производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления

Формула изобретения

1. Применение соединения формулы I для производства лекарства для лечения глазной гипертензии или глаукомы у млекопитающего

где пунктирные линии указывают на наличие или отсутствие связи, заштрихованный клин обозначает -конфигурацию (вниз от плоскости листа), а сплошной треугольник обозначает -конфигурацию (вверх от плоскости листа);

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

n равно 0-6;

Х представляет собой СН₂ , S или О;

Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н, либо группу CO ₂R, CONR₂, CONHCH ₂CH₂OH, CON(CH₂ CH₂OH)₂, CH ₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO ₂R, SONR₂ или

R представляет собой Н, C_1-6 алкил или С_2-6алкенил;

R ² и R³ представляют собой С _1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или разным для этих радикалов, и они могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающее атом углерода, к которому они оба присоединены;

R⁴ представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R ₄ по существу становится водородом;

R ⁵ представляет собой водород или R, и

R ⁶ представляет собой

i) водород;

ii) линейный или разветвленный углеводород, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, который может содержать одну или более двойных или тройных связей, либо кислородные или галогеновые производные указанного углеводорода, где 1-3 атома углерода или водорода могут быть заменены О или галогеном; или

iii) арилокси, гетероарилокси, С _3-8циклоалкилокси, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или С_3-10 гетероарил, где один или более атомов углерода замещены N, О или S; причем указанные группировки могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С _6-10арила, С_3-10гетероарила, арилокси, гетероарилокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R.

2. Применение по п.1, где соединение формулы I не является соединением формулы II

где А представляет собой СО₂ Н или CO₂Me;

D представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

Е представляет собой линейную, разветвленную или циклоалкильную цепь из атомов углерода в количестве от 3 до 7, трифторметилбутил, гидроксилалкил или CH₂R⁷, где R ⁷ представляет собой фенил, циклопентил, фенокси, хлорфенокси, пропокси или -CH₂SCH₂ СН₃;

J представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R⁴ по существу становится водородом; G представляет собой Н или СН₃ .

3. Применение по п.2, где соединение формулы I представлено формулой

где Y представляет собой CO₂ R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO ₂Н.

4. Применение по п.3, где R⁶ представляет собой С_6-10арил или С _3-10гетероарил, где один или более атомов углерода замещены N, О или S, и указанные группировки могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C _1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

5. Применение по п.4, где R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С _1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

6. Применение по п.5, где Y представляет собой СО ₂Н или CO₂Ме.

7. Применение по п.6, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

8. Применение по п.7, где n равно 2.

9. Применение по п.8, где В представляет собой простую связь.

10. Применение по п.2, где соединение формулы I представлено формулой IV

где Y представляет собой CO₂ R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе СО ₂Н, и R⁶ представляет собой С _6-10арил или С_3-10гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R.

11. Применение по п.10, где Y представляет собой СО₂Н или СО₂Ме.

12. Применение по п.11, где R⁶ представляет собой фенил.

13. Применение по п.12, где В представляет собой двойную связь.

14. Применение по п.11, где R ⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R.

15. Применение по п.14, где R ⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

16. Применение по п.15, где В представляет собой двойную или тройную связь.

17. Применение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

метилового эфира (3-{(1R,4S,5S)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентилсульфанил}-пропилсульфанил)-уксусной кислоты (21, 22);

(3-{(1R,4S,5S)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентилсульфанил}-пропилсульфанил)-уксусной кислоты (23, 24);

метилового эфира (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-иновой кислоты (34, 35);

(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-иновой кислоты (36, 37);

метилового эфира (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-еновой кислоты (38, 39);

(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-еновой кислоты (40, 41);

метилового эфира 7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (42);

7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (43);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (44);

метилового эфира (Z)-7-[1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (45);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-4-фенил-бут-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (46, 47);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-4-фенил-бут-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (48, 49);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (50, 51);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (52, 53);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (54, 55);

7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гептановой кислоты (56, 57);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бутил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (58, 59);

этиламида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (60, 61);

диэтиламида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (62, 63);

(2-гидрокси-этил)амида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (64, 65);

(3S,4R,5R)-4-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-3-гидрокси-2,2-диметил-5-[(Z)-6-(1Н-тетразол-5-ил)-гекс-2-енил]-циклопентанона (66,67);

амида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (68, 69);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (70, 71);

метилового эфира 7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (72, 73);

7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (74, 75).

