композиции и способы лечения заднего сегмента глаза

Формула изобретения

1. Композиция, пригодная для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, включающая кортикостероидный компонент, присутствующий в терапевтически эффективном количестве, причем кортикостероидный компонент имеет растворимость в воде при 25°С менее 10 мг/мл и причем кортикостероидный компонент представлен в виде множества частиц; загуститель, присутствующий в количестве, эффективном для увеличения вязкости композиции; водный носитель, причем частицы суспендированы в композиции и композиция имеет вязкость как минимум около 10 сП при скорости сдвига 0,1 с ^-1 и ее можно эффективно инъецировать в задний сегмент глаза человека или животного; причем загуститель представляет собой как минимум один упруговязкий агент.

2. Композиция по п.1, вязкость которой составляет, как минимум, 100 сП при скорости сдвига 0,1 с^-1.

3. Композиция по п.1, вязкость которой составляет, как минимум, 10000 сП при скорости сдвига 0,1 с^-1.

4. Композиция по п.1, вязкость которой составляет приблизительно 140000-300000 сП при скорости сдвига 0,1 с^-1.

5. Композиция по п.1, которую можно эффективно инъецировать через иглу 27 гейдж (0,360 мм) в задний сегмент глаза человека или животного.

6. Композиция по п.1, которую можно эффективно инъецировать через иглу 30 гейдж (0,255 мм) в задний сегмент глаза человека или животного.

7. Композиция по п.1, где частицы остаются равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одной недели без необходимости ресуспендирования.

8. Композиция по п.1, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного месяца без необходимости ресуспендирования.

9. Композиция по п.1, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно шести месяцев без необходимости ресуспендирования.

10. Композиция по п.7, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного года без необходимости ресуспендирования.

11. Композиция по п.1, где частицы остаются практически равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно двух лет без необходимости ресуспендирования.

12. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем до приблизительно 25% (мас./об.) от объема композиции.

13. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, около 10 мг на миллилитр композиции.

14. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 20% (мас./об.) от объема композиции.

15. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 10% (мас./об.) от объема композиции.

16. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент выбран из группы, состоящей из кортизона, преднизолона, триамцинолона, фторметолона, медризона, лотепреднола, их производных и смесей.

17. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.

18. Композиция по п.1, где носитель включает эффективное количество как минимум одного из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, и буфер.

19. Композиция по п.1, которая не содержит консервант.

20. Композиция по п.1, которая не содержит ресуспендирующий компонент.

21. Композиция по п.1, где загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05 до 20% (мас./об.) от объема композиции.

22. Композиция по п.1, где загуститель включает полимерный компонент.

23. Композиция по п.1, где загуститель выбран из группы, состоящей из полимерной гиалуроновой кислоты, карбомеров, полиакриловой кислоты, производных целлюлозы, поликарбофила, поливинилпирролидона, желатина, декстрина, полисахаридов, полиакриламида, поливинилового спирта, поливинилацетата, их производных и смесей.

24. Композиция по п.24, где загуститель представляет собой полимерный гиалуронатный компонент.

25. Композиция по п.24, где гиалуронатный компонент представляет собой гиалуронат натрия.

26. Способ лечения, при котором композицию по п.1 вводят в задний сегмент глаза человека или животного, таким образом обеспечивая желаемый терапевтический эффект.

27. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой инъекцию в стекловидное тело.

28. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой субконъюнктивальную инъекцию.

29. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой инъекцию под тенонову капсулу.

30. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой ретробульбарную инъекцию.

31. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой супрахориоидальную инъекцию.

32. Композиция, пригодная для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, включающая кортикостероидный компонент, присутствующий в терапевтически эффективном количестве, причем кортикостероидный компонент имеет растворимость в воде при 25°С составляет менее 10 мг/мл и причем кортикостероидный компонент представлен в виде множества частиц; загуститель, присутствующий в количестве, эффективном для увеличения вязкости композиции; водный носитель, причем частицы суспендированы в композиции и остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одной недели без необходимости ресуспендирования; причем загуститель представляет собой как минимум один упруговязкий агент.

33. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно двух недель без необходимости ресуспендирования.

34. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного месяца без необходимости ресуспендирования.

35. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно шести месяцев без необходимости ресуспендирования.

36. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного года без необходимости ресуспендирования.

37. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно двух лет без необходимости ресуспендирования.

38. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем до приблизительно 25% (мас./об.) от объема композиции.

39. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, около 10 мг на миллилитр композиции.

40. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 20% (мас./об.) от объема композиции.

41. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 10% (мас./об.) от объема композиции.

42. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент выбран из группы, состоящей из кортизона, преднизолона, триамцинолона, фторметолона, медризона, лотепреднола, их производных и смесей.

43. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.

44. Композиция по п.32, где носитель включает эффективное количество как минимум одного из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, и буфер.

45. Композиция по п.32, которая не содержит консервант.

46. Композиция по п.32, которая не содержит ресуспендирующий компонент.

47. Композиция по п.32, где загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05 до 20% (мас./об.) от объема композиции.

48. Композиция по п.32, где загуститель включает полимерный компонент.

49. Композиция по п.32, где загуститель выбран из группы, состоящей из полимерной гиалуроновой кислоты, карбомеров, полиакриловой кислоты, производных целлюлозы, поликарбофила, поливинилпирролидона, желатина, декстрина, полисахаридов, полиакриламида, поливинилового спирта, поливинилацетата, их производных и смесей.

50. Композиция по п.32, где загуститель включает гиалуронатный компонент.

51. Композиция по п.50, где гиалуронатный компонент представляет собой гиалуронат натрия.

52. Способ лечения, при котором композицию по п.32 вводят в задний сегмент глаза человека или животного, обеспечивая таким образом желаемый терапевтический эффект.

53. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой инъекцию в стекловидное тело.

54. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой субконъюнктивальную инъекцию.

55. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой инъекцию под тенонову капсулу.

56. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой ретробульбарную инъекцию.

57. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой

супрахориоидальную инъекцию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к композициям и способам лечения заднего сегмента глаза людей и животных. Более конкретно, изобретение относится к композициям, включающим кортикостероидные компоненты, которые могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза, и к способам применения таких композиций для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.

В числе практикуемых в настоящее время способов лечения расстройств заднего сегмента глаза, таких как увеит, дегенерация желтого пятна, отек желтого пятна и т.п., применяется инъекция в стекловидное тело кортикостероида, такого как триамцинолона ацетонид (ТА) (см., например, Billson et al, патент США №5770589, описание которого включено здесь путем ссылки).

Одним из лекарственных средств, обычно используемых для лечения этих офтальмологических заболеваний, является Kenalog ^® 40. 1 миллилитр (мл) композиции Kenalog ^® 40 содержит 40 мг ТА, хлорид натрия в качестве агента, определяющего тоничность, 10 мг бензилового спирта в качестве консерванта, 7,5 мг карбоксиметилцеллюлозы и 0,4 мг полисорбата 80 в качестве вспомогательных ресуспендирующих средств. Хотя этот имеющийся в продаже препарат широко используется офтальмологами, его применение имеет некоторые существенные ограничения.

Например, наличие бензилового спирта в качестве консерванта и поверхностно-активного вещества полисорбата 80 может приводить к ненужному и/или чрезмерному повреждению клеток или другим токсическим эффектам в чувствительных глазных тканях. Хотя некоторые клинические врачи стандартно несколько раз "промывают" осадок ТА физиологическим раствором для уменьшения концентрации этих нежелательных веществ, такая промывка неудобна, требует затрат времени и, что наиболее важно, увеличивает вероятность микробного или эндотоксинового загрязнения, которое может привести к внутриглазной инфекции и воспалению.

Кроме того, ТА в Kenalog^® 40 имеет тенденцию быстро отделяться и осаждаться из оставшейся части композиции. Например, в этой композиции, если дать ей постоять в течение одного-двух часов, в результате происходит значительное отделение осадка ТА от оставшейся части композиции. Таким образом, если композицию нужно инъецировать в глаз, ее следует перед этим энергично встряхнуть и использовать сразу после встряхивания для того, чтобы суспензия в глазу получилась, по существу, равномерной. К тому же для ресуспендирования требуется применять вспомогательные ресуспендирующие средства, упомянутые выше, по меньшей мере одно из которых не вполне желательно для чувствительных глазных тканей.

Таким образом, имеется необходимость создания новых композиций для инъекции в задний сегмент глаза людей и животных и способов обеспечения желаемого терапевтического эффекта в заднем сегменте глаза людей и животных.

Краткое изложение сущности изобретения

Открыты новые композиции и способы лечения заднего сегмента глаза людей и животных. Композиции в соответствии с настоящим изобретением хорошо подходят для введения через стекловидное тело в задний сегмент глаза, при отсутствии необходимости какой-либо "стадии промывки", и в то же время обеспечивают уменьшенное повреждение глаза, например сетчатки, при их применении в глазу. Композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно практически не содержат дополнительных компонентов, например они не содержат бензиловый спирт в качестве консерванта. К тому же композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно не требуют наличия вспомогательного ресуспендирующего средства или средств. В целом, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть легко и эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека или животного и могут поддерживаться в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени, например в течение, как минимум, около одной недели или более, без ресуспендирования, в частности без необходимости взбалтывать или иначе перемешивать композицию для получения практически равномерной суспензии. Вкратце, композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают существенные улучшения и преимущества, например, по сравнению с композицией Kenalog^® 40 в соответствии с предшествующим уровнем техники и способами применения такой композиции в соответствии с предшествующим уровнем техники в заднем сегменте глаза человека или животного.

В одном широком аспекте настоящего изобретения предложены композиции, пригодные для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного. Эти композиции включают кортикостероидный компонент, загуститель и водный носитель. Кортикостероидный компонент присутствует в терапевтически эффективном количестве. Кортикостероидный компонент представлен в композициях в виде множества частиц.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать кортикостероидный компонент в количестве до приблизительно 25% (масс./об.) или более от объема композиции. В одном особенно предпочтительном способе осуществления изобретения кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, приблизительно 80 мг на 1 мл композиции. Предпочтительно кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% до 10% или 20% (масс./об.) от объема композиции.

В одном из особенно предпочтительных способов осуществления изобретения кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.

Загуститель присутствует в количестве, эффективно увеличивающем вязкость композиции.

В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий, предпочтительно офтальмологически приемлемый, загуститель. Многие такие загустители предложены и/или используются в офтальмологических композициях, применяемых на поверхности или внутри глаза. Предпочтительно загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,5% до 20% (масс./об.) от объема композиции. В одном особенно предпочтительном способе осуществления изобретения загуститель представляет собой полимер гиалуроновой кислоты, такой как гиалуронат натрия.

В одном из способов осуществления вязкость композиций в соответствии с настоящим изобретением составляет, как минимум, приблизительно 10 сантипуаз или, как минимум, приблизительно 100 сантипуаз, предпочтительно, как минимум, приблизительно 1000 сантипуаз, более предпочтительно, как минимум, приблизительно 10000 сантипуаз и еще более предпочтительно, как минимум, приблизительно 70000 сантипуаз, например, до приблизительно 250000 сантипуаз или приблизительно 300000 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с ^-1. Композиции по настоящему изобретению структурированы или обладают таким составом, чтобы их можно было эффективно инъецировать, в частности, вручную в задний сегмент глаза человека или животного предпочтительно через иглу 27 гейдж (0,360 мм), предпочтительней через иглу 29 или 30 гейдж (0,286 или 0,255 мм).

