карбонильные соединения
Классы МПК: | C07D265/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов |
Автор(ы): | ТСАКЛАКИДИС Кристос (DE), ДОРШ Дитер (DE), МЕДЕРСКИ Вернер (DE), ЦЕЦАННЕ Бертрам (DE), ГЛАЙТЦ Иоганнес (DE) |
Патентообладатель(и): | МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-03-08 публикация патента:
27.10.2008 |
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)
в которой D представляет собой фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых однозамещен или двухзамещен Hal; R1 представляет собой Н, =O, COOR 3, ОН, OA, NH2, алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, N3 , этинил, винил, аллилокси, -OCOR3, NHCOA или NHSO2A; R2 представляет собой Н, =O, ОН, OA или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; R1 и R 2 вместе альтернативно представляют собой спироциклически связанное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, R 3 представляет собой Н или A, R4 представляет собой Н или А; представляет собой пирролидин-1,2-диил, пиперидин-1,2-диил, оксазолидин-3,4- или 3,5-диил, тиазолидин-3,4-диил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1,5-диил, 1,3-диоксолан-4,5-диил; G представляет собой (СН 2)n или (CH2 )nNH-; X представляет собой CONH; Y представляет 1,3- или 1,4-фенилен, который незамещен или однозамещен или двухзамещен метилом, трифторметилом, этилом, пропилом, Cl или F; Т представляет собой морфолин-4-ил, который однозамещен или двухзамещен карбонильным кислородом; А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода и в котором 1-7 атомов водорода могут быть замещены F; Hal представляет собой F, Cl, Br или I, n представляет собой 0, 1 или 2; и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы I, к лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединений формулы I для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении факторов коагуляции Ха и VIIa. Технический результат: получены новые карбонильные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении факторов коагуляции Ха и VIIa. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединения формулы I
в которой D представляет собой фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых однозамещен или двухзамещен Hal,
R1 представляет собой Н, =O, COOR 3, ОН, OA, NH2, алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, N3 , этинил, винил, аллилокси, -OCOR3, NHCOA или NHSO2A,
R2 представляет собой Н, =O, ОН, OA или алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода,
R1 и R2 вместе альтернативно представляют собой спироциклически связанное 3-6-членное карбоциклическое кольцо,
R3 представляет собой Н или А,
R4 представляет собой Н или А,
представляет собой пирролидин-1,2-диил, пиперидин-1,2-диил, оксазолидин-3,4- или 3,5-диил, тиазолидин-3,4-диил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1,5диил, 1,3-диоксолан-4,5-диил,
G представляет собой (СН 2)n или (CH2 )nNH-,
X представляет собой CONH,
Y представляет 1,3- или 1,4-фенилен, который незамещен или однозамещен или двухзамещен метилом, трифторметилом, этилом, пропилом, Cl или F,
Т представляет собой морфолин-4-ил, который однозамещен или двухзамещен карбонильным кислородом,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-10 атомов углерода и в котором 1-7 атомов водорода могут быть замещены F,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
n представляет собой 0, 1 или 2;
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.
2. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-трифторметил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-2,5-дигидропиррол-1,2-дикарбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-1-(5-хлортиофен-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид,
N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-1-(5-хлортиофен-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-оксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-оксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-хлор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5S)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(4R,5R)-5-метилоксазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(S)-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(S)-1,1-диоксо-1 6-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(S)-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,
3-N-[(4-хлорфенил)]-4-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(S)-1,1-диоксо-1 6-тиазолидин-3,4-дикарбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-оксазолидин-5-карбоксамид,
N-[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-оксазолидин-5-карбоксамид,
1-N-[(5-хлорпиридин-2-ил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(5-хлорпиридин-2-ил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-4,4-диметоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,3R)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,3S)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-3,4-дигидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-ацетаминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-ацетаминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-метилсульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-Н-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-метилсульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-аллилоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
(3R,5R)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-ил изобутират,
(3R,5R)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-ил пропионат,
(3R,5R)-1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-ил ацетат,
4-N-[(4-хлорфенил)]-5-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксамид,
4-N-[(4-хлорфенил)]-5-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксамид,
4-N-[(4-хлорфенил)]-5-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-1,3-диоксолан-2,2-диметил-4,5-дикарбоксамид,
4-N-[(4-хлорфенил)]-5-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-1,3-диоксолан-2,2-диметил-4,5-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-этинил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4S)-4-ацетаминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-бутилсульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4S)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(S)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(2R,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)ацетил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(2R,4R)-1-(4-хлорбензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4S)-4-(2-метилпропаноиламино)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
2-N-[(4-хлорфенил)]-1-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(R)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
2-N-[(4-хлорфенил)]-1-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(S)-пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-(R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-ацетил}-пирролидин-2-карбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-(S)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-ацетил}-пирролидин-2-карбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-(2R,4R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]ацетил}-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-(2R,4S)-1-(2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]ацетил}-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-(2S,4R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]ацетил}-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-Н-{[4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(бут-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(2,3-дигидроксипропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(3-амино-2-гидроксипропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[3-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-2,5-дигидропиррол-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(R)-2,5-дигидропиррол-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2S,3S)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-карбокси-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,3S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-аллилоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4S)-4-(проп-2-инилокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(метоксикарбонилметокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(карбоксиметокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-бромфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-фтор-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-(2,3-дигидроксипропокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-аминокарбонил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид;
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-3-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-пиперидин-1,3-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-3-N-{[3-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}пиперидин-1,3-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-(2-метоксиэтокси)пирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-метил-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[2-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид,
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
3. Способ получения соединений формулы I по пп.1 и 2 и их
фармацевтически пригодных производных, сольватов, солей и стереоизомеров, который характеризуется тем, что
для получения соединений формулы I, в которой
W представляет собой N и
G представляет собой NH,
соединение формулы II
в которой R1, R 2, Е, X, Y и Т имеют значения, указанные в п.1,
и W представляет собой N,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
в которой D имеет значения, указанные в п.1,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
4. Соединения формулы I по п.1 или 2, в качестве ингибиторов фактора коагуляции Ха.
5. Соединения формулы I по п.1 или 2, в качестве ингибиторов фактора коагуляции VIIa.
6. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции Ха и VII, содержащее по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, при необходимости, наполнители и/или вспомогательные вещества.
7. Применение соединений по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластических операций на сосудах, перемещающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или опухолевых метастаз.
8. Применение соединений формулы I по п.1 или 2 и/или их фармацевтически пригодных производных, сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластических операций на сосудах, перемещающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или опухолевых метастаз в сочетании с аспирином.
9. Промежуточные соединения, выбранные из группы, включающей:
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(S)-пирролидин-2-карбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-пирролидин-2-карбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид,
N-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-(R)-4,4-диметоксипирролидин-2-карбоксамид,
и их изомеры и соли.
10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции Ха и VIIa, содержащее 1-N-[(4-хлор-фенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-1,2-дикарбоксамид и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и аспирин.
11. Применение по п.8 1-N-[(4-хлорфенил)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]}-(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксамид и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, в сочетании с аспирином.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D265/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон
Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов