9, C4H9; R 2 выбран из групп С(O)СН3, C(O)C 3H7, C(O)C6 H5, P(O)(OC4H 9-i)2; R3 представляет собой С1-С4-алкил; R4 выбран из группы С1 -С4-алкил или фенил при условии, что R 4 представляет собой фенил, если R представляет собой группу P(O)(OC4H9-i) 2;
в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.
Для получения С-фосфорилированных ацетамидинов осуществляют химическое взаимодействие N-замещенных С-фосфорилированных имидатов с диалкиламинами по схеме 1.
Реакция протекает без участия растворителей при температуре 50-60°С в течение 1,5-2 часов. Выход амидинов до 96%. Идентификация синтезированных соединений проводилась по данным элементного анализа, ИК- и ЯМР 1 Н-спектроскопии. Синтезированные ацетамидины проявляют СН-кислотные свойства вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, активированной электроноакцепторной фосфонатной и амидиновой группами. Подвижность водородных атомов в метиленовой группе С-фосфорилированных ацетамидинов столь высока, что позволяет действием металлического натрия на них получать соответствующие натриевые производные с последующим замещением натрия на различные функциональные группы и атомы галогенов.
Возможность использования С-фосфорилированных ацетамидинов в качестве исходных реагентов в синтезах новых соединений показана на примере взаимодействие N-замещенных С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с последующим бромированием по схеме:
Бромирование С-фосфорилированных ацетамидинов проходит гладко и с высокими выходами бромпроизводных. Ацетамидин под действием металлического натрия образует металлоорганическое соединение, в котором связь металл-углерод имеет ионную природу, как и во всех соединениях, которые образуют карбанионы с очень электроположительными щелочными металлами. Образовавшийся карбанион ацетамидина обладает высокой реакционной способностью и быстро реагирует с молекулой брома. В реакцию с бромом вступают натриевые производные всех представленных в изобретении С-фосфорилированных ацетамидинов.
Общая методика бромирования
К диоксановому раствору С-фосфорилированного ацетамидина при перемешивании и температуре 20÷30°С прибавляли эквимольное количество мелкодиспергированного натрия. Процесс проводили до полного превращения натрия, для ускорения завершения процесса проводили нагревание реакционной смеси до температуры 50÷60°С. Так как выход натриевого производного является количественным, то дальнейшие превращения проводили без выделения последнего. Для этого в полученную реакционную массу при перемешивании и температуре 20-30°С добавляли по каплям эквимольное количество брома. Соль бромида натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумировали в течение 1 часа при 50-60°С и 2-4 гПа. Выход С-фосфорилированных бромацетамидинов составил 88%.
Изобретение иллюстрируется примерами получения исходных С-фосфорилированных ацетамидинов. Константы и выходы полученных соединений приведены в таблице.
Пример 1. Получение N,N-диэтил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина.
В колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревают смесь 7.9 г (0.0239 моль) этил-N-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетимидата с 1.74 г (0.0239 моль) диэтиламина в течение 1.5 часов при температуре 50-60°С. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (элюент хлороформ:гексан:изопропиловый спирт 2:2:1 об. R f 0.68). После чего отгоняют образовавшийся спирт. Получают 7.9 г N,N-диэтил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина. Выход 96%. По nD 20 1.4546 d4 20 1.0063. MRD 93.80, выч. 93.45. Найдено, %: N 7.91, Р 11.16. C16Н33O 4PN2. Вычислено, %: N 8.08, Р 11.44.
Спектр ЯМР 1Н (CCl4 ), м.д.: 0.95 т (12Н, СН3); 1.32 м (8Н СН2); 1.96 с (3Н, СН3 С(О)), 2.77 д (2Н, СН2Р); 3.44 к (4Н, NCH 2); 3.94 м (4Н, СН2ОР). ИК-спектр, , см-1: 928-1030 (РОС); 1270 (Р=O); 1660 (C=N); 1680 (С=O).
Пример 2. Получение N,N-дипропил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина
В колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревают смесь 6.3 г (0.0177 моль) этил-N-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетимидата с 1.8 г (0.0177 моль) дипропиламина в течение 2 часов при температуре 50-60°С. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (элюент хлороформ:диэтиловый эфир:ацетон 1:2:1 об. R f 0.60). После чего отгоняют образовавшийся спирт. Получают 6.3 г N,N-дипропил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина.
Выход 95%. nD 20 1.4678 d4 20 1.0146. MRD 102.97, выч. 102.75. Найдено, %: N 7.70, Р 10.82. C18H37 O4PN2. Вычислено, %: N 7.48, Р 10.59.
Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.89 т (12Н, СН 3); 1.32 м (12Н, CH2); 1.95 с (3Н, СН3С(О)), 2.76 д (2Н, СН 2Р); 3.31 т (4Н, NCH2); 3.92 м (4Н, СН2ОР). ИК-спектр, , см-1: 977-1116 (РОС); 1243 (Р=O); 1630 (C=N); 1682 (С=О).
Пример 3. Получение N,N-дибутил-N'-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина
В колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревают смесь 5 г (0.0131 моль) этил-N-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетимидата с 1.68 г (0.0131 моль) дибутиламина в течение 2 часов при температуре 50-60°С. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (элюент хлороформ:диэтиловый эфир:ацетон 1:2:1 об. R f 0.75). После чего отгоняют образовавшийся спирт. Получают 5.7 г N,N-дибутил-N'-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина.
