пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме

Формула изобретения

1. Лекарственное средство, регулирующее метаболические процессы, связанные с дефицитом магния в организме, отличающееся тем, что оно представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую магния ди-(L-аспарагинат) от 200 до 1000 мг и пиридоксина гидрохлорида от 2 до 20 мг на единичную дозу при весовом соотношении магния ди-(L-аспарагината) и пиридоксина гидрохлорида от 50:1 до 200:1.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит магния ди-(L-аспарагината) безводного 350-500 мг, пиридоксина гидрохлорида 2,6-6,3 мг на единичную дозу при соотношении магния ди-(L-аспарагината) и пиридоксина гидрохлорида от 80:1 до 133:1.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно содержит дополнительно фармацевтически приемлемый носитель.

4. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетку.

5. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.

6. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой капсулу.

7. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой порошок для приема внутрь.

8. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно содержит магния ди-(L-аспарагината) безводного 400 мг, пиридоксина гидрохлорида 4 мг, поливинилпирролидона 50 мг, крахмала 90 мг, стеарата магния 6 мг.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом магния в организме.

Магний играет существенную роль в регулировании функций организма. Ионы магния активируют более 300 ферментов в организме, в том числе натрий-калий-АТФазу. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Ионы магния участвуют в процессах поступления и расходования энергии, нормализуют проницаемость мембран, нейромышечную проводимость,

Дефицит магния часто сопутствует различным патологическим состояниям. Одной из главных причин дефицита магния является несбалансированное питание. Заболевания почек и ЖКТ, применение диуретических средств, злоупотребления алкоголем также способствуют развитию магниевого дефицита. В клиническом плане недостаток магния может вызвать разнообразную симптоматику, включающую изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (сосудистая гипертензия, стенокардия, нарушения сердечного ритма), усиленное нервно-мышечное раздражение, изменения со стороны ЦНС (астения и расстройства психики).

При выраженном дефиците магния требуется его дополнительное введение в виде лекарственных средств.

Для указанных целей применяют различные препараты магния.

Известен препарат Магнерот в виде таблеток, содержащий магния оротат фирмы Worwag Pharma, Германия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 2006, с.695).

Известен препарат МагнВ6 в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащий магния цитрат, фирмы Sanofi-Chinoin, Франция (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 2006, с.692).

Недостатками известных препаратов являются недостаточная эффективность и низкая скорость усвоения магния, что приводит к необходимости более длительного приема препаратов и увеличению медикаментозной нагрузки на организм. В основном указанные недостатки вызваны использованием таких солей магния, кислотный остаток которых не увеличивает биодоступность ионов магния. Либо в состав препарата не входят дополнительные компоненты, увеличивающие усвоение ионов магния.

Известно лекарственное средство для перорального введения, предназначенное для восполнения дефицита магния, в виде набора из препарата магния и эмульсии витамина К (DE 19964116). Витамин усиливает биодоступность ионов магния. Однако при его длительном приеме возможны побочные эффекты.

В патенте RU 2229879, являющемся наиболее близким аналогом защищаемого лекарственного средства, описывается композиция, содержащая калия L-аспарагинат, магния ди(L-аспарагинат) в форме для инъекционного введения. Недостатком указанной композиции является недостаточная эффективность.

Задача изобретения - увеличение биодоступности ионов магния и связанное с этим снижение количества принимаемого препарата для получения терапевтического эффекта и снижение нагрузки на выделительную систему организма.

Указанная задача решается новым средством в виде твердой лекарственной формы, содержащим магния ди-(L-аспарагинат) и пиридоксина гидрохлорид. Содержание магния ди-(L-аспарагината), может составлять от 200 до 1000 мг и пиридоксина гидрохлорида от 2 до 20 мг на единичную дозу в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительно содержание магния ди-(L-аспарагината), может составлять от 200 до 700 мг и пиридокеина гидрохлорида от 2 до 14 мг на единичную дозу. Однако наилучший эффект достигается при содержании магния ди-(L-аспарагината) безводного - 350-500 мг, пиридоксина гидрохлорида - 2,6-6,3 мг на единичную дозу, в весовом соотношении от 50:1 до 200:1, преимущественно от 80:1 до 133:1 в фармацевтически приемлемом носителе.

L-аспарагинат-ион является минеральным транспортером и способствует проникновению ионов Mg во внутриклеточное пространство. Витамин В6 повышает абсорбцию ионов Mg в желудочно-кишечном тракте, и также способствует более быстрому проникновению и удерживанию ионов Mg во внутриклеточном пространстве.

Указанная твердая лекарственная форма может представлять собой порошок, таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, капсулу, спансулу, пастилку и т.п.

Предпочтительно использование таблетированной, капсулированной форм, в виде таблетки покрытой оболочкой или порошка для приема внутрь.

