ультрамягкое средство для гигиенического ухода за полостью рта против чувствительности, кариеса, окрашивания и зубного налета

Формула изобретения

1. Композиция для чистки зубов, содержащая

(a) водорастворимые соли моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, где молярное соотношение солей моноэфиров к диэфирам составляет более 1,

(b) абразивное вещество, при условии, что абразивное вещество не является кальцийсодержащим, и

(c) пероксидное отбеливающее вещество.

2. Композиция по п.1, в которой водорастворимые соли моноалкил- или диалкилфосфатных эфиров содержат одну или несколько солей водорастворимых фосфатных эфиров формулы (I) и солей водорастворимых фосфатных эфиров формулы (II)

где R₁, R ₂ и R₃ каждый независимо представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводород, содержащий от 8 до 22 атомов углерода;

n и m каждый независимо равен от 2 до 4;

а и b каждый независимо равен от 0 до 20;

один из Z₁ или Z₂ представляет собой щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин, протонированный алканоламин или протонированную основную аминокислоту, а другой из Z ₁ или Z₂ представляет собой водород, щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин, протонированный алканоламин или протонированную основную аминокислоту;

и Z₃ представляет собой щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин, протонированный алканоламин или протонированную основную аминокислоту.

3. Композиция по п.1, в которой одна или несколько солей водорастворимых фосфатных эфиров содержат додецилфосфат калия.

4. Композиция по п.1, в которой пероксидное отбеливающее вещество содержит пероксид мочевины или пероксид карбамида.

5. Композиция по п.1, в которой абразивное вещество выбирают из гидратированного диоксида кремния, коллоидного диоксида кремния, пылевидного диоксида кремния, нерастворимого метафосфата натрия, нерастворимых алюмосиликатов натрия, бикарбоната натрия или их смесей.

6. Способ лечения гиперчувствительности зубов, включающий контактирование гиперчувствительных зубов с композицией по п.1.

7. Способ лечения зубов, имеющих кариозные поражения, включающий контактирование зубов с композицией по п.1.

Описание изобретения к патенту

Данная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США, серийный № 60/449128, поданной 21 февраля 2003 года.

Область изобретения

Данная заявка относится к композициям, пригодным в средствах для чистки зубов и других продуктах для ухода за полостью рта. В частности, изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, содержащим поверхностно-активное вещество, состоящее в основном по существу из водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, в которых молярное соотношение моноэфиров к диэфирам составляет более 1.

Уровень техники

В течение десятилетий сообщалось о различных преимуществах применения разнообразных фосфатных эфиров в виде их солей, в композициях для ухода за полостью рта. Патент США № 4152421 относится к использованию солей щелочных металлов и алканоламина алкилфосфатных эфиров в средствах для чистки зубов, упоминается о высокой пенообразующей способности фосфатных эфиров с высоким уровнем моноалкилэфиров (массовое соотношение моноалкил- : диалкилфосфата или МАР:DAP 70:30-100:0) в качестве нового свойства в сочетании с «известным» свойством не оказывать значительного влияния на вкус и запах продуктов питания и напитков, особенно соков цитрусовых. Концепция и ряд структур были расширены в последующем патенте США № 5370865, в котором особо отмечается приятный вкус основных солей аминокислот, особенно лизина, аргинина и гистидина. В другом раннем патенте США № 4264580 описывается включение 0,2-1,0% смеси анионных фосфатных эфиров (массовые соотношения моноалкил:диалкил в пределах от 1:10 до 10:1) просто для уменьшения образования крупинок в композиции на основе лаурилсульфата натрия-карбоната кальция в целях получения однородной пасты. Следующим полезным свойством, заявленным в патенте США № 4350680, является снижение отшелушивания или десквамации слизистой ротовой полости во время чистки зубов, если в качестве дополнительного к лаурилсульфату натрия поверхностно-активного вещества используется анионное поверхностно-активное вещество на основе фосфатного эфира в количестве по крайней мере 0,2%. В патенте США № 5019373 описана попытка усовершенствования по сравнению с данными патентами заявлением об особых преимуществах включения диалкилфосфатных эфиров с более короткой алкильной цепью (С₆-С₉), особенно диоктилфосфата. Концентрация фосфатного эфира в средстве для чистки зубов была довольно высокой, на уровне 2-4 мас.%. Приводились доказательства наличия активности против кариеса, когда была показана более низкая скорость деминерализации кальция на зубах (в условиях in vitro), обработанных 1% раствором диоктилфосфата по сравнению с 1% лаурилсульфатом натрия, результаты с которым были аналогичными таковым при использовании воды (плацебо), и 1 м.д. фторида натрия (положительный контроль).

