способ получения пиридинзамещенных производных аминокеталя

Формула изобретения

1. Способ получения производных 1-(пиридинил)-1,1-диалкокси-1-аминоэтана формулы (I)

в которой R¹ и R ², каждый независимо, представляет (С₁ -С₆)-алкил, где алкильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь, или в которой R ¹ и R² вместе с атомами кислорода образуют циклокеталь, в котором R¹ и R ² вместе представляют собой (С₂-С ₄)-алкилиденовую группу, и в которой пиридиновый радикал замещен в положении 2, 3 или 4,

который включает в себя:

на стадии (а) способа - превращение ацетилпиридина формулы (V) с использованием водного раствора соединения гидроксиламмония или водного раствора гидроксиламина, с добавлением неорганического основания, включающего в себя Мⁿ⁺, в металлическую соль оксима ацетилпиридина формулы (IX), в которой n представляет собой 1 или 2, и Мⁿ⁺ является ионом щелочного металла или щелочноземельного металла,

на стадии (b) способа - взаимодействие соли металла ацетилпиридина формулы (IX) с раствором производного п-толуолсульфоновой кислоты (X), содержащего уходящую группу Y

в которой Y является F, Cl или Br в растворителе, который выбран из алифатических или ароматических углеводородов, которые незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы (С₁-С ₄)алкил, фтор, хлор или бром или представляет собой смесь указанных алифатических или ароматических углеводородов, для получения тозилоксима ацетилпиридина формулы (XI)

причем взаимодействие протекает непрерывно в двухфазной смеси воды и упомянутого выше растворителя необязательно с использованием одного или более катализаторов фазового переноса,

и на стадии (с) способа - преобразование без выделения тозилоксима ацетилпиридина формулы (XI) в соединение формулы (I) посредством дозирования соединения (XI) в смесь алкоксида щелочного металла, гидроксида щелочного металла, алкоксида щелочноземельного металла или гидроксида щелочноземельного металла со спиртом в соединение формулы (I), где "алкоксид" означает R ¹О^- и/или R² О^-, и где спирт означает R ¹OH и/или R²OH, и R ¹ и R² являются каждый таким, как определено для соединения формулы (I),

и проведение способа непрерывно или периодически, независимо для каждой стадии от (а) до (с) способа.

2. Способ по п.1, где радикал пиридина является замещенным в положении 3.

3. Способ по любому из пп.1 или 2, где R¹ и R ² каждый является (C₁-C ₆ )-алкилом.

4. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (а) способа используют гидроксиламин, хлорид гидроксиламмония или сульфат гидроксиламмония.

5. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (а) способа Мⁿ⁺ обозначает Li⁺, Na⁺, K ⁺ или Са²⁺.

6. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (а) способа неорганическое основание, включающее в себя Мⁿ⁺, является гидроксидом лития, гидроксидом натрия, карбонатом натрия, гидрокарбонатом натрия, гидроксидом калия, карбонатом калия или гидроксидом кальция.

7. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (b) способа уходящая группа Y является Cl.

8. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (b) способа катализатор фазового переноса является четвертичной аммониевой солью формулы (XII) или фосфониевой солью формулы (XIII)

в которых R³ до R ¹⁰ являются одинаковыми или разными и являются каждый независимо

a) (С₁-С₂₀)-алкилом с прямой или разветвленной цепью,

b) бензилом или

c) фенилом, и

X^- является анионом, например фторидом, хлоридом, бромидом, иодидом, гидроксидом, гидросульфатом, тетрафторборатом, ацетатом, трифторметансульфонатом, нитратом, гексафторантимонатом, предпочтительно хлоридом метилтрибутиламмония.

9. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (с) способа используют гидроксид лития, метоксид лития, этоксид лития, гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид калия, метоксид калия, этоксид калия, гидроксид цезия, метоксид цезия или этоксид цезия.

10. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (с) способа тозилоксим ацетилпиридина формулы (XI) используют без предварительной сушки.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение предоставляет способ получения пиридинилзамещенных производных диалкоксиаминоэтана формулы (I) и промежуточных соединений способом в соответствии с изобретением.

Соединения формулы (I) являются промежуточными соединениями при получении активных фармацевтических ингредиентов. Например, патент США 5792871 раскрывает синтез производных соединения формулы (I), в которых пиридиновый радикал является замещенным в 3-положении и R¹ является (С ₁-С₃)алкилом. Начиная с данных производных, в соответствии с патентом США 5792871 можно получить соединения формулы (II).

Кроме того, соединения формулы (I) используются в качестве строительного блока для получения производных пиридиноимидазола формулы (III) (J. Am. Soc., 1938, 753-755)

в которой R^'' представляет собой H, SH.

Производные пиридиноимидазола формулы (III) использовались в свою очередь для получения новых макролидных антибиотиков, например, телитромицина (патент США 5635485).

Известные способы получения соединений формулы (I) основаны на действии алкоксидов щелочных металлов на сложные эфиры кетоксимов и п-толуолсульфоновой кислоты в спиртовом растворе, например, производные аминокеталя формулы (I) присутствуют как промежуточные соединения при получении циклоаминокетонов (F. Möller: Amine durch Umlagerungsreaktionen (Neber-Umlagerung) [Получение аминов реакциями изомеризации (Перегруппировка Небера)], Houben-Weyl 11/1: Stickstoffverbindungen II [Соединения азота II] (1957), с. 903-905).

Получение производных 1-пиридинил-1,1-диалкокси-2-аминоэтана формулы (I) раскрыто в патенте США 5792872 на примере дигидрохлорида 1-(3-пиридинил)-1,1-диэтокси-2-аминоэтана формулы (IV) следующим трехстадийным способом:

В данном способе 3-ацетилпиридин формулы (V) первоначально оксимируют хлоридом гидроксиламмония в метаноле. Полученный оксим 3-ацетилпиридина формулы (VI) преобразуют в пиридин заменой растворителя и сушат многочисленными методами перегонки и также добавлением свежего пиридина (содержание воды < 5 мол.%).

Альтернативно оксимирование проводят непосредственно в пиридине, и сушку осуществляют тем же способом. Полученная смесь гидрохлорида оксима 3-ацетилпиридина формулы (VI) и пиридина далее взаимодействует с тозилхлоридом формулы (VII) с получением тозилоксима 3-ацетилпиридина формулы (VIII), осажденного из смеси с водой и выделенного.

Полученный тозилоксим формулы (VIII) далее взаимодействует с этилатом калия в этаноле в перегруппировке Небера с образованием аминокеталя. Полученную калиевую соль п-толуолсульфоновой кислоты фильтруют после разбавления метил-трет-бутиловым эфиром, и отфильтрованный раствор смешивают с хлористым водородом, растворенным в эфире. Таким образом, осаждаются дигидрохлорид 1-(3-пиридинил)-1,1-диэтокси-2-аминоэтана формулы (IV) в виде осадка оранжевого цвета.

В соответствии с патентом США 5792871 чистоту выделенного продукта можно оценить только с помощью данных ¹Н и ¹³С ЯМР как >95% вследствие присутствия неидентифицированных примесей. Для дальнейшего взаимодействия дигидрохлорид аминокеталя (IV) суспендируют в воде и смешивают с раствором гидроксида натрия для получения аминокеталя в качестве свободного основания, которое требуется для дальнейшей реакции сочетания.

Раскрытый выше способ обладает некоторыми недостатками для масштабирования до промышленного масштаба: во-первых, каждое полученное промежуточное соединение следует высушивать методами перегонки. Во-вторых, промежуточный тозилоксим 3-ацетилпиридина формулы (VIII) очень легко разлагается в течение длительного хранения выше комнатной температуры с выделением большого количества энергии (энергия разложения тозилоксима 3-ацетилпиридина приблизительно 1000 Дж/г, см. также предупреждение относительно хранения сложного эфира толуола и кетоксима сульфоновой кислоты в F. Möller: Amine durch Umlagerungsreaktionen (Neber-Umlagerung), Houben-Weyl 11/1: Stickstoffverbindungen II (1957), с. 903-905). В-третьих, дигидрохлорид 1-(3-пиридинил)-1,1-диэтокси-2-аминоэтана (IV), полученный данным способом, загрязнен побочными продуктами, что подтверждается сильным окрашиванием. В-четвертых, для получения свободного 1-(3-пиридинил)-1,1-диэтокси-2-аминоэтана выделенную соль (IV) следует высвободить с помощью вспомогательного основания в дополнительной стадии. В-пятых, в течение процесса происходят частые смены растворителя. Смеси растворителей должны быть регенерированы дорогостоящим способом, что приводит к загрязнению окружающей среды.

Целью настоящего изобретения является разработка более эффективного и безопасного способа синтеза соединений формулы (I).

Следовательно, настоящее изобретение предоставляет способ получения производных 1-пиридинил-1,1-диэтокси-2-аминоэтана формулы (I), в которой R¹ и R ² представляют собой каждый независимо (С ₁-С₆)-алкил, где алкильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь, или в которой R ¹ и R² вместе с атомами кислорода образуют циклокеталь, в котором R¹ и R ² вместе представляют собой (С₂-С ₄)-алкилиденовую группу и в котором пиридиновый радикал является замещенным в положении 2, 3 или 4, предпочтительно в положении 3, который включает в себя:

на стадии (а) способа - преобразование ацетилпиридина формулы (V) при использовании водного раствора соединения гидроксиламмония, например хлорида гидроксиламмония, или сульфата гидроксиламмония, или водного раствора гидроксиламина, с одновременным или последующим добавлением неорганического основания, включающего в себя М ⁿ⁺, в соль металла и оксима ацетилпиридина формулы (IX), в которой n представляет собой 1 или 2, и Мⁿ⁺ является ионом щелочного металла, когда n=1, или ионом щелочно-земельного металла, когда n=2, предпочтительно Li⁺ , Na⁺, K⁺ или Са ²⁺.

R¹ и R ², предпочтительно каждый, представляют собой (С₁-С₆)-алкильный радикал. Особое предпочтение отдано R¹ и R², которые являются одинаковыми, и каждый является (С₁-С₆)-алкильным радикалом. (С₁-С₆ )-алкил является, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом или н-гексилом.

Циклокеталь, содержащий (С₂-С₄)-алкилиденовую группу, является, например, радикалом [1,3]-диоксолана или [1,3]-диоксана.

Реакцию можно проводить периодически или непрерывно с контролем одного или нескольких параметров. Соединение формулы (IX) можно выделить или далее перерабатывать в виде раствора или суспензии.

Мⁿ⁺ является, например, Li ⁺, Na⁺, K⁺ или Са²⁺. Неорганические основания, включающие в себя Мⁿ⁺, являются, например, гидроксидами щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, карбонатами щелочных металлов или щелочно-земельных металлов или гидрокарбонатами щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, или их смесями, предпочтительно гидроксидом лития, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом кальция, карбонатом натрия, гидрокарбонатом натрия или карбонатом калия.

Предпочтение отдается использованию 98-120 моль соединения гидроксиламина или гидроксиламмония, более предпочтительно 99-101 моль на 100 моль ацетилпиридина; а также 200-300 моль неорганического основания, включающего в себя М ⁺, более предпочтительно 200-220 моль, или 100-150 моль неорганического основания, включающего в себя М ²⁺, более предпочтительно 100-110 моль.

На стадии (b) способа водный раствор, водная суспензия или выделенная твердая фаза соли металла ацетилпиридина формулы (IX) взаимодействует с раствором производного п-толуолсульфоновой кислоты (X), содержащего уходящую группу Y

в которой Y является F, Cl или Br, предпочтительно Cl в подходящем растворителе, который является нерастворимым в воде или умеренно растворимым в воде, с образованием тозилоксима ацетилпиридина формулы (XI)

причем взаимодействие протекает в двухфазной смеси воды и подходящего растворителя, нерастворимого в воде, и взаимодействие необязательно протекает с использованием одного или более катализаторов фазового переноса, например, четвертичных аммониевых или фосфониевых солей, предпочтительно четвертичной аммониевой соли формулы (XII), или фосфониевой соли формулы (XIII), или гидрата соли формулы (XII), или формулы (XIII)

в которых R³ до R ¹⁰ являются одинаковыми или разными и являются каждый независимо

а) (С₁-С₂₀)-алкилом с прямой или разветвленной цепью,

b) бензилом или

с) фенилом, и

Х^- является анионом, например фторидом, хлоридом, бромидом, иодидом, гидроксидом, гидросульфатом, тетрафторборатом, ацетатом, трифторметансульфонатом, нитратом, гексафторантимонатом.

Взаимодействие в двухфазной смеси предпочтительно проводят с использованием одного или более катализаторов фазового переноса, но также оно протекает без катализатора фазового переноса.

Стадию (b) способа можно осуществлять периодически или непрерывно, предпочтительно непрерывно, в данном случае концентрация соединения формулы (XI), которая является критической с точки зрения безопасности, сохраняется низкой. Полученную смесь растворителя и водной фазы далее разделяют общепринятыми способами разделения фаз. Водная фаза содержит используемые растворенные соли металлов. Водную фазу направляют на биологическую очистку. Возможно, водную фазу можно далее промыть однократно или более подходящим растворителем, не растворимым в воде, и фазы растворителя объединяют и далее обрабатывают вместе. Фаза растворителя содержит соединение формулы (XI).

На стадии (b) способа предпочтение отдается использованию 0,1-50 моль, предпочтительно 0,2-10 моль, катализатора фазового переноса на 100 моль соли оксима 3-ацетилпиридина формулы (IX).

Примерами четвертичных аммониевых солей формулы (XXII) являются бромид тетраметиламмония, хлорид тетраметиламмония, хлорид тетраэтиламмония, хлорид н-бутилтриэтиламмония, хлорид метилтриизопропиламмония, хлорид метилтри-н-бутиламмония (Aliquat ^® 175), бромид метилтри-н-бутиламмония, гидросульфат метилтри-н-бутиламмония, хлорид метилтетра-н-бутиламмония, хлорид метилтри-н-октиламмония (Aliquat^® 336), гидроксид метилтри-н-октиламмония, хлорид метилтрикаприламмония, гидроксид метилтрикаприламмония, диметилбензил(С ₈-С₁₈)-алкилхлорид, хлорид тетра-н-пропиламмония, хлорид триэтилгексиламмония, хлорид триэтил-н-октиламмония, бромид триэтил-н-октиламмония, бромид триэтил-н-дециламмония, бромид триэтил-н-гексадециламмония, хлорид фенилтриэтиламмония, бромид этилтри-н-октиламмония, хлорид тетра-н-бутиламмония, бромид тетра-н-бутиламмония, хлорид тетра-н-бутиламмония, гидросульфат тетра-н-бутиламмония, иодид тетраметиламмония, гидроксид пентагидрат тетраметиламмония, гидроксид тетраметиламмония, бромид метилтриэтиламмония, хлорид моногидрата тетраметиламмония, бромид тетраметиламмония, иодид тетраметиламмония, тетрафторборат тетраметиламмония, бромид (н-гексил)триметиламмония, хлорид фенилтриметиламмония, иодид фенилтриметиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, иодид бензилтриметиламмония, гидроксид бензилтриметиламмония, бромид (н-октил)триметиламмония, бромид (н-нонил)триметиламмония, бромид тетра-н-пропиламмония, иодид фенилтриэтиламмония, бромид (н-децил)триметиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, тетрафторборат бензилтриэтиламмония, гидроксид бензилтриэтиламмония, хлорид (н-додецил)триметиламмония, бромид (н-додецил)триметиламмония, хлорид бензилтри-н-пропиламмония, бромид тетра-н-бутиламмония, иодид тетра-н-бутиламмония, ацетат тетра-н-бутиламмония, гидросульфат тетра-н-бутиламмония, гидроксид тетра-н-бутиламмония, трифторметансульфонат тетра-н-бутиламмония, хлорид (н-тетрадецил)триметиламмония, бромид (н-тетрадецил)триметиламмония, бромид (н-гексадецил)триметиламмония, хлорид тетра-н-пентиламмония, иодид тетра-н-пентиламмония, хлорид бензилтри-н-бутиламмония, бромид бензилтри-н-бутиламмония, хлорид моногидрата (н-гексадецил)пиридина, бромид моногидрата (н-гексадецил)пиридина, бромид тетра-н-гексиламмония, гидросульфат тетра-н-гексиламмония, бромид тетра-н-октиламмония, иодид тетра-н-додециламмония или нитрат тетра-н-додециламмония.