18. Применение по п.1, где соединение формулы I представлено формулой XIII

где В представляет собой простую или двойную связь;

R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С _1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

19. Применение по п.18, где R⁶ представляет собой бензотиен-2-ил.

20. Применение по п.19, где Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе СО ₂Н или CO₂R, CONR ₂, CONHCH₂CH₂ OH, CON(CH₂CH₂OH) ₂ или

21. Применение по п.20, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой двойную связь.

22. Применение по п.20, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой простую связь.

23. Применение по п.20, где пунктирная линия указывает на отсутствие связи, а В представляет собой двойную связь.

24. Соединение формулы I

где пунктирные линии указывают на наличие или отсутствие связи, заштрихованный клин обозначает -конфигурацию (вниз от плоскости листа), а сплошной треугольник обозначает -конфигурацию (вверх от плоскости листа);

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

n равно 0-6;

Х представляет собой СН₂ , S или О, причем обе группировки Х одинаковые;

Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO ₂Н, либо группу CO₂R, CONR ₂, CONHCH₂CH₂ OH, CON(CH₂CH₂OH) ₂, CH₂OR, P(O)(OR) ₂, CONRSO₂R, SONR ₂ или

R представляет собой Н, С_1-6 алкил или С_2-6алкенил;

R ² и R³ представляют собой С _1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или разным для этих радикалов, и они могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающее атом углерода, к которому они оба присоединены;

R⁴ представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R ₄ по существу становится водородом;

R ⁵ представляет собой водород или R, и

R ⁶ представляет собой

i) водород;

ii) линейный или разветвленный углеводород, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, который может содержать одну или более двойных или тройных связей, либо кислородные или галогеновые производные указанного углеводорода, где 1-3 атома углерода или водорода могут быть заменены О или галогеном; или

iii) арилокси, гетероарилокси, С _3-8циклоалкилокси, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или С_3-10 гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_6-10арила, С_3-10гетероарила, арилокси, гетероарилокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R:

это соединение формулы I не является соединением формулы II

где А представляет собой CO₂ H, CO₂Me или CO₂Et;

D представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

Е представляет собой нормальную, разветвленную или циклоалкильную цепь из атомов углерода в количестве от 3 до 7, трифторметилбутил, гидроксилалкил или CH₂ R⁷, где R⁷ представляет собой фенил, циклопентил, фенокси, хлорфенокси, пропокси или -CH₂SCH₂СН ₃;

J представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R⁴ по существу становится водородом;

G представляет собой Н или СН₃.

25. Соединение по п.24, представленное формулой III

где Y представляет собой СО₂ R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO ₂Н.

26. Соединение по п.25, где R ⁶ представляет собой С_6-10арил или С_3-10гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R.

27. Соединение по п.26, где R ⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R.

28. Соединение по п.27, где Y представляет собой CO₂Н или CO₂Ме.

29. Соединение по п.28, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

30. Соединение по п.29, где n равно 2.

31. Соединение по п.30, где В представляет собой простую связь.

32. Соединение по п.24, которое представлено формулой IV

где Y представляет собой CO₂ R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO ₂H, и R⁶ представляет собой С _6-10арил или С_3-10 гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

33. Соединение по п.32, где Y представляет собой CO₂Н или CO₂Ме.

34. Соединение по п.33, где R⁶ представляет собой фенил.

35. Соединение по п.34, где В представляет собой двойную связь.

36. Соединение по п.33, где R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С _1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

37. Соединение по п.36, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

38. Соединение по п.37, где В представляет собой двойную или тройную связь.

39. Соединение по п.24, которое дополнительно представлено формулой V

где по меньшей мере один из R ² и R³ не является метилом.

40. Соединение по п.38, где R² и R ³ имеют суммарное число атомов углерода 6 или менее.

41. Соединение по п.39, где R⁵ представляет собой водород.

42. Соединение по п.24, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

метилового эфира (3-{(1R,4S,5S)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентилсульфанил}-пропилсульфанил)-уксусной кислоты (21, 22);

(3-{(1R,4S,5S)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентилсульфанил}-пропилсульфанил)-уксусной кислоты (23, 24);

метилового эфира (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-иновой кислоты (34, 35);

(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-иновой кислоты (36, 37);

метилового эфира (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-еновой кислоты (38, 39);

(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-еновой кислоты (40, 41);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (50, 51);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (52, 53);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (54, 55);

7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гептановой кислоты (56, 57);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бутил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (58, 59);

этиламида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (60, 61);

диэтиламида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (62, 63);

(2-гидрокси-этил)амида(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (64, 65);

(3S,4R,5R)-4-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-3-гидрокси-2,2-диметил-5-[(Z)-6-(1Н-тетразол-5-ил)-гекс-2-енил]-циклопентанона (66, 67);

амида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (68, 69);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (70, 71);

метилового эфира 7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (72, 73);

7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (74, 75).

43. Соединение по п.24, представленное формулой XIII

где В представляет собой простую или двойную связь;

и R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C _1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

44. Соединение по п.43, где R⁶ представляет собой бензотиен-2-ил.

45. Соединение по п.44, где Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO ₂Н, либо CO₂R, CONR ₂, CONHCH₂CH₂ OH, CON(CH₂CH₂OH) ₂ или

46. Соединение по п.45, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой двойную связь.

47. Соединение по п.45, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой простую связь.

48. Соединение по п.45, где пунктирная линия указывает на отсутствие связи, а В представляет собой двойную связь.

49. Соединение по п.24, где А представляет собой CO₂R ⁸, где R⁸ представляет собой любую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

50. Офтальмологический раствор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I

где пунктирные линии указывают на наличие или отсутствие связи, заштрихованный клин обозначает -конфигурацию (вниз от плоскости листа), а сплошной треугольник обозначает -конфигурацию (вверх от плоскости листа);

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

n равно 0-6;

Х представляет собой СН₂ , S или О;

Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н, или группу CO ₂R, CONR₂, CONHCH ₂CH₂ОН, CON(CH₂ CH₂OH)₂, CH ₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO ₂R, SONR₂ или

R представляет собой Н, С_1-6 алкил или С_2-6алкенил;

R ² и R³ представляют собой С _1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или разным для этих радикалов, и они могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающее атом углерода, к которому они оба присоединены;

R⁴ представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R ₄ по существу становится водородом;

R ⁵ представляет собой водород или R,

R ⁶ представляет собой

i) водород;

ii) линейный или разветвленный углеводород, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, который может содержать одну или более двойных или тройных связей, либо кислородные или галогеновые производные указанного углеводорода, где 1-3 атома углерода или водорода могут быть заменены О или галогеном; или

iii) арилокси, гетероарилокси, С _3-8циклоалкилокси, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или С_3-10 гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_6-10арила, С_3-10 гетероарила, арилокси, гетероарилокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO ₂R.

51. Фармацевтический продукт, включающий контейнер, приспособленный для отмеренного выделения своего содержимого, и содержащийся в указанном контейнере офтальмологический раствор по п.50.

52. Способ получения соединений формулы VIII, включающий

i) взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы Х в присутствии подходящего основания с образованием соединения формулы XI

ii) связывание соединения формулы XI с соединением формулы XII и

iii) удаление защитных групп и разделение диастереомеров с получением желаемых продуктов;

где заштрихованные клинья обозначают -конфигурацию (вниз от плоскости листа), а сплошные треугольники обозначают -конфигурацию (вверх от плоскости листа), и волнистая линия указывает либо на цис (Z), либо на транс (Z) конфигурацию;

n равно 0-6;

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

J представляет собой защитную группу, которая может быть легко удалена с образованием соответствующей гидроксидной группы, не влияя на остальную часть молекулы;

R представляет собой С_1-6алкил или С _2-6алкенил;

R² и R ³ представляют собой С_1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или разным для этих групп, и они могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающее атом углерода, к которому они оба присоединены;

Х представляет собой S или О, причем обе группировки Х одинаковы, и

М представляет собой группу, которая содержит один или более чем один атом металла.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.