Важность реминерализации интенсивно обсуждается в серии патентов Winston и Usen, патентах США № 5603922; 5605675 и 5628429. В естественных условиях слюна насыщена ионами кальция и фосфата, и она способствует медленной, естественной реминерализации очагов кариеса. Применение перенасыщенных растворов или суспензий фосфата кальция для усиления данного естественного процесса было неэффективным по разным причинам. Сообщалось об эффективном способе, заключающемся в последовательном нанесении концентрированных растворов растворимых солей кальция и фосфата на зубы, как раскрыто в патентах США № 4083955 и 4397837. Однако данный способ является неудобным и занимающим много времени. В частности, одной проблемой данных способов является то, что процесс реминерализации может остановиться до того, как полностью и однородно реминерализуется или «восстановится» участок поражения. Быстрая реминерализация приводит к отложению реминерализованного вещества на поверхности зубов, которое затем препятствует диффузии ионов в более глубокие участки очага поражения, приводя к образованию пустых полостей или ослаблению структуры в минеральной кристаллической решетке из гидроксиапатита кальция. Кроме того, раствор, предложенный Winston и Usen, в конечном итоге приводил к возникновению двухфазной зубной пасты с водорастворимыми солями кальция в одной части и неорганическими фосфатными солями в другой, наряду с двухкамерной тубой для зубной пасты для ее доставки. Продолжительное контактирование двух солей приводит к преждевременному осаждению нерастворимых фосфатных солей кальция, которые затем не растворяются вновь, следовательно, они будут инертными по отношению к процессу реминерализации. Когда две части объединялись на зубной щетке и быстро вводились в ротовую полость, то перенасыщенный раствор фосфата кальция образовывался in situ и омывал поверхность зубов во время чистки, обеспечивая короткие периоды восполнения ионов для усиления естественного процесса.

Позднее особо подчеркивалась способность фосфатного эфира сильно связываться с эмалью и дентином зубов и переносить другие органические компоненты с ним. J. Olsson et al. изучали способность фосфатных эфиров и алкилэтоксилатов откладываться на гидроксиапатите (НА) в присутствии слюны и ингибировать адгезию Streptococcus mutans к поверхности (смотри Caries Res. 1991, (25), 51, J. Olsson, A.Carlen and K. Holmberg). В опытах с введением ¹⁴С-метки было установлено, что 0,20-0,35 мг додецил-3ЕО моноалкилфосфата (аналогичное производство Rhodia, DERMALCARE^® MAP-L-230) связывались с 40 мг НА по сравнению с <0,05 мг гексадецил-8ЕО этоксилата. Было сделано заключение о том, что фосфат образует двойной слой, доказательством чего был повышенный отрицательный заряд на поверхности. Совместное добавление эфира и этоксилата приводило к снижению поглощения эфира и повышению поглощения этоксилата, на основании чего можно было предположить, что вместо второго слоя фосфатного эфира образовывался этоксилатный слой на фосфатном слое, связанном с НА. По существу нулевой поверхностный заряд свидетельствовал в пользу этого. Одни фосфатные эфиры снижали отложение S. mutans, но наиболее существенные результаты получали, когда их применяли вместе с этоксилатом. Заключение Олссона, а именно «...тот факт, что одновременное инкубирование НА, слюны, агентов [эфира и этоксилата] и бактерий, по-видимому, повышает эффективность лечения даже в большей степени, чем получали после предварительной обработки с последующим полосканием, указывает на то, что дополнительные [положительные] эффекты можно получить при воздействии бактерий и составляющих компонентов слюны на поверхностно-активные вещества. Действительно, это является особенно подходящим, если лечение проводили в виде полосканий полости рта», для коммерческих применений фосфатных эфиров в продуктах по уходу за полостью рта.

Вскоре после данного исследования в заявке на патент Японии JP 05-320032 раскрываются средства для чистки зубов (жидкость для полоскания рта), содержащие смеси солей фосфатных эфиров, обогащенных моноалкилом (например, МАР:DAP 90:10 мас./мас.), «ловушки» кальция (например, триполифосфат натрия), производные фенола и, необязательно, водорастворимые фториды, образующие пленку на поверхности зубов для профилактики образования зубного налета и повышения устойчивости к кислоте.

В позднее поданных заявках, патенте США № 5605676 (в последующем патент '676) и 6110445 (в последующем патент '445) раскрывается, что поглощение и удерживание антибактериальных средств на зубной ткани существенно повышаются при включении в композицию поверхностно-активного вещества на основе фосфатного эфира. В патенте '676 показано, что поглощение ингибировалось (подавлялось), в зависимости от дозы, при добавлении лаурилсульфата натрия, и в патенте '445 раскрывается, что антибактериальное действие усиливалось при использовании лаурилсульфата натрия в комбинации с монолаурилфосфатом. Было установлено, что предпочтительным фосфатным эфиром является МАР-20Н производства Kao Corporation (аналогичное производство Rhodia, DERMALCARE^® MAP-L-200). Также было показано в патенте США № 5374418, что быстрое и продолжительное дезинфицирующее действие против бактерий ротовой полости имело место у продуктов для ухода за полостью рта, содержащих антибактериальные соли четвертичного аммония фосфатных эфиров, необязательно в комбинации с солями аргинина для придания приятного вкуса. Также следует отметить, что о композициях для ухода за полостью рта, содержащих фосфатные эфиры и катионные антибактериальные средства, сообщалось десятилетием ранее в патенте Великобритании № 1475251.