Примерами фосфониевых солей формулы (XIII) являются хлорид тетра-н-бутилфосфония, бромид тетрафенилфосфония, хлорид метилтри-н-октилфосфония, бромид метилтрифенилфосфония, бромид этилтри-н-октилфосфония, бромид тетра-н-бутилфосфония, хлорид тетрафенилфосфония, иодид тетрафенилфосфония, гексафторантимонат тетрафенилфосфония, тетрафторборат тетрафенилфосфония, бромид (н-гексадецил)три-н-бутилфосфония или хлорид трифенилметилтрифенилфосфония.

Подходящими растворителями, которые являются не смешивающимися с водой, или умеренно растворимыми в воде, или нерастворимыми в воде, являются, например, алифатические или ароматические углеводороды, которые являются незамещенными или замещенными одной или более (С₁-С₄)-алкильными группами, например метилом, или одним или более заместителями из группы фтора, хлора или брома, предпочтительно толуола, ксилола (как чистых изомеров, так и смесей изомеров), этилбензола, гептана или дихлорметана. Также подходящими являются смеси подходящих упомянутых растворителей.

На 1 моль производной п-толуолсульфоновой кислоты (Х) предпочтение отдается использованию от 0,6 до 1,1 кг подходящего растворителя. В реакции 100 моль соли оксима ацетилпиридина формулы (IX) предпочтение отдается использованию 99-150 моль, более предпочтительно 100-110 моль производного п-толуолсульфоновой кислоты (Х).

Термин "двухфазная смесь" относится к смеси двух жидких фаз - водной фазы, которая включает в себя соль оксима ацетилпиридина (IX), и фазы растворителя, которая включает в себя производное п-толуолсульфоновой кислоты (Х). Когда используется катализатор фазового переноса, он может присутствовать как в водной фазе, так и в фазе растворителя или быть разделенным между фазами. Двухфазную смесь перемешивают и/или смешивают общепринятыми способами в периодическом или непрерывном процессе, чтобы обеспечить хорошее распределение фаз.

Температура реакции на стадии (b) способа в периодическом способе составляет предпочтительно 0-50°С, более предпочтительно 5-30°С, и при непрерывном способе 0-60°С, более предпочтительно 5-40°С.

На стадии (с) способа фазу растворителя, включающую в себя тозилоксим ацетилпиридина формулы (XI) после сушки или без предшествующей сушки, дозируют в смесь алкоксида щелочного металла, гидроксида щелочного металла, алкоксида щелочно-земельного металла или гидроксида щелочно-земельного металла и спирта, где "алкоксид" означает R¹O^- и/или R²O^- и где спирт означает R¹OH и/или R² OH, где R¹ и R² являются такими, как определено для соединения формулы (I), и преобразовывают в производное 1-(пиридинил)-1,1-диалкокси-2-аминоэтана формулы (I).

На стадии (с) способа предпочтение отдается использованию 99-500 моль алкоксида щелочного металла, более предпочтительно 100-200 моль; или 99-500 моль гидроксида щелочного металла, более предпочтительно 100-300 моль; или 50-250 моль алкоксида щелочно-земельного металла, более предпочтительно 50-100 моль; или 50-250 моль гидроксида щелочно-земельного металла, более предпочтительно 50-150 моль на 100 моль тозилоксима ацетилпиридина формулы (XI).

На стадии (с) способа предпочтение отдается использованию гидроксидов щелочных металлов или алкоксидов, особенно гидроксиду лития, метоксиду лития, этоксиду лития, гидроксиду натрия, метоксиду натрия, этоксиду натрия, гидроксиду калия, метоксиду калия, этоксиду калия, гидроксиду цезия, метоксиду цезия или этоксиду цезия.

Выбор алкоксида и/или спирта зависит от введения желательных алкоксигрупп. Например, для получения 1-(пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтана используется смесь метоксида щелочного металла или щелочно-земельного металла в метаноле или гидроксида щелочного металла в метаноле. Для получения соединения 1-(пиридинил)-1-([1,3]диоксолан)-2-аминоэтана, в котором R¹ и R² вместе с атомами кислорода образуют циклокеталь, используется, например, гидроксид щелочного металла в гликоле.

На 1 моль тозилоксима ацетилпиридина формулы (XI) предпочтение отдается использованию 0,3-3 г, предпочтительно 0,5-1,5 г, соответствующего спирта. Превращение происходит, например, в интервале температур 0-90°С, более предпочтительно при 10-60°С.

После завершения реакции часть растворителя сначала отгоняют так, чтобы побочный продукт соли п-толуолсульфоновой кислоты осаждался при комнатной температуре. Перегонку осуществляют общепринятыми способами. Смесь растворителей, которую отогнали, можно повторно использовать непосредственно для стадии (с) способа.

Соль щелочного металла или щелочно-земельного металла и п-толуолсульфоновой кислоты удаляют общепринятыми способами фильтрации. Оставшиеся фракции растворителя удаляют перегонкой при атмосферном давлении или предпочтительно при пониженном давлении общепринятыми способами.

Производное аминокеталя формулы (I) далее необязательно отделяют в весьма чистом виде вакуумной перегонкой, или ректификацией, или кристаллизацией из кубового остатка после перегонки, полученного при предшествующей перегонке. Например, соединение формулы (I), в которой R₁ и R₂ является каждый метилом, можно очистить перегонкой.

Выход вакуумной перегонки или ректификации можно необязательно улучшить добавлением флюса к кубовому остатку от перегонки. Термин флюс относится к жидкости или воскообразному твердому веществу, вязкость которых уменьшается при нагревании, что таким образом улучшает характеристики текучести остатка, который подлежит перегонке, но в то же время обладает значительно более высокой температурой кипения, чем продукт, который подлежит перегонке. Применяемый флюс является, например, полиэтиленгликолями, обладающими молекулярной массой более 400 (например, полиэтиленгликоль 600 или полиэтиленгликоль 1000), парафинами (С_nH_2n+2 , где n>15), многоатомными спиртами (спиртами, обладающими более чем одной ОН группой, например глицерин) или сложными эфирами, например бис-2-этилсебацинат.

Кристаллизацию можно проводить общепринятыми способами, с использованием органических растворителей или без них. Можно использовать способы кристаллизации из расплава или из растворителя.

Преимуществами способа в соответствии с изобретением являются, во-первых, прямое выделение соединений формулы (I) как свободного основания высокой чистоты с очень хорошим выходом; во-вторых, выбранные условия взаимодействия позволяют проводить реакции оксимирования и тозилирования непрерывным способом, что всегда дает только небольшие количества промежуточного вещества формулы (ХI), который является подходящим с точки зрения безопасности, без выделения тозилоксимов ацетилпиридина, которые являются критическими с точки зрения безопасности как твердое вещество, так как через короткое время они превращаются непосредственно в аппарате непрерывного действия в аминокеталь формулы (I), который является некритическим с точки зрения безопасности; получение соединений формулы (I) высокой чистоты (выше, чем 97%) с выходом (выше, чем 75%, считая на прореагировавший ацетилпиридин) в форме свободного основания способом, который пригоден для промышленного масштаба; и, в-четвертых, использование растворителя, который можно повторно использовать непосредственно в процессе в чистом виде или в виде смесей так, что возникают очень незначительные загрязнения окружающей среды.

Пример 1

Получение 1-(3-пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтана, способ 1

1(а) В реакторе взаимодействуют 174 г 40% раствора хлорида гидроксиламмония, 121 г 3-ацетилпиридина и 245 г 33% раствора гидроксида натрия при дозировании 3 компонентов в интервале температур 15-25°С. Полученный раствор натриевой соли оксима 3-ацетилпиридина взаимодействует с 2 г хлорида метилтрибутиламмония.

1(b) Далее данный раствор взаимодействует в непрерывном процессе (способ рециркуляции с использованием статических смесителей с частичным отводом) с раствором 193 г п-толуолсульфонилхлорида и 655 г толуола до температуры реакционной смеси 35-38°С. Полученную двухфазную жидкость затем пропускают через зону разделения, и фазу растворителя отделяют от водной фазы.

1(с) Фаза растворителя перемещается непосредственно в первоначально загруженный раствор 940 г метанола (или смеси метанола/толуола из 1-й перегонки растворителя, см. ниже) и 216 г 30% раствора метоксида натрия. Температуру поддерживают в пределах 20-40°С. Реакционный раствор продолжает взаимодействовать в течение еще 5-10 часов. Метанол отгоняют из реакционной смеси как азеотропную смесь с толуолом (1-я перегонка растворителя) при 70-90°С и атмосферном давлении. Азеотропную смесь растворителей можно повторно использовать в раскрытом выше взаимодействии (см. выше). После перегонки кубовый остаток охлаждают до 25°С и натриевую соль п-толуолсульфоновой кислоты далее отфильтровывают и промывают 85 г толуола. Далее фильтрат концентрируют перегонкой при пониженном давлении (приблизительно 100-200 мбар) до температуры смеси приблизительно 120-130°С. Далее 10-20 г полиэтиленгликоля 600 добавляют к кубовому остатку, и 1-(3-пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтан выпаривают через короткую колонку в виде жидкости, свободной от воды, при 1-10 мбар при внутренней температуре испарителя 100-160°С. Получают 157,3 г 1-(3-пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтана, обладающего чистотой 98-99% (определена титриметрически, сравнением со стандартным эталоном, ВЖХ-МС и ЯМР). Данное соответствует выходу 85% от теоретического, считая на прореагировавший 3-ацетилпиридин.

Пример 2

Получение 1-(3-пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтана, способ 2

2(а) В реакторе взаимодействуют 174 г 40% раствора хлорида гидроксиламмония, 121 г 3-ацетилпиридина и 245 г 33% раствора гидроксида натрия при дозировании 3 компонентов в интервале температур 15-25°С. Полученный раствор натриевой соли оксима 3-ацетилпиридина добавляют к 2 г хлорида метилтрибутиламмония.

2(b) Далее данный раствор взаимодействует в непрерывном процессе (способ рециркуляции с использованием статических смесителей с частичным выводом) с раствором 193 г п-толуолсульфонилхлорида и 655 г толуола до температуры реакционной смеси 35-38°С. Полученную двухфазную жидкость затем пропускают через зону разделения, и фазу растворителя отделяют от водной фазы.

2(с) Фаза растворителя перемещается непосредственно в первоначально загруженный раствор 940 г метанола (или смеси метанола/толуола из 1-й перегонки растворителя, см. ниже) и 48 г гидроксида натрия. Температуру поддерживают в пределах 20-40°С. Реакционный раствор продолжает взаимодействовать в течение еще 5-10 часов. Метанол отгоняют из реакционной смеси как азеотропную смесь с толуолом (1-я перегонка растворителя). Азеотропную смесь растворителей можно повторно использовать в раскрытом выше взаимодействии (см. выше). После перегонки кубовый остаток охлаждают до 25°С и натриевую соль п-толуолсульфоновой кислоты далее отфильтровывают и промывают 85 г толуола. Далее фильтрат концентрируют перегонкой при пониженном давлении (приблизительно 100-200 мбар) до температуры смеси приблизительно 120-130°С. Далее 10-20 г полиэтиленгликоля 600 добавляют к кубовому остатку и 1-(3-пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтан выпаривают через короткую колонку в виде жидкости, свободной от воды, при 1-10 мбар при внутренней температуре испарителя 100-160°С. Получают 148 г 1-(3-пиридинил)-1,1-диметокси-2-аминоэтана, обладающего чистотой 98-99% (определена титриметрически, сравнением со стандартным эталоном, ВЖХ-МС и ЯМР). Данное соответствует выходу 80% от теоретического по отношению к используемому 3-ацетилпиридину.