Выход 93%. nD 20 1.4980 d4 20 1.0445. MRD 130.85, выч. 131.53. Найдено, %: N 5.82, Р 5.96. С25Н43 O4PN2. Вычислено, %: N 6.03, Р 6.23.
Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.75 т (12Н, СН 3); 1.34 м (16Н, СН2); 2.75 д (2Н, СН2Р); 3.45 к (4Н, NCH2 ); 3.75 м (4Н, СН2ОР); 7.30 м (5Н, С 6Н5).
ИК-спектр, , см-1: 978-1062 (РОС); 1252 (Р=О); 1736 (C=N); 1680 (С=O); 1624 (C-Car).
По аналогичной методике получают остальные С-фосфорилированные ацетамидины.
Пример 4. Получение N,N-диэтил-N'-диизобутоксифосфорил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина
В четырехгорлый реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, к раствору 1.6 г (0.0034 моль) N,N-дибутил-N'-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина в 3 мл диоксана при перемешивании и температуре 20÷30°С прибавляют небольшими порциями 0.078 г (0.0034 моль) натрия. К раствору полученного натриевого производного ацетамидина при перемешивании и температуре 20-30°С добавляют по каплям 0.54 г (0.0034 моль) брома. Соль бромида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50-60°С и 2-4 гПа. Получают 1.58 г N,N-дибутил-К'-бензоил-(дибутоксифосфорил)бром-ацетамидина.
Выход 88%. nD 20 1.5192 d4 20 1.1924. MRD 138.90, выч. 139.24.
Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.75 т (12Н, СН3); 1.34 м (16Н, СН 2); 2.74 д (1Н, СНР); 3.45 к (4Н, NCH2 ); 3.74 м (4Н, СН2ОР); 7.30 м (5Н, С 6Н5). ИК-спектр, , см-1: 748 (С-Br), 982-1060 (РОС); 1234 (Р=O); 1624 (С-Car); 1738 (C=N); 1685 (С=O).
| Таблица физико-химических свойств С-фосфорилированных ацетамидинов | ||||||||||||||
| № соед. | R1 | R2 | R3 | R4 | Выход, % | nD 20 | d4 20 | MR D | Найдено, % | Брутто-формула | Вычислено, % | |||
| Найд. | Выч. | N | Р | N | P | |||||||||
| 1 | i-C3H7 | C(O)CH3 | С2Н5 | C2H5 | 92 | 1.4538 | 1.0130 | 84.16 | 85.51 | 8.12 | 9.50 | C 14H29O4PN 2 | 8.67 | 9.68 |
| 2 | i-C 3H7 | C(O)CH 3 | С3Н 7 | С3Н 7 | 93 | 1.4552 | 1.0160 | 93.46 | 92.97 | 8.50 | 8.73 | C16H33 O4PN2 | 8.05 | 8.90 |
| 3 | С4Н 9 | C(O)CH3 | C2H5 | C2H 5 | 96 | 1.4546 | 1.0063 | 93.80 | 93.45 | 7.91 | 8.62 | C16H33 O4PN2 | 8.05 | 8.90 |
| 4 | С4Н 9 | С(O)СН3 | C3H7 | С3Н 7 | 95 | 1.4578 | 1.0089 | 101.66 | 102.75 | 7.70 | 8.51 | C18H37 O4PN2 | 7.48 | 8.21 |
| 5 | С4Н 9 | С(O)СН3 | i-С4-Н 9 | i-С4Н 9 | 94 | 1.4658 | 1.0064 | 111.14 | 112.04 | 7.09 | 7.91 | C20H41 O4PN2 | 6.96 | 7.67 |
| 6 | С4Н 9 | С(O)С3Н 7 | C2H 5 | C2H 5 | 94 | 1.4577 | 1.0083 | 101.70 | 102.75 | 7.30 | 8.00 | C18H37 O4PN2 | 7.48 | 8.21 |
| 7 | C4Н 9 | С(O)СН3 | СН3 | С6Н5 | 91 | 1.4852 | 1.0367 | 102.38 | 103.63 | 7.33 | 8.46 | C 18H31O4PN 2 | 7.60 | 8.37 |
| 8 | С 4Н9 | С(O)С 6Н5 | С 4Н9 | С 4Н9 | 93 | 1.4980 | 1.0445 | 130.85 | 131.53 | 5.73 | 6.39 | C25H 43O4PN2 | 6.00 | 6.64 |
| 9 | С4 Н9 | С(O)С 6Н5 | С 3Н7 | С 3Н7 | 94 | 1.4898 | 1.0399 | 121.88 | 122.23 | 6.52 | 7.58 | C23H 39O4PN2 | 6.38 | 7.06 |
| 10 | i-С4 H9 | P(O)(OC 4H9-i)2 | СН3 | С6Н5 | 91 | 1.4931 | 1.0910 | 145.15 | 144.47 | 5.68 | 11.63 | C 25H46O6P 2N2 | 5.26 | 11.65 |
Предложенные С-фосфорилированные ацетамидины являются исходными соединениями в синтезах С-фосфорилированных бром-ацетамидинов вследствие высоких СН-кислотных свойств активированной метиленовой группы.