Найдено несколько источников, в которых упоминаются производные фосфатных эфиров, которые конкретно касаются снижения гиперчувствительности, предмета настоящей заявки. Наиболее информативным из них является патент США № 5891233 (в последующем патент '233). В патенте '233 раскрывается способ снижения раздражения пульпы обработкой поверхности, полости или канала корня зуба биоактивным стеклом, содержащим диоксид кремния, которое высвобождает диоксид кремния на поверхность в концентрации, эффективной для индукции кристаллизации апатита в дентинных канальцах и/или на поверхности зубов. В патенте '233 раскрывается высокая концентрация ионов кальция и фосфата, которую следует поддерживать вблизи канальцев в течение достаточно длительного периода времени для того, чтобы ионы диффундировали в канальцы как можно более глубоко. Однако одних таких концентраций недостаточно. Заявители констатируют, что «одним из основных признаков, относящихся к минерализации, является то, что, несмотря на то, что сыворотка и тканевые жидкости [слюна] представляют перенасыщенные растворы в отношении кальция и фосфата, спонтанной минерализации не происходит...» Как раскрывается, для преодоления порога от ионов до образования кристаллического ядра (зародыша кристалла) необходимы особые условия и/или внешний фактор (затравка). «По меньшей мере, в начале процесса минерализации можно обнаружить небольшие мембранные исчерченные структуры (везикулы матрикса) на поверхности клеток, образующих твердую ткань. Везикулы содержат связывающие кальций липиды и щелочную фосфатазу». «Поскольку данные везикулы появляются только в начале формирования твердой ткани, является очевидным, что также должны быть другие механизмы, приводящие к минерализации ткани. Фактически внеклеточное вещество содержит только несколько органических молекул, которые могут функционировать в качестве затравок... Данные молекулы, например, включают остеонектин, фосфопротеины, коллаген, анионные фосфолипиды и серусодержащие соединения, такие как хондроитин сульфат и цератан сульфат».

В патенте США № 6416745 также особо подчеркивается блокирование или закупоривание канальцев в качестве наилучшего способа эффективной коррекции повышенной чувствительности. В патенте развивается концепция применения липосом (маленьких пузырьков, стенки которых представляют липидные бислои) для отложения в канальцах и индукции образования минералов (апатита) действием в качестве минеральной матрицы, которая захватывает ионы растворимых минералов, которые в естественных условиях находятся в жидкости дентинных канальцев и слюне. «Эти растворимые ионы минералов прикреплены к поверхностям липосом выпадают в осадок из жидкости дентинных канальцев на поверхность липосом, которые, в свою очередь, функционируют для стимуляции роста минералов в жидкости. Минералы, образовавшиеся в дентинновых канальцах, будут обеспечивать массивную нерастворимую пломбу, тем самым восстанавливая канальцы до их здорового, в норме непроницаемого состояния, блокируя движение жидкости в канальцах и изолируя зубные нервы». Не все липосомы являются эффективными; их поверхность должна быть анионной, предпочтительно нейтрализованной солями натрия или калия. Липосомы с холином [амфотерные, например, с лецитином] или инозитом [неионные, например, с сахаром] не являются индуцирующими минералы. Предпочтительными являются липосомы, полученные из солей ди(олеоил)фосфатидной кислоты (DOPA)(и представлен только один пример). (Полезная информация по липосомам и натриевой соли DOPA представлена на сайте поставщика www.avantilipids.com.) Предлагаются многочисленные другие ингредиенты композиции, такие как абразивы, пенообразующие вещества, флаворанты, влагоудерживающие вещества, подсластители, антибактериальные средства, красители и т.д. Примечательно, что среди пенообразующих веществ (поверхностно-активных), таких как лаурилсульфат натрия, не упоминаются алкилфосфатные эфиры. В формуле изобретения особо подчеркивается применение липосом в комбинации с другими десенсибилизирующими нерв средствами, такими как нитрат калия, и средствами против кариеса, такими как фторид натрия. Однако экспериментальные примеры являются минимальными, и результаты клинического тестирования не приводятся для подтверждения формулы изобретения.

О другом подходе, использовании коллоидной формы соли поливалентного металла, такого как цинк или алюминий (среди многих заявляются двух-, трех- и четырехвалентные металлы), полиол (сахар) фосфатного эфира для заполнения канальцев, сообщается в патенте США № 5244651. В патенте Японии JP 10-298044 раскрывается применение нерастворимых солей кальция алкилфосфатов для аналогичного заполнения дентинных канальцев в качестве эффективного способа лечения гиперчувствительности (гиперестезии). Вновь это является только симптоматическим лечением проблемного заболевания, а не ее решением, поскольку данные пломбы в конечном итоге неизбежно вымываются и не являются такими эффективными, как настоящее изобретение.

Кроме того, способы эффективной защиты зубов от кариеса и различных других проблем петем образования защитного полимерного покрытия на них исследовались более 30 лет тому назад. До настоящего времени не найдено полимерного покрытия, которое эффективно наносилось бы на зубы, в полости рта, которое обладало бы необходимой адгезией, прочностью и устойчивостью для сохранения в течение длительного периода времени в теплых, влажных условиях ротовой полости в присутствии ферментов и при жестком действии жевания. Применение «временных» покрытий часто вызывает свойственные им проблемы. Покрытие будет растрескиваться или подниматься по его углам, давая возможность жидкостям, содержащим бактерии, особенно Streptococus mutans, проникать в данные узкие трещины, где они могут затем расти в относительно защищенной области, откуда их невозможно удалить с помощью щетинок зубной щетки. Кроме того, известно, что не является хорошей практикой для гигиенического ухода за полостью рта изолировать поверхность зубов от активного воздействия слюны, поскольку она содержит ферменты, минералы и другие полезные ингредиенты, ионы кальция и фосфата, которые, например, способствуют медленной, естественной реминерализации эмали и дентинных поверхностей в точках повреждения по этой причине. (Кариес развивается потому, что кислоты, образующиеся в результате метаболизма сахарозы под действием S. mutans, разрушают (т.е. растворяют) структуру гидроксиапатита кальция быстрее, чем она может восстановиться в результате данного процесса реминерализации.) Также полагается, что прикрепление «неприродных» полимеров к структуре зубов не является хорошей идеей, поскольку они нарушают кристаллическую структуру гидроксиапатита кальция, потенциально ослабляя ее. В противоположность этому, известно, что обработка фторидом является полезной, поскольку небольшой ион фторида может включаться в гидроксиапатит, серьезно не нарушая его и действительно делая его более прочным и более устойчивым к растворению под действием кислот (разрушению). Однако если он находится в избытке, то он может вносить свой вклад в нежелательное обесцвечивание поверхностей зубов.