Использование тех или иных вспомогательных веществ для образования фармацевтически приемлемого носителя зависит от вида выбранной лекарственной формы.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы разбавители, такие как лактоза, глюкоза, кальция карбонат или фосфат, ксилит, дезинтегрирующие агенты, такие крахмал, модифицированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, тальк, скользящие вещества, например, стеарат магния или кальция, гранулирующие или связующие вещества, такие как КМЦ, ПВП, желатин, ароматизирующие, вкусовые, окрашивающие и другие.

Таблетки могут покрываться оболочкой из водорастворимых полимеров.

Пример 1. Таблетки

магния ди-(L-аспарагината) безводного	400 мг
пиридоксина гидрохлорид	4 мг
поливинилпирролидон	50 мг
крахмал	90 мг
стеарат магния	6 мг

Пример 2. Таблетки, покрытые оболочкой

Состав ядра:		Состав оболочки:
магния ди-(L-аспарагинат)		ОПМЦ	3 мг
безводного	352 мг	Твин 80	0,7 мг
пиридоксина гидрохлорид	2,6 мг	Вазелиновое масло	0,3 мг
поливинилпирролидон	20 мг	Диоксид титана	1,0 мг
стеарат магния	4 мг
крахмал картофельный	22 мг

Пример 3. Капсулы

магния ди-(L-аспарагината) безводного	500 мг
пиридоксина гидрохлорид	6,3 мг
стеарат магния	5 мг

Пример 4. Порошок для приема внутрь

магния ди-(L-аспарагината) безводного	500 мг
пиридоксина гидрохлорид	5,0 мг

Эксперименты на крысах показали, что соль магния L-аспарагиновой кислоты совместно с пиридоксином гидрохлоридом имеет более высокую биодоступность ионов магния по сравнению с известными препаратами, ди-(L-аспарагинатом) магния без витамина В6 и с препаратом МагнеВ6 (лактат магния с пиридоксином гидрохлоридом). И как следствие из этого снижается количество вводимого препарата для достижения эффекта насыщения организма магнием и уменьшается нагрузка на выделительную систему организма.

Ниже представлены данные экспериментов, подтверждающие сделанные выводы.

Пример 5:

Было проведено сравнительное изучение влияния Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg D,L-аспарагината, комбинации Mg D,L-аспарагината с витамином В6 (состав аналогично примеру 4), Mg лактата и препарата сравнения МагнеВ6 (Mg лактат в комбинации с витамином В6) при пероральном введении (по 50 мг Mg/кг) на скорость восполнения уровня Mg в эритроцитах и плазме на фоне алиментарной гипомагниемии.

В таблице 1 и 2 представлено влияние перорального введения Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg D,L-аспарагината, комбинации Mg D,L-аспарагината с витамином В6 (состав аналогично примеру 4), Mg лактата и препарата сравнения МагнеВ6 (Mg лактат в комбинации с витамином В6) по 50 мг Mg/кг на скорость восполнения уровня Mg в эритроцитах и плазме на фоне алиментарной гипомагниемии.

В таблице 3 представлена динамика компенсации (сутки) уровня магния в эритроцитах и плазме магнийдефицитных животных, получавших препараты магния (по 50 мг Mg/кг): Mg L-аспарагинат, комбинацию Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg D,L-аспарагината, комбинации Mg D,L-аспарагината с витамином В6 (состав аналогично примеру 4), Mg лактат и препарат сравнения МагнеВ6, а также комбинацию Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4) в дозировке 25 мг Mg/кг.

Таким образом, получен новый более эффективный состав средства для восполнения дефицита магния в организме, который может быть рекомендован для широкого введения в практику.

Таблица 1
Влияние перорального введения Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg лактата и МагнеВ6 (по 50 мг Mg/кг) на содержание Mg в плазме животных, получавших алиментарную безмагниевую диету.
Длительность введения препарата (сутки)			1	3	6	9	13
День диеты	Исход	День 52	День 53	День 55	День 58	День 61	День 65
Контроль/Чистый	1,222±0,043	1,222±0,055	1,267±0,036	1,315±0,073	1,278±0,041	1,241±0,041	1,389±0,041
Контроль/диета	1,284±0,044	0,627±0,027*	0,622±0,040*	0,610±0,012*	0,596±0,018*	0,569±0,015*	0,575±0,012*
Состав по примеру 4	1,287±0,044	0,622±0,01*	1,235±0,083** ,§,¶,#, ,	1,380±0,056** ,§,¶,#, ,	1,504±0,032** ,§,¶,#, ,	1,741±0,035** ,§,¶,#, ,	1,919±0,029** ,§,¶,#, ,
Mg L-Аспарагинат	1,341±0,035	0,656±0,060*	1,104±0,072**	1,233±0,073**	1,331±0,077**	1,499±0,081**	1,822±0,045**
Магне В6 (Mg лактат+вит.В6)	1,231±0,037	0,743±0,043*	1,033±0,061**	1,197±0,049**	1,258±0,069**	1,376±0,047**	1,636±0,051**
Mg лактат	1,239±0,031	0,741±0,044*	0,935±0,025**	0,981±0,028**	1,005±0,038**	1,245±0,056**	1,322±0,035**
Mg D,L-аспарагинат+вит.В6	1,302±0,041	0,683±0,032*	1,110±0,073**	1,243±0,066**	1,387±0,064**	1,511±0,039**	1,784±0,059**
Mg D,L-Аспарагинат	1,251±0,035	0,632±0,054*	0,987±0,062**	1,154±0,048**	l,191±0,058**	1,347±0,083**	1,570±0,065**
Примечание: Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistika 6,0 с использованием однофракторного дисперсного анализа и критерия Scheffé; * - отличия достоверны от контроля; ** - отличия достоверны от группы животных, получавших магнийдефицитную диету; § - достоверно от группы животных, получавших Mg L-аспарагинат; ¶ - достоверно от группы животных, получавших магнеВ6® (Mg лактат с витамином В6); # - достоверно от группы животных, получавших Mg лактат; - достоверно от группы животных, получавших Mg DL-аспарагинат с витамином В6; - достоверно от группы животных Mg DL-аспарагинат.