Не желая ограничивать изобретение какой-либо конкретной методикой, мы предположили, что применение композиций, обладающих относительно высокой вязкостью, как описано в настоящей заявке, позволяет получить эффективную и предпочтительно практически равномерную суспензию частиц стероидного компонента, которую в то же время можно инъецировать в задний сегмент глаза через обычно используемые, или даже меньшие, иглы.

В одном из способов осуществления изобретения кортикостероидный компонент присутствует в виде множества частиц, которые практически равномерно суспендированы в композиции и остаются практически равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение около одной недели, предпочтительно, как минимум, около двух недель или, как минимум, около одного месяца и еще предпочтительней, как минимум, около шести месяцев или, как минимум, около одного года, или, как минимум, около двух лет без необходимости ресуспендирования, то есть без необходимости взбалтывать или иначе перемешивать композицию для поддержания частиц кортикостероидного компонента в композиции в практически равномерно суспендированном состоянии.

Композиции, содержащие такую практически равномерную суспензию частиц кортикостероидного компонента, обеспечивают существенные преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники. В частности, композиции по настоящему изобретению можно производить, перевозить и хранить в течение значительного периода времени, и при этом не происходит осаждение частиц кортикостероидного компонента из оставшейся части композиции. Поддержание частиц кортикостероидного компонента практически равномерно суспендированными в композиции позволяет быстро и эффективно использовать композицию для лечения заднего сегмента глаза человека или животного, не заботясь о необходимости ресуспендировать эти частицы.

Водный носитель преимущественно является офтальмологически приемлемым и может включать один или более обычных эксципиентов, используемых в офтальмологических композициях.

Например, носитель может включать, как минимум, один из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, или буфер в эффективном количестве.

В одном из предпочтительных способов осуществления в композиции в соответствии с настоящим изобретением не добавляется консервант. Эта особенность уменьшает или минимизирует, или даже практически устраняет неблагоприятные реакции в глазу, которые могут быть вызваны или связаны с присутствием консерванта.

Хотя в соответствии с настоящим изобретением может быть использован ресуспендирующий компонент, во многих случаях, из-за способности композиции в соответствии с настоящим изобретением оставаться в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени без необходимости ресуспендирования, композиции преимущественно не содержат ресуспендирующих компонентов.

Способы лечения заднего сегмента глаза людей или животных также описаны и включены в объем настоящего изобретения. Как правило, такие способы включают введение, например инъекцию, композиции, содержащей кортикостероидный компонент, например композиции в соответствии с настоящим изобретением, в задний сегмент глаза человека или животного. Такое введение эффективно обеспечивает желаемый терапевтический эффект. Стадия введения преимущественно включает по меньшей мере один из следующих способов: субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию под тенонову капсулу, ретробульбарную инъекцию, супрахориоидальную инъекцию и т.п.

Каждый описанный здесь признак и каждая комбинация двух или более таких признаков включена в объем настоящего изобретения, при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимонесовместимыми.

Эти и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения понятны из следующего подробного описания, примеров и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение включает композиции, пригодные для введения, предпочтительно путем инъекции, в задний сегмент глаза человека или животного. Такие композиции в задней части глаза, например в стекловидном теле, терапевтически эффективны против одного или более состояний и/или заболеваний заднего сегмента глаза и/или одного или более симптомов таких состояний и/или заболеваний заднего сегмента глаза.

Как правило, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент, загуститель и водный носитель. Композиции преимущественно являются офтальмологически приемлемыми.

Одно из важных преимуществ композиций в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что они более совместимы с тканями в заднем сегменте глаза, например сетчаткой глаза, или безвредны по отношению к ним по сравнению с композициями, ранее предложенными для инъекции через стекловидное тело в задний сегмент глаза, например по сравнению с композицией, поставляемой на рынок под товарным знаком Kenalog ^®40. В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно практически не содержат консервантов или включают эффективные консерванты, которые более совместимы с задним сегментом, например с сетчаткой глаза, или менее вредны для него по сравнению с бензиловым спиртом, который включен в композицию Kenalog^®40 в качестве консерванта.

Дополнительно, композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно не включают ресуспендирующий компонент или включают ресуспендирующий компонент, который более совместим с задним сегментом, например с сетчаткой глаза, или менее вреден для него по сравнению с полисорбатом 80, который включен в композицию Kenalog^®40. Многие другие свойства композиции в соответствии с настоящим изобретением, описанные здесь, также делают композиции в соответствии с настоящим изобретением более совместимыми с задним сегментом глаза, в который их вводят, или менее вредными для него по сравнению с композициями в соответствии с предшествующим уровнем техники, такими как Kenalog ^®40.

Как указано выше, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент. Этот кортикостероидный компонент присутствует в композиции в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективно обеспечивающем желаемый терапевтический эффект в глазу, в который вводят композицию. Кортикостероидный компонент представлен в композиции в виде множества частиц.

В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий кортикостероидный компонент. Этот кортикостероидный компонент предпочтительно должен иметь ограниченную растворимость в воде, например, при 25°С. Например, растворимость кортикостероидного компонента в воде предпочтительно составляет при 25°С менее 10 мг/мл. Безусловно, кортикостероидный компонент должен быть офтальмологически приемлемым, то есть он не должен обладать значительным или чрезмерно вредным действием на структуры или ткани глаза. Одно особенно полезное свойство пригодных кортикостероидных компонентов в соответствии с настоящим изобретением заключается в способности этих компонентов ослаблять воспаление в заднем сегменте глаза, в который введена композиция, вызываемое одним или более заболеванием и/или состоянием в заднем сегменте глаза.

Примеры пригодных кортикостероидных компонентов включают кортизон, преднизолон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, фторметолон, дексаметозон, медризон, лотепреднол, их производные, но не ограничиваются ими. Используемый здесь термин "производное" относится к любому веществу, которое достаточно похоже по структуре на соединение, относительно которого его идентифицируют как производное, чтобы обладать функцией или активностью, например терапевтической эффективностью, в значительной степени похожей на соответствующую функцию или активность исходного соединения при использовании этого вещества вместо исходного соединения.