Временные покрытия могут быть полезными в качестве эффективной защитной системы зубов, однако если индивидуум может преимущественно наносить их сам (без необходимости в визите в стоматологический кабинет), и они будут эффективно проникать в участки между зубами, ниже линии десен и в трещины (например, в верхних поверхностях моляров). Они должны сохраняться примерно от половины дня до недели и не оставлять после себя остатка, который будет откладываться или нарушать структуру природного минерала гидроксиапатита. Следовательно, в данной области существует потребность в улучшенных композициях для ухода за полостью рта.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта для снижения гиперчувствительности зубов, содержащей поверхностно-активное вещество, состоящее по существу из водорастворимых моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, в которой соотношение моноэфиров к диэфирам составляет более 1. Изобретение также может включать абразивное вещество, состоящее по существу из кремнийсодержащих веществ, в частности, диоксида кремния.

Изобретение дополнительно относится к применению поверхностно-активного вещества на основе водорастворимой соли обогащенного моноалкилом додецилфосфатного эфира в средстве для чистки зубов, в частности, обычной зубной пасте. Было установлено, что водорастворимые соли фосфатных эфиров, в частности, соли обогащенного моноалкилом додецилфосфатного эфира, являются эффективным средством для предупреждения боли, связанной с гиперчувствительностью зубов.

Изобретение также относится к продукту для очистки зубов, содержащему поверхностно-активное вещество, по существу состоящее из водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, где молярное соотношение моноалкилэфиров к диалкилэфирам составляет более 1, абразивное вещество и необязательно жидкость.

Изобретение также дополнительно относится к зубному порошку, содержащему:

(а) эффективное количество смеси водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров для снижения чувствительности зубов; и

(b) от примерно 20% до примерно 95% по массе полирующего вещества.

Изобретение предлагает жидкость для полоскания рта, содержащую:

(а) эффективное количество смеси водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров для снижения чувствительности зубов;

(b) спирт;

(с) влагоудерживающее вещество и

(d) воду.

Изобретение также предлагает композицию для ухода за полостью рта, обладающую эффектом против чувствительности зубов, которая содержит основное средство против чувствительности, которое по существу содержит эффективное количество смеси водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров.

Еще одним предметом изобретения является композиция для ухода за полостью рта, содержащая эффективное количество водорастворимой соли щелочного металла или функционального амина фосфатного эфира, эффективное для снижения чувствительности зубов.

Еще одним предметом изобретения является обеспечение композиции для ухода за полостью рта, содержащей эффективное количество солей моноалкил- или моноалкенилфосфатов формулы (I) и водорастворимых солей диалкил- или диалкенилфосфатов формулы (II):

в которых R₁, R ₂ и R₃ содержат от 8 до 22 атомов углерода; n и m равны 2-4; а и b равны 0-20; один из Z1 или Z2 выбран из группы, состоящей из щелочного металла, аммония, протонированного алкиламина, протонированного алканоламина или протонированной основной аминокислоты, и другой из Z₁ или Z₂ выбран из группы, состоящей из водорода, щелочного металла, аммония, протонированного алкиламина, протонированного алканоламина или протонированной основной аминокислоты, и Z ₃ выбран из группы, состоящей из щелочного металла, аммония, протонированного алкиламина или протонированного алканоламина, или протонированной основной аминокислоты.

Кроме того, длительное применение средства для чистки зубов на основе фосфатного эфира по изобретению имеет неожиданно длительное, полезное терапевтическое действие.

Подробное описание изобретения

Исследование по разработке красок против морских рачков для корпусов кораблей имеет интересную аналогию с настоящим изобретением. В случае красок для кораблей применение метакрилата трибутилолова в качестве сомономера обеспечивает двойной эффект, заключающийся в том, что он гидролизует микрослой на поверхности покрытия краской, находящегося в контакте с морской водой, он высвобождает биоцидный оксид трибутилолова и повышает растворимость покрытия в воде так, что в результате оно будет смываться. Если очень мелкие рачки будут прилипать к данной поверхности, то они будут погибать и/или, по меньшей мере, вымываться с ним. Остатки корма, которые могут привлечь рачков, также будут смываться. Вероятно, что данное разрушение или «самополирующее» действие покрытия будет достаточным в такой степени, что потребуется меньше биоцидного средства.

Аналогичным образом временное, удаляемое покрытие на поверхности зубов будет смывать S. mutans, которые прикрепились к нему. Оно будет служить в качестве средства против зубного налета, предупреждая скопление бактерий и их побочных продуктов, которые образуют зубной налет. Потребуется использовать меньше биоцидных средств для уничтожения данных бактерий, поскольку они будут не способны образовывать крупные колонии на поверхностях зубов с образованием кислоты в достаточной, локализованной концентрации для того, чтобы вызвать проблемы. Это сохранит полезные бактерии. Также удаляемое органическое покрытие или пленка будут обеспечивать защитный слой от окрашивающих агентов (табака, чая и т.д.), и любой из них, адсорбированный на нем, будет удаляться. Аналогичным образом покрытие будет выполнять функцию против конкремента удалением первых минеральных отложений на нем, если таковые будут иметь место, прежде чем они смогут отложиться в большом количестве с образованием конкремента или камня. Данный подход является более совершенным для кажущегося безуспешным поиска постоянного покрытия с необходимой прочностью и устойчивостью, которое, с одной стороны, будет прилипать к поверхности зубов, но, с другой стороны, будет настолько гладким, что ничто не будет прилипать к нему.

Соответственно, было установлено, что водорастворимые соли простых, алкил- или алкилэтоксилатных фосфатных эфиров, в частности, моноалкилфосфатных эфиров, будут особенно удовлетворять вышеуказанной концепции. Было показано, что они адгезируют к и образуют гидрофобное покрытие на солях кальция, эмали и дентине зубов. Преимущество по сравнению с близкими алкилфосфоновыми кислотами заключается в том, что алкилфосфатная связь будет гидролизоваться под действием ферментов фосфатаз в среде ротовой полости, и гидрофобная жирная алкильная группа будет высвобождаться с поверхности, поскольку они будут функционировать в качестве удаляемого покрытия с вышеуказанными преимуществами. Это будет обеспечивать дополнительный полезный эффект, поскольку простая, неорганическая фосфатная группа, остающаяся после, отложенная на зубах, будет, вероятно, в основном оставаться на месте.

Настоящий «открытый» анионный участок в данной фосфатной группе, подвергающийся воздействию жидкостей ротовой полости или дентина, будет служить в качестве «затравки» для инициации образования кристаллов и начала минерализации в данном положении. Затем он будет становиться упорядоченной частью структуры кристаллической решетки апатита в естественном, динамичном процессе реминерализации в комбинации с богатой ионами кальция слюной.

Как используется в описании термин количество растворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, т.е. «эффективное для снижения чувствительности зубов», означает количество соли фосфатного эфира, которое обеспечивает улучшенное снижение чувствительности зубов или гиперчувствительности, что было установлено, например, в клинических тестах, по сравнению с полностью аналогичным средстом для чистки зубов или гигиеническим продуктом для ухода за полостью рта, который не содержит растворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров по изобретению.

Термин «композиция для ухода за полостью рта» используется для обозначения обычно применяющихся продуктов, которые сохраняются в ротовой полости в течение периода времени, достаточного для контактирования по существу со всеми поверхностями зубов, таких как средства для чистки зубов, гели, жидкости для полоскания рта, жевательные резинки и облатки, но которые намеренно не заглатываются.

Водорастворимые соли моноалкилфосфатных эфиров, пригодные для изобретения, включают соли моноалкил- или моноалкенилфосфатов формулы (I), и водорастворимые соли диалкилфосфатных эфиров включают соли диалкил- или диалкенилфосфатов формулы (II):

в которых R₁, R ₂ и R₃ каждый независимо представляет линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводороды из 8-22 атомов углерода, n и m независимо друг от друга равен 2-4, и а и b независимо друг от друга равен 0-20. Один из Z ₁ или Z₂ представляет щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин или протонированный функциональный алкиламин, такой как алканоламин, включая описанные в заявке на патент США серийный № 10/161057, и/или основную аминокислоту, и другой является водородом, щелочным металлом, аммонием, протонированным алкиламином или протонированным функциональным амином, таким как алканоламин, включая описанные в заявке на патент США серийный № 10/161057, и/или основную аминокислоту. Z₃ представляет щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин или протонированный функциональный алкиламин, такой как алканоламин, включая описанные в заявке на патент США серийный № 10/161057, и/или основную аминокислоту.

Композиция по изобретению содержит водорастворимую соль моноалкил- и диалкилфосфатного эфира в качестве активного ингредиента или вещества против чувствительности в гигиеническом средстве для ухода за полостью рта. Фосфатные эфиры, обогащенные моноалкилом, на основе одного спирта или смеси спиртов, линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные, из 8-22 атомов углерода и степенью этоксилирования 0-20, должны быть эффективными в качестве средств против чувствительности. Для пенообразования и моющего действия С-10-С-14, 0-14 ЕО фосфаты будут предпочтительными. Для образования защитного покрытия, которое замедляет отложение S. mutans, пригодными будут более длинные углеродные цепи, и необязательно длинные поли(оксиэтиленовые)цепи. Поскольку эфиры в основном являются совместимыми, то гидрофобные и поли(оксиэтиленовые)цепи можно широко скорректировать внутри диапазона, для обеспечения того, чтобы фосфатные эфиры служили для других целей, таких как увеличение отложения и удерживания активных веществ на поверхности зубов, например, флаворантов или ингредиентов, обеспечивающих биоцидное действие, без оказания значительного влияния на действие против чувствительности композиции. Предпочтительно водорастворимые соли моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров имеют молярное соотношение моноэфиров к диэфирам, равное, по меньшей мере, 1. Предпочтительно, композиции водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров будут иметь молярные соотношения моноалкила к диалкилу, равные 70:30, предпочтительно 80:20 и наиболее предпочтительно в пределах от 85:15 до 100:00.

Можно использовать любую подходящую водорастворимую соль моноалкил- и диалкилфосфата, в частности, водорастворимую соль щелочного металла или функционального амина фосфатных эфиров. Подходящие соли щелочных металлов включают, но не ограничиваются этим, соли лития, натрия и калия, и соли подходящих функциональных аминов включают, но не ограничиваются этим, соли триалканоламинов и основных аминокислот. Другие подходящие водорастворимые соли моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров представляют собой описанные в заявке на патент США серийный № 10/161057, которая включена здесь в виде ссылки.

Предпочтительной водорастворимой солью моноалкил- и диалкилфосфатного эфира является додецилфосфат калия. Додецилфосфат калия предпочтительно является обогащенным моноалкилом поверхностно-активным веществом. Одним особенно пригодным додецилфосфатом калия, обогащенным моноалкилом, является промышленно доступный от Rhodia Inc. и продаваемый под торговым названием МАР-L-200/К (порошкообразная форма) или МАР-L-204/К (в виде 42% водного раствора) в линии продуктов DERMALCARE^®.

Можно использовать любое подходящее количество растворимых солей алкилфосфатных эфиров. Количество может широко варьировать в зависимости от желаемого типа композиции, например, зубной пасты, зубного геля, зубного порошка или жидкости для полоскания рта. Примерные количества представлены ниже для различных типов композиций.

В дополнение к растворимым солям алкилфосфатных эфиров, используемым в качестве средства против чувствительности, гигиеническая композиция для ухода за полостью рта по изобретению может включать, без предполагаемого ограничения, компоненты, обычно применяемые в данной области, такие как полирующее вещество (абразивное вещество), пенообразующие вещества, связующее вещество, влагоудерживающее вещество, лечебное средство, подсластитель, флаворант и вода.

Примеры подходящих абразивных веществ, состоящих по существу из кремнийсодержащих веществ, например, диоксида кремния, и примеры других функциональных добавок, которые можно использовать в композициях по данному изобретению, раскрыты в патентах США № 6416745 и 6464963, раскрытие которых включено здесь в виде ссылки. Системы совместимых и желаемых абразивных веществ могут включать гидратированный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, пылевидный диоксид кремния, нерастворимый метафосфат натрия, нерастворимые алюмосиликаты натрия, бикарбонат натрия или их смеси. В зависимости от формы, которую придают композиции для ухода за полостью рта, система абразивного вещества может находиться в количестве до 70% по массе, предпочтительно в пределах от 5 до 70% по массе, более предпочтительно от 10 до 60% по массе.

Выбор абразивных веществ диктуется совместимостью с описанными здесь растворимыми солями алкилфосфатных эфиров. Специалистам в данной области, очевидно, понятно, что абразивные системы на основе солей кальция, таких как пирофосфат кальция, двухосновные фосфаты кальция и карбонат калия, не подходят для данного изобретения за счет адсорбции растворимых солей алкилфосфатных эфиров. Например, диоксид кремния является предпочтительным абразивным веществом, особенно в сочетании с додецилфосфатом калия, поскольку он сохраняет высокие пенообразующие свойства. Первая композиция зубной пасты была на основе дикальцийфосфата дигидрата, использованного в качестве абразивного вещества. Объем и качество пены были признаны недостаточными, вероятно, в результате сильного взаимодействия додецилфосфата калия (1,2%) с дикальцийфосфат дигидратом (48,8%). Данную аффинность к и отложение додецилфосфата калия на дикальцийфосфат дигидрате также наблюдали в более ранних опытах, в которых эфир оценивали в качестве способа модификации поверхности частиц. Частицы дикальцийфосфата дигидрата были заметно более гидрофобными после обработки раствором додецилфосфата калия.

Влагоудерживающие вещества для применения в композиции по изобретению включают полиолы, такие как глицерин, сорбит, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, гидрированные, частично гидролизованные полисахариды и тому подобное. Примерные количества приведены ниже для различных типов композиций.

Необязательными, но предпочтительными компонентами, которые могут быть включены в продукты для ухода за полостью рта по изобретению, являются связующие вещества, неорганические загустители, такие как диоксид кремния, вторичные поверхностно-активные вещества и/или подсластители; красители и/или пигменты; антимикробные средства, и подобные компоненты, обычно добавляемые к зубным пастам и гелям. Связующие вещества, подходящие для применения в композиции по изобретению, включают гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, а также ксантановые камеди, ирландский мох и трагакантовую камедь. Связующие вещества могут находиться в количестве от 0,01 до 10%. Подсластители, подходящие для применения, например, сахарин, могут находиться в количестве примерно 0,1-5%.

Средства от кариеса также можно использовать в сочетании со средством против чувствительности по изобретению. Например, композиции для ухода за полостью рта по изобретению могут включать вещества, обычно применяемые в композициях для ухода за полостью рта, такие как фторид натрия, фторид двухвалентного олова, монофторфосфат натрия, фторид цинка-аммония, фторид олова-аммония, фторид кальция и фторид кобальта-аммония и тому подобное. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению будут включать источник фторида. Ионы фторида, как правило, находятся в концентрации до 1500 м.д., предпочтительно 50-1500 м.д., хотя также можно использовать более высокие концентрации до примерно 3000 м.д.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать антибактериальные вещества. Подходящие антибактериальные вещества включают фенолы и салициламиды. Такие антибактериальные вещества, в дополнение к другим функциональным агентам, включая лечебные препараты и питательные вещества, могут быть сами включены в липосомы по настоящему изобретению.