Таблица 2
Влияние перорального введения Mg L-аспарагината, комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg лактата и МагнеВ6 (по 50 мг Mg/кг) на содержание Mg в эритроцитах животных, получавших алиментарную безмагниевую диету.
Длительность введения препарата (сутки)			1	3	6	9	13
День диеты	Исход	День 52	День 53	День 55	День 58	День 61	День 65
Контроль/Чистый	2,011±0,060	2,037±0,025	2,015±0,039	1,959±0,022	2,030±0,061	2,000±0,073	2,019±0,065
Контроль/диета	1,972±0,029	0,837±0,015*	0,812±0,014*	0,770±0,012*	0,764±0,008*	0,750±0,007*	0,711±0,026*
Состав по примеру 4	1,975±0,022	0,857±0,015**	1,444±0,033** ,§,¶,#, ,	1,919±0,024** ,§,¶,#, ,	2,047±0,029** ,§,¶,#, ,	2,232±0,042** ,§,¶,#, ,	2,420±0,033** ,§,¶,#, ,
Mg L-Аспарагинат	2,124±0,028	0,943±0,113**	1,286±0,078**	1,592±0,089**	1,873±0,064**	1,925±0,143**	2,248±0,155**
Магне В6 (Mg лактат+вит.В6)	2,049±0,029	0,828±0,062**	1,245±0,068**	1,540±0,071**	1,868±0,071**	1,988±0,060**	2,141±0,060**
Mg лактат	2,041±0,024	0,856±0,036**	1,099±0,048**	1,234±0,033**	1,234±0,022**	1,540±0,064**	1,791±0,051**
Mg D,L-аспарагинат+вит.В6	1,986±0,032	0,886±0,026**	1,305±0,044**	1,613±0,032**	1,891±0,054**	1,974±0,063**	2,208±0,071**
Mg D,L-Аспарагинат	2,024±0,035	0,912±0,071**	1,142±0,072**	1,352±0,093**	1,573±0,047**	1,715±0,108**	1,941±0,115**
Примечание: Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistika 6,0 с использованием однофракторного дисперсного анализа и критерия Scheffé; * - отличия достоверны от контроля; ** - отличия достоверны от группы животных, получавших магнийдефицитную диету; § - достоверно от группы животных, получавших Mg L-аспарагинат; ¶ - достоверно от группы животных, получавших магне В6® (Mg лактат с витамином В6); # - достоверно от группы животных, получавших Mg лактат; - достоверно от группы животных, получавших Mg DL-аспарагинат с витамином В6; - достоверно от группы животных Mg DL-аспарагинат.

Таблица 3
Динамика компенсации (сутки) уровня магния в эритроцитах и плазме магнийдефицитных животных, получавших Mg L-аспарагинат, комбинацию Mg L-аспарагината с витамином В6 (состав по примеру 4), Mg лактат и МагнеВ6
№	Изучаемый препарат (вводимая доза Mg мг/кг)	20%-ный уровень компенсации, сутки		50%-ный уровень компенсации, сутки		80%-ный уровень компенсации, сутки
		Плазма	Эритроциты	Плазма	Эритроциты	Плазма	Эритроциты
1.	Mg L-аспарагинат (50 мг Mg/кг)	1,21	1,00	1,99	2,42	3,25	5,80
2.	Состав по примеру 4 (50 мг Mg/кг)	0,60	0,21	1,06	0,66	1,90	2,05
3.	Состав по примеру 4 (25 мг Mg/кг)	1,02	0,84	1,71	2,32	3,80	4,79
4.	Mg лактат (50 мг Mg/кг)	2,24	2,77	4,32	6,35	8,32	14,56
5.	Магне В6 (50 мг Mg/кг) (Mg лактат + вит.В6)	0,80	0,90	1,74	2,26	3,76	5,66
6.	Mg D,L-аспарагинат (50 мг Mg/кг)	1,61	1,36	2,95	3,38	4,68	7,12
7.	Mg D,L-аспарагинат + витВ6 (50 мг Mg/кг)	0,93	0,81	1,78	2,21	3,83	4,41