В одном из особенно предпочтительных способов осуществления кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.

Количество кортикостероидного компонента предпочтительно составляет, как минимум, около 10 мг на 1 мл композиции. Одним из важных преимуществ настоящего изобретения является значительная способность композиции в соответствии с настоящим изобретением включать относительно большое количество или концентрацию кортикостероидного компонента. Таким образом, кортикостероидный компонент может присутствовать в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% или менее до 5% или 10%, или 20%, или 30% или более (масс./об.) от объема композиции. Получение относительно высокой концентрации или количества кортикостероидного компонента в композиции в соответствии с настоящим изобретением является желательным, поскольку может потребоваться, чтобы меньшее количество композиции было введено или инъецировано в задний сегмент глаза с получением в заднем сегменте глаза того же или большего количества кортикостероидного компонента по сравнению с такими композициями, как Kenalog^® 40, которые включают менее 4% (масс./об.) кортикостероидного компонента. Таким образом, в одном из особенно предпочтительных способов осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент в количестве, большем, чем приблизительно 4% (масс./об.), например, как минимум, приблизительно от 5% (масс./об.) до 10% (масс./об.), или 20% (масс./об.), или 30% (масс./об.).

Загуститель присутствует в таком количестве, чтобы он эффективно увеличивал, предпочтительно существенно увеличивал вязкость композиции. Не ограничивая изобретение какой-либо конкретной методикой, предполагают, что увеличивая вязкость композиции до значения, в достаточной степени превышающего вязкость воды, например, как минимум, 100 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с^-1, получают композиции, высоко эффективные для введения, например, путем инъекции в задний сегмент глаза человека или животного. Полагают, что относительно высокая вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением не только благоприятствует введению или облегчает инъекцию композиции в соответствии с настоящим изобретением в задний сегмент глаза, но и усиливает способность композиции в соответствии с настоящим изобретением поддерживать частицы кортикостероидного компонента в виде практически равномерной суспензии в композиции в течение длительного периода времени, например, как минимум, около одной недели, без необходимости ресуспендирования. Относительно высокая вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением также может представлять дополнительную выгоду, содействуя, как минимум, способности композиции содержать повышенное количество или концентрацию кортикостероидного компонента, как описывается здесь, и при этом поддерживать этот кортикостероидный компонент в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени.

Предпочтительно вязкость композиций в соответствии с настоящим изобретением составляет, как минимум, около 10 сантипуаз или, как минимум, около 100 сантипуаз, или, как минимум, около 1000 сантипуаз, предпочтительно, как минимум, около 10000 сантипуаз, еще более предпочтительно, как минимум, около 70000 сантипуаз или более, например, до приблизительно 200000 сантипуаз или приблизительно 250000 сантипуаз, или приблизительно 300000 сантипуаз, или более при скорости сдвига 0,1 с^-1. Композиции в соответствии с настоящим изобретением не только имеют относительно высокую вязкость, как указано выше, но также обладают следующей способностью или так структурированы, или приготовлены таким образом, чтобы их можно было эффективно вводить, например, путем инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, предпочтительно через иглу 27 гейдж (0,321 мм), или даже через иглу 30 гейдж (0,255 мм).

Загустители, пригодные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой компоненты, разжижающиеся при сдвиге таким образом, что, когда композицию в соответствии с настоящим изобретением, содержащую такой разжижающийся при сдвиге компонент, вводят или инъецируют в задний сегмент глаза, например, через узкий просвет, в частности через иглу 27 гейдж (0,360 мм), при большом усилии сдвига, вязкость композиции, пропускаемой таким образом, существенно уменьшается. Будучи введенной таким образом, композиция восстанавливает практически такую же вязкость, как до инъекции, поддерживая таким образом частицы кортикостероидного компонента в глазу в виде суспензии.

В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий загуститель, например офтальмологически приемлемый загуститель. Множество таких загустителей было предложено и/или использовано в офтальмологических композициях, применяемых на поверхности или внутри глаза. Загуститель присутствует в количестве, эффективном для придания композиции желаемой вязкости. Преимущественно загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,5% или 1,0% до 5% или 10%, или 20% (масс./об.) от объема композиции. Конкретное количество используемого загустителя зависит от множества факторов, включающих, например, то, какой конкретно используется загуститель, молекулярную массу используемого загустителя, то, какая вязкость требуется изготавливаемой и/или применяемой композиции, но не ограничивающихся ими. Загуститель выбирают так, чтобы придать композиции в соответствии с настоящим изобретением по меньшей мере одно, а предпочтительно много преимуществ, например, в отношении возможности инъекции в задний сегмент глаза, вязкости, стабильности суспендированного состояния частиц кортикостероидного компонента, в частности практически равномерно суспендированного состояния в течение длительного периода времени без ресуспендирования, совместимости с тканями в заднем сегменте глаза, в который предстоит вводить композицию, и подобные преимущества. Более предпочтительно, чтобы выбранный загуститель эффективно обеспечивал два или более из вышеупомянутых преимуществ, и еще более предпочтительно, чтобы он обеспечивал все вышеупомянутые преимущества.

Предпочтительно, чтобы загуститель включал полимерный компонент и/или, как минимум, один упруговязкий агент, такой как вещества, пригодные для офтальмологических хирургических процедур.

Примеры пригодных загустителей включают гиалуроновую кислоту, карбомеры, полиакриловую кислоту, производные целлюлозы, поликарбофил, поливинилпирролидон, желатин, декстрин, полисахариды, полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинилацетат, их производные и смеси, но не ограничиваются ими.