Также можно включать красители/подкрашивающие вещества, подходящие для композиций для ухода за полостью рта, т.е. FD & C синий #1, FD & C желтый #10, FD & C красный #40 и т.д. В композиции по изобретению можно также включать различные другие необязательные ингредиенты, такие как консерванты; витамины, например, витамины С и Е, и другие средства против конкремента, например, соли двухвалентного олова, соли меди, соли стронция и соли магния. Композиции могут также включать средства против конкремента, такие как водорастворимая соль щелочного металла полифосфата, забуферивающие вещества, такие как ортофосфаты щелочных металлов, фосфорная кислота, глицерофосфаты щелочных металлов, тартраты или цитраты, другие средства против кариеса, например, глицерофосфат кальция, триметафосфат натрия; вещества против окрашивания, например, силиконовые полимеры; растительные экстракты и их смеси. Кроме того, можно использовать полимеры, в частности, анионные полимеры, такие как поликарбоксилаты или полисульфонаты, или полимеры, содержащие карбоксилатную и сульфонатную группу, фосфонатные полимеры или полифосфонаты.

Зубная паста или гель по изобретению, как правило, будут содержать поверхностно-активное вещество, состоящее по существу из водорастворимых солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, где молярное соотношение моноэфиров к диэфирам составляет более 1, совместимое абразивное вещество и жидкость в количестве, достаточном для обеспечения желаемой консистенции.

В зубной пасте жидкость может включать воду, влагоудерживающее вещество и связующее вещество, как правило, в количестве от примерно 10 до примерно 90 мас.% зубной пасты. Вода является желаемым компонентом, когда получают зубную пасту или гель. Содержание воды составляет примерно 50% и предпочтительно находится в пределах примерно 5-35 мас.% зубной пасты. Однако если желательно, то можно составить безводную зубную пасту или гель.

Влагоудерживающее вещество является желаемым компонентом в зубной пасте или геле. Предпочтительно, влагоудерживающее вещество содержится на уровне от примерно 5% до примерно 85 мас.% композиции и предпочтительно от примерно 10% до примерно 70 мас.% композиции. В полупрозрачных гелях, где важным является показатель преломления, предпочтительно использовать более высокие соотношения влагоудерживающего вещества к воде по сравнению с непрозрачными пастами. Для геля соотношение влагоудерживающего вещества к воде предпочтительно должно составлять выше примерно 0,5 к 1 и более предпочтительно выше 1 к 1.

Зубной порошок по изобретению может содержать полирующее вещество, которое совместимо с растворимыми солями моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, описанными здесь, такое как бикарбонат натрия или гидратированный диоксид кремния. Как правило, полирующее вещество будет находиться в количестве от примерно 20 до примерно 95% и предпочтительно составлять более 50 мас.% композиции. Эффективное количество моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, описанных здесь, как правило, находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 10% и предпочтительно от примерно 1% до примерно 5 мас.% композиции зубного порошка. Необязательными, но предпочтительными компонентами, которые можно включить в зубной порошок, являются флаворант и/или подсластитель, средство против конкремента, такое как водорастворимая соль щелочного металла полифосфата, средство против кариеса, такое как фторид натрия или монофторфосфат натрия, забуферивающие вещества, такие как ортофосфаты щелочного металла, фосфорная кислота, глицерофосфаты щелочного металла, тартраты или цитраты, и одна или более технологических добавок, таких как добавка, повышающая текучесть для гарантии однородности продукта.

Жидкость для полоскания для рта по изобретению обычно содержит спирт, воду, влагоудерживающее вещество и эффективное количество солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров, описанных здесь. Как правило, эффективное количество солей моноалкил- и диалкилфосфатных эфиров в жидкости для полоскания рта находится в пределах от примерно 0,1% до примерно 10% и предпочтительно примерно 1%-5 мас.% жидкости для полоскания рта. Необязательными, но предпочтительными компонентами, которые можно включить в жидкость для полоскания рта, являются флаворант и/или подсластитель, средство против конкремента, такое как водорастворимая соль щелочного металла полифосфата, средство против кариеса, такое как фторид натрия или монофторфосфат натрия, забуферивающие вещества, такие как ортофосфаты щелочного металла, фосфорная кислота, глицерофосфаты щелочного металла, тартраты или цитраты.

Водорастворимую соль моноалкил- и диалкилфосфатного эфира по изобретению можно получить любым подходящим способом. Например, додецилфосфат калия, МАР-L-200/К, можно получить способами, описанными в патентах США № 5550274; 5554781; 6136221 и 6262130, раскрытие которых включено здесь в виде ссылки. Например, 42% водный раствор DERMALCARE ^® MAP-L-204/К можно высушить распылением обычными способами при температуре 200°С. ³¹ Р и ¹³С ЯМР-спектры указывают, что распылительная сушка оказывает незначительное влияние на композицию, за исключением того, что остаточная фосфорная кислота частично превращается в пирофосфорную кислоту (соль калия), и остаточный додеканол удаляется.

В качестве части широкой программы по уходу за полостью рта будет желательным сочетание композиции, содержащей средство против чувствительности на основе растворимой соли фосфатного эфира, например, зубной пасты, содержащей средство против чувствительности на основе растворимой соли фосфатного эфира, с другими продуктами для ухода за полостью рта, такими как жидкость для полоскания рта, жевательная резинка, растворимые полоски для ухода за полостью рта (аналогичные полоскам для ухода за полостью рта LISTERINE ^®) и даже облатки, которые все будут преимущественно включать средство против чувствительности на основе растворимой соли фосфатного эфира и, необязательно, соответствующий этоксилатный агент (например, гексадецил-8ЕО этоксилат) для пополнения покрытия против S. mutans между процедурами чистки зубов. Добавление антибактериального средства может быть полезным, но не обязательно на уровне, типичном для продуктов без солей фосфатных эфиров. Фосфатные эфиры и линейные жирные спирты, на которых они предпочтительно основаны, представляют собой природные и безопасные для случайного заглатывания в небольших количествах при их применении в продуктах для ухода за полостью рта.