Молекулярная масса пригодных в соответствии с настоящим изобретением загустителей может находиться в диапазоне, составляющем приблизительно от 10000 дальтон или менее до 2 мегадальтон или более. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения молекулярная масса загустителя находится в диапазоне приблизительно от 100000 дальтон или 200000 дальтон до 1 мегадальтон или 1,5 мегадальтон. Кроме того, молекулярная масса загустителя, используемого в соответствии с настоящим изобретением, может варьировать в широком диапазоне в зависимости от типа используемого загустителя и того, какая в итоге вязкость требуется рассматриваемой композиции в соответствии с настоящим изобретением, а также, возможно, одного или более других факторов.

В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления загуститель представляет собой полимерный гиалуронатный компонент, например компонент, представляющий собой гиалуронат металла, предпочтительно выбранный из гиалуронатов щелочных металлов, гиалуронатов щелочноземельных металлов и их смесей, а более предпочтительно выбранный из гиалуронатов натрия и их смесей. Молекулярная масса этого гиалуронатного компонента предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 50000 дальтон или 100000 дальтон до 1,3 мегадальтон или 2 мегадальтон. В одном из вариантов осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают полимерный гиалуронатный компонент в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05% до 0,5% (масс./об.). В еще одном предпочтительном варианте осуществления гиалуронатный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% до 4% (масс./об.) от объема композиции. В последнем случае очень высокая полимерная вязкость приводит к образованию геля, что замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что в течение предполагаемого срока годности композиции, например, как минимум, около двух лет, ресуспендирование часто не требуется. Такую композицию можно продавать в предварительно наполненных шприцах, так как гель сложно извлекать из резервуара при помощи иглы и шприца.

Водный носитель предпочтительно является офтальмологически приемлемым и может включать один или более стандартный эксципиент, пригодный для офтальмологических композиций.

Предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением включали значительное количество жидкой воды. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть и предпочтительно являются стерилизованными, например их стерилизуют перед использованием в глазу.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включают по меньшей мере один буферный компонент в количестве, позволяющем эффективно контролировать рН композиции, и/или по меньшей мере один агент, определяющий тоничность, в количестве, позволяющем эффективно контролировать тоничность или осмоляльность композиций. Более предпочтительно композиции в соответствии с настоящим изобретением включают и буферный компонент, и агент, определяющий тоничность.

Буферный компонент и агент, определяющий тоничность, могут быть выбраны из компонентов, которые являются общепринятыми и хорошо известны в офтальмологии.

Примеры таких буферных компонентов включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, боратные буферы и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими. Особенно предпочтительны фосфатные буферы. Пригодные агенты, определяющие тоничность, включают соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, какой-либо другой подходящий офтальмологически приемлемый агент, определяющий тоничность, и их смеси, но не ограничиваются ими.

Используемое количество буферного компонента предпочтительно должно быть достаточным для поддержания рН композиции в диапазоне приблизительно от 6 до 8, более предпочтительно приблизительно от 7 до 7,5. Используемое количество агента, определяющего тоничность, предпочтительно должно быть достаточным для придания композиции в соответствии с настоящим изобретением осмоляльности, находящейся в диапазоне приблизительно от 200 до 400 мОсмоль/кг, более предпочтительно приблизительно от 250 до 350 мОсмоль/кг. Предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением были практически изотоничными.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более других компонентов в количестве, эффективном для придания композициям в соответствии с настоящим изобретением одного или более полезных свойств и/или преимуществ. Например, хотя композиции в соответствии с настоящим изобретением в основном могут не содержать консервантов, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают эффективное количество консервантов, предпочтительно это компоненты, более совместимые с тканью заднего сегмента глаза, в который вводят композицию, или менее вредные для нее по сравнению с бензиловым спиртом. Примеры таких консервантов включают бензалкония хлорид, хлоргексидин, полигексаметилена бигуанид (РНМВ), метил- и этилпарабены, гексетидин, хлоритные компоненты, например стабилизированный диоксид хлора, хлориты металлов и т.п., другие офтальмологически приемлемые консерванты и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими. Концентрация консерванта, если он присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением, должна эффективно способствовать хранению композиции и часто находится в диапазоне приблизительно от 0,00001% до 0,05% или 0,1% (масс./об.) от объема композиции.

Дополнительно, композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать количество ресуспендирующего компонента, позволяющее эффективно облегчить суспендирование или ресуспендирование частиц кортикостероидного компонента в композициях в соответствии с настоящим изобретением. Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции в соответствии с ним не содержат ресуспендирующих компонентов. В других вариантах осуществления в композициях в соответствии с настоящим изобретением используются эффективные количества ресуспендирующих компонентов, например, чтобы обеспечить дополнительную уверенность, что частицы кортикостероидного компонента останутся в суспензии, как описано выше, и/или их можно будет относительно легко ресуспендировать в композициях в соответствии с настоящим изобретением, причем такое ресуспендирование является желательным. Предпочтительно, чтобы используемый в соответствии с настоящим изобретением ресуспендирующий компонент, если он присутствует, был выбран более совместимым с тканью в заднем сегменте глаза, в который вводят композицию, или менее вредным для нее, чем полисорбат 80.

В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий ресуспендирующий компонент. Примеры таких ресуспендирующих компонентов включают поверхностно-активные вещества, такие как полоксаны, например, поставляемые на рынок под товарным знаком Pluronic ^®, тилоксапол, саркозинаты, полиэтоксилированные касторовые масла, другие поверхностно-активные вещества и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими.

Одним из особенно предпочтительных классов ресуспендирующих компонентов являются компоненты, выбранные из производных витаминов. Хотя эти вещества были ранее предложены для применения в качестве поверхностно-активных веществ в офтальмологических композициях, было обнаружено, что они эффективны в композициях в соответствии с настоящим изобретением в качестве ресуспендирующих компонентов. Примеры пригодных производных витаминов включают производные витамина Е токоферилполиэтиленгликоля сукцинаты, такие как витамин Е токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (витамин Е TPGS), но не ограничиваются ими. Другие предпочтительные производные витаминов включают производные витамина Е токоферилполиэтиленгликоля сукцинамиды, такие как витамин Е токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинамид (витамин Е TPGSA), где эфирная связь между полиэтиленгликолем и янтарной кислотой замещена амидной группой, но не ограничиваются ими.

Пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением ресуспендирующие компоненты, если они представлены в композициях в соответствии с настоящим изобретением, присутствуют в количестве, в котором они эффективно облегчают суспендирование частиц в этих композициях, например, при приготовлении композиций или после этого. Конкретное количество используемого ресуспендирующего компонента может варьировать в широком диапазоне в зависимости, например, от того, какой конкретно ресуспендирующий компонент используют, конкретной композиции, в которой используют ресуспендирующий компонент, и подобных факторов. Подходящая концентрация ресуспендирующего компонента, если он присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением, часто находится в диапазоне приблизительно от 0,01% до 5%, например приблизительно от 0,02% или 0,05% до 1,0% (масс./об.) от объема композиции.

Доступность наименее растворимых кортикостероидных компонентов, таких как триамцинолона ацетонид, для внутриглазных тканей может быть ограничена скоростью растворения этих веществ. Медленное растворение одновременно хорошо и плохо для пациента. С одной стороны, после разовой инъекции в стекловидное тело композиции в соответствии с настоящим изобретением средний период полувыведения триамцинолона ацетонида преимущественно является достаточно длинным, например приблизительно 19 суток у пациентов с не удаленным стекловидным телом, и в течение до приблизительно трех месяцев после этого у пациентов обнаруживается детектируемый уровень лекарства. С другой стороны, терапевтический уровень лекарства в стекловидном отделе глаза может не достигаться в течение периода приблизительно от одних до трех суток вследствие медленной скорости растворения частиц кортикостероидного компонента.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в композицию добавляется солюбилизирующий компонент в количестве, эффективном для того, чтобы солюбилизировать минорное количество, то есть количество, меньшее, чем 50%, например приблизительно от 1% или 5% до 10% или 20%, кортикостероидного компонента. Например, включение циклодекстринового компонента, такого как -циклодекстрин, сульфобутилэфир -циклодекстрин (СБЭ), другие циклодекстрины и т.п. и их смесей, в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% (масс./об.) солюбилизирует приблизительно от 1% до 10% исходной дозы триамцинолона ацетонида. Эта предварительно солюбилизированная фракция обеспечивает биологически легко доступную ударную дозу, таким образом позволяя устранить какую-либо временную задержку терапевтического эффекта.

Применение такого солюбилизирующего компонента является предпочтительным для обеспечения относительно быстрого высвобождения кортикостероидного компонента в глазу с целью получить терапевтический эффект. Такой солюбилизирующий компонент, безусловно, должен быть офтальмологически приемлемым или по меньшей мере достаточно совместимым с задним сегментом глаза, в который вводят композицию, чтобы избежать чрезмерного повреждения ткани в указанном заднем сегменте.

Фармакокинетика кортикостероидного компонента, например триамцинолона ацетонида, после введения в стекловидное тело может включать как скорость растворения лекарства, так и скорость оттока лекарства через передний путь. Например, после единственной инъекции в стекловидное тело композиции, содержащей 4% (масс./об.) триамцинолона ацетонида, пики концентрации ТА (регистрируемые во внутриглазной жидкости) через несколько дней составляют тысячи нанограмм на мл. За этим пиком (С_max) следует быстрое уменьшение, длящееся приблизительно 200 часов, которое завершается фазой медленной элиминации с периодом полувыведения приблизительно 19 суток. Пациентам, как правило, требуется повторное введение дозы, например приблизительно каждые три месяца.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции дополнительно содержат компоненты, обеспечивающие длительное высвобождение, например полимеры, такие как поли(D,L-лактид) или поли(D,L-лактид когликолид), в количествах, позволяющих эффективно уменьшать скорость локальной диффузии и/или скорость растворения кортикостероидных частиц. Из-за этого профиль выведения становится более гладким с меньшим С_max и более продолжительным терапевтическим окном, в результате чего время между требуемыми инъекциями у многих пациентов увеличивается.

Может быть использован любой подходящий, предпочтительно условно приемлемый, высвобождаемый компонент. Предпочтительные примеры представлены выше. Компонент с длительным высвобождением предпочтительно должен быть биологически разлагаемым или биологически абсорбируемым в глазу, чтобы в течение длительного периода времени не образовывался никакой остаток. Количество включаемого компонента с замедленным высвобождением может варьировать в относительно широком диапазоне в зависимости, например, от того, какой конкретно компонент с замедленным высвобождением используется, конкретного желаемого профиля высвобождения и подобных факторов. Как правило, количество компонентов с длительным высвобождением, если они присутствуют, включаемых в композиции в соответствии с настоящим изобретением, находится в диапазоне приблизительно от 0,05% до 0,1%, 0,5% или 1% или более (масс./об.) от объема композиции.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать с использованием подходящих способов смешивания/обработки, например одного или более стандартных способов смешивания. Способ обработки препарата должен быть выбран таким, чтобы имелась возможность получать композиции в соответствии с настоящим изобретением в формах, пригодных для введения или инъекции в задний сегмент глаза людей или животных. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения концентрированную дисперсию кортикостероидного компонента готовят, комбинируя кортикостероидный компонент с водой, и в конечную композицию включают эксципиент (отличающийся от загустителя). Ингредиенты смешивают, чтобы диспергировать кортикостероидный компонент, и затем автоклавируют. Или стероидный порошок подвергают -облучению перед добавлением к стерильному носителю. Загуститель приобретают стерильным или стерилизуют при помощи обычной обработки, например фильтрацией разбавленного раствора с последующей лиофилизацией и получением стерильного порошка. Стерильный загуститель комбинируют с водой с получением водного концентрата. Концентрированную дисперсию кортикостероидного компонента смешивают и добавляют в виде суспензии к концентрату загустителя в асептических условиях. Добавляют воду в количестве, достаточном (д.к.) для получения желаемой композиции, и композицию перемешивают до гомогенного состояния.

В объеме настоящего изобретения предложены и включены в него способы применения композиции в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, такие способы включают введение композиции в соответствии с настоящим изобретением в задний сегмент глаза человека или животного, обеспечивая таким образом желаемый терапевтический эффект. Стадия ведения предпочтительно включает по меньшей мере один из следующих способов введения: инъекцию в стекловидное тело, субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию под тенонову капсулу, ретробульбарную инъекцию, супрахориоидальную инъекцию и т.п. Для инъекции композиции в задний сегмент глаза человека или животного можно эффективно использовать шприц, имеющий иглу подходящего размера, например иглу 27 гейдж (0,360 мм) или иглу 30 гейдж (0,255 мм).

Заболевания/состояния, которые можно лечить или обращаться к ним в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие:

МАКУЛОПАТИЯ/ДЕГЕНЕРАЦИЯ СЕТЧАТКИ: неэксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), эксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), хориоидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия, острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориопатия, кистевидный отек желтого пятна, диабетический отек желтого пятна;

УВЕИТ/РЕТИНИТ/ХОРИОИДИТ: острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, хориоретинопатия "выстрел дробью" (Birdshot), инфекционные заболевания (сифилис, лаймская болезнь, туберкулез, токсоплазмоз), интермедиарный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, множественный синдром исчезающего белого пятна (МСИБП), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и увеитный синдром, синдром Фогта-Койанаги-Харада;

СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ/ЭКССУДАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: окклюзионное заболевание артерий сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветвей центральной вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерий сетчатки, болезнь Коатса, парафовеолярная телеангиэктазия, окклюзия половины вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветвей центральной артерии сетчатки, заболевание сонной артерии, ангиит матовой ветви (frosted branch), серповидноклеточная ретинопатия и гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная экссудативная витреоретинопатия, болезнь Илза;

ТРАВМАТИЧЕСКИЕ/ХИРУРГИЧЕСКИЕ: симпатическая офтальмия, увеит, отслоение сетчатки, травма, лазер, пульсирующее постоянное напряжение (ППН), фотокоагуляция; гипоперфузия при операции, радиационная ретинопатия, ретинопатия после трансплантации костного мозга;

РАССТРОЙСТВА ПРОЛИФЕРАЦИИ: пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальные мембраны, пролиферативная диабетическая ретинопатия;

ИНФЕКЦИОННЫЕ РАССТРОЙСТВА: глазной гистоплазмоз, глазной токсокароз, предполагаемый синдром глазного гистоплазмоза (ПСГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, ассоциированные с инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хориоидальное заболевание, ассоциированное с инфекцией ВИЧ, увеит, ассоциированный с инфекцией ВИЧ, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз внешнего слоя сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит, миаз;

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА: пигментная дегенерация сетчатки, системные расстройства, ассоциированные с ретинальными дистрофиями, стационарная врожденная куриная слепота, колбочковые дистрофии, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, Х-хромосомный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти, эластическая псевдоксантома;

ОТРЫВЫ/РАЗРЫВЫ СЕТЧАТКИ: отслоение сетчатки, разрыв желтого пятна, гигантский разрыв сетчатки;

ОПУХОЛИ: заболевание сетчатки, ассоциированное с опухолью, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, ретинальная астроцитома, внутриглазные лимфомы;

РАЗНЫЕ: точечная внутренняя хориоидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая атрофия сетчатки, острый ретинальный пигментный эпителит и т.п.,

но не ограничиваются ими.

Способы в соответствии с настоящим изобретением могут включать либо только одну инъекцию в задний сегмент глаза, либо еще и повторные инъекции, например, в течение периода времени, находящегося в диапазоне приблизительно от одной недели, одного месяца или трех месяцев до шести месяцев или одного года, или более.

Следующие не ограничивающие объем изобретения Примеры иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ 1-4

Четыре композиции являются следующими:

Ингредиент	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Триамцинолона ацетонид	2% (масс./об.)	2% (масс./об.)	4% (масс./об.)	4% (масс./об.)
Гиалуронат натрия (0,6×10 6 дальтон)	0,05% (масс./об.)	0,5% (масс./об.)	0,05% (масс./об.)	0,5% (масс./об.)
Фосфат натрия	0,4% (масс./об.)	0,4% (масс./об.)	0,4% (масс./об.)	0,4% (масс./об.)
Витамин E-TPGS	0,5% (масс./об.)	0,5% (масс./об.)	0,0	0,0
-Циклодекстрин	0,5% (масс./об.)	0,5% (масс./об.)	0,0	0,0
Вода для инъекции	д.к. (достаточное количество)	д.к.	д.к.	д.к.
Вязкость при скорости сдвига 0,1 с -1	20 сантипуаз	500 сантипуаз	20 сантипуаз	500 сантипуаз

Каждую из этих композиций готовят следующим образом.

Концентрированную дисперсию триамцинолона ацетонида готовят путем комбинации триамцинолона ацетонида с водой, витамином E-TPGS и -циклодекстрином, если он присутствует. Эти ингредиенты смешивают, чтобы диспергировать триамцинолона ацетонид, и затем автоклавируют. Гиалуронат натрия приобретают в виде стерильного порошка или стерилизуют путем фильтрации разбавленного раствора с последующей лиофилизацией с получением стерильного порошка. Стерильный гиалуронат натрия растворяют в воде с получением водного концентрата. Концентрированную дисперсию триамцинолона ацетонида смешивают и добавляют в виде суспензии к концентрату гиалуроната натрия. Добавляют воду в достаточном количестве (д.к.) и перемешивают смесь до гомогенного состояния.

Каждая из этих композиций обеспечивает свободную текучесть триамцинолона ацетонида, который легко ресуспендируют спокойно переворачивая. Эти композиции могут продаваться во флаконах небольшого объема, сделанных из стекла фармацевтического качества, и, как выяснилось, они являются терапевтически эффективными против отека желтого пятна при инъекции в стекловидное тело глаза человека.

ПРИМЕРЫ 5-7

Три композиции являются следующими:

Ингредиент	Пример 5	Пример 6	Пример 7
Триамцинолона ацетонид	2,0% (масс./об.)	4,0% (масс./об.)	8,0% (масс./об.)
Гиалуронат натрия	3,0% (масс./об.)	2,5% (масс./об.)	2,0% (масс./об.)
Фосфат натрия	0,4% (масс./об.)	0,4% (масс./об.)	0,4% (масс./об.)
Вода для инъекции	д.к.	д.к.	д.к.
Вязкость при скорости сдвига 0,1 с -1	180000 сантипуаз	120000 сантипуаз	80000 сантипуаз

Эти композиции готовят способом, практически аналогичным указанному в Примере 1.

Высокая вязкость композиций, по существу, замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что необходимость в ресуспендировании в течение предполагаемого срока годности композиций, например приблизительно двух лет, отсутствует. Эти композиции могут продаваться в предварительно наполненных шприцах, поскольку их нельзя легко извлечь из резервуара при помощи иглы и шприца. Однако при использовании композиций в предварительно наполненных шприцах они могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека через иглу 27 гейдж (0,360 мм) или 30 гейдж (0,255 мм), обеспечивая желаемый терапевтический эффект в глазу человека.

В композициях в соответствии с Примерами 5-7 используют или они содержат высокомолекулярный гиалуронат натрия в концентрации, достаточной для образования гелеобразной пробки или депо лекарства при инъекции в стекловидное тело глаза человека. Частицы триамцинолона ацетонида фактически захватываются и удерживаются в этой вязкой пробке, не образуя таким образом нежелательных "набуханий", и риск нежелательного осаждения частиц лекарства непосредственно на ткани сетчатки существенно уменьшается, по сравнению, например, с применением композиции, такой как Kenalog^® 40, имеющей вязкость, подобную вязкости воды. Поскольку растворы гиалуроната натрия подвержены существенному снижению вязкости при сдвиге, эти препараты легко инъецировать через иглы 27 гейдж (0,360 мм) или даже 30 гейдж (0,255 мм).

ПРИМЕРЫ 8 и 9

Две композиции являются следующими:

Ингредиент	Пример 8	Пример 9
Триамцинолона ацетонид	2,0% (масс./об.)	8,0% (масс./об.)
Гиалуронат натрия	2,5% (масс./об.)	2,3% (масс./об.)
Хлорид натрия	0,63% (масс./об.)	0,6% (масс./об.)
Двухосновный фосфат натрия, гептагидрат	0,30% (масс./об.)	0,30% (масс./об.)
Одноосновный фосфат натрия, моногидрат	0,04% (масс./об.)	0,04% (масс./об.)
Вода для инъекции	д.к.	д.к.
Вязкость при скорости сдвига 0,1 с -1	170000±25% сантипуаз	200000±25% сантипуаз

Эти композиции готовят способом, практически аналогичным указанному в Примере 1.

Высокая вязкость композиций, по существу, замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что необходимость в ресуспендировании в течение предполагаемого срока годности композиций, например приблизительно двух лет, отсутствует. Эти композиции могут продаваться в предварительно наполненных шприцах, поскольку их нельзя легко извлечь из резервуара при помощи иглы и шприца. Однако при использовании композиций в предварительно наполненных шприцах они могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека через иглу 27 гейдж (0,360 мм) или 30 гейдж (0,255 мм), обеспечивая желаемый терапевтический эффект в глазу человека.

Порошок гиалуроната натрия, используемый в этих композициях (а также в других композициях, идентифицированных здесь в Примерах), содержит воду в количестве приблизительно от 4 масс.% до 20 масс.%, предпочтительно приблизительно от 4 масс.% до 8 масс.%. Содержание воды в конкретном порошке и, в особенности, колебание содержания воды между разными порошками могут в результате привести к колебанию вязкости между двумя или более композициями в соответствии с настоящим изобретением, которые "номинально" имеют одинаковый химический состав. Таким образом, следует понимать, что указанные здесь значения вязкости представляют собой целевые значения, причем композиция приемлема для применения, если реальная вязкость композиции находится в пределах плюс или минус (±) приблизительно 25% или приблизительно 30%, или приблизительно 35% относительно целевой вязкости.

Поскольку каждая из композиций, приведенных в Примерах, имеет вязкость приблизительно 1 г/мл, представленные здесь процентные концентрации, выраженные в виде отношения массы к объему (масс./об.), также могут рассматриваться как процентные концентрации, выраженные в виде отношения массы к массе (масс./масс.).

В композициях в соответствии с Примерами 8 и 9 используют или они содержат высокомолекулярный гиалуронат натрия в концентрации, достаточной для образования гелеобразной пробки или депо лекарства при инъекции в стекловидное тело глаза человека. Частицы триамцинолона ацетонида фактически захватываются и удерживаются в этой вязкой пробке, не образуя таким образом нежелательных "набуханий", и риск нежелательного осаждения частиц лекарства непосредственно на ткани сетчатки существенно уменьшается, по сравнению, например, с применением композиции, такой как Kenalog® 40, имеющей вязкость, подобную вязкости воды. Поскольку растворы гиалуроната натрия подвержены существенному снижению вязкости при сдвиге, эти препараты легко инъецировать через иглы 27 гейдж (0,360 мм) или даже 30 гейдж (0,255 мм).

Хотя это изобретение описано касательно различных конкретных примеров и воплощений, понятно, что изобретение не ограничено ими, и что при практическом применении они могут варьировать в объеме следующей формулы изобретения.