Необходимо отметить, что является важным, чтобы процесс естественной реминерализации был контролируемым и постепенным. Как уже обсуждалось выше, если реминерализация происходит слишком быстро, то на верхней поверхности может произойти отложение, которое предотвращает диффузию минералов в более глубокое ядро участка поражения или канальца, тем самым создавая нежелательную полость или нарушение структуры гидроксиапатита кальция ниже тонкого поверхностного слоя, как предполагалось в патенте США № 5603922. По этой же причине следует избегать включения «чужеродных» органических компонентов в структуру зуба, таких как нерастворимый кальций или соли других поливалентных металлов, или везикул. Также следует включать фосфонатные поверхностно-активные вещества или полимеры, поскольку фосфор-углеродная связь в алкилфосфонатах не будет подвергаться гидролизу.

Данные свойства будут иметь особое значение в случае гиперчувствительности зубов. Обычно гмперчувствительность зубов возникает в результате воздействия жидкостей ротовой полости и изменений температуры на канальцы в дентине. Как правило, по мере старения зубы индивидуумов стираются в результате частой чистки, десны деформируются и образуются «карманы» в результате плохого ухода за полостью рта. Проблема гиперчувствительности зубов возрастает, доказательством этого является тот факт, что количество зубных паст против чувствительности возросло в четыре раза за последние пять лет. В настоящее время наиболее общепринятым лечением является применение зубной пасты, содержащей 5% нитрата калия. Ионы калия и нитрата диффундируют в канальцы с десенсибилизацией нервов, тем самым уменьшая боль, но не действуя на причину проблемного заболевания. Данное ослабление симптомов никоим образом не влияет или вылечивает заболевание, вызывающее боль. Помимо того, что стоимость для потребителя в четыре раза выше, чем цена сравнимой композиции, не обладающей «античувствительным» действием, данные композиции с селитрой всегда имеют на этикетке предостережение о том, что их не следует применять более чем в течение четырех недель без разрешения стоматолога.

Кроме того, полагают, что растворимые соли простых фосфатных эфиров хорошо адаптированы для решения данной проблемы. Поскольку, как правило, водорастворимые соли фосфатных эфиров являются очень эффективными поверхностно-активными веществами (низкое поверхностное натяжение и критическая концентрация мицелл) и очищающими средствами (доказано в тестах на коже и заявлено в средствах для чистки зубов), то они будут эффективно проникать глубоко в самые узкие трещины и канальцы, где фосфатная головная группа будет прикрепляться к структуре зуба из гидроксиапатита кальция. Гидрофобный конец водорастворимых солей будет обеспечивать временное облегчение частичным блокированием канальца и снижением скорости обмена жидкости, что вносит свой вклад в развитие раздражающего действия. Поскольку фосфатная эфирная связь гидролизуется, то фосфатная головная группа будет оставаться на зубе, где затем она будет фиксироваться на месте при взаимодействии с кальцием в слюне, в то время как «хвост» из жирного спирта будет вымываться.

Кроме того, было показано, что более длительное применение зубной пасты на основе фосфатного эфира имеет неожиданно продолжительное, полезное терапевтическое действие. В случае промышленно доступных композиций с селитрой (например, зубная паста SENSODYNE ^®) чувствительность обычно восстанавливается в течение 2-3 недель после окончания их применения, что согласуется с действием нитрата калия в качестве временного, десенсибилизирующего нерв средства. В противоположность, состояние без боли, связанной с гиперчувствительностью, сохраняется в течение 15 месяцев после окончания оценочного периода для зубной пасты по изобретению. Данное длительное облегчение можно объяснить и подтвердить «заживляющим» процессом минерализации, который, вероятно, имеет место в канальцах в течение 21-недельного периода применения. На основании более длительной эффективности можно предположить, что отложение, возникающее в результате лечения водорастворимой солью фосфатного эфира, труднее стереть или счистить, поскольку оно находится, по меньшей мере, в защищенном положении, глубоко в канальцах и, вероятно, является частью более постоянной, реминерализованной поверхности структуры зуба, которое закрывает отверстие канальца.

Еще одним преимуществом применения фосфатов в качестве основного детергентного поверхностно-активного вещества в зубной пасте является его очень низкое раздражающее действие и совместимость с тканями. Сообщалось о существенном снижении отслаивания слизистой ротовой полости посредством отшелушивания и десквамации по сравнению с лаурилсульфатом натрия, наиболее часто используемым в зубных пастах поверхностно-активного вещества. Было показано в лабораторных тестах и в тестах с веществами для очистки кожи, что очищающие и пенообразующие свойства сравнимого моноалкилфосфатного эфира, лаурилфосфата калия, по меньшей мере, аналогичны лаурилсульфату натрия. За счет жесткости лаурилсульфата натрия замедляется заживление стоматитных язвочек и других поражений слизистой ротовой полости. В противоположность было показано, что фосфатные эфиры, в частности, моноалкилфосфатные эфиры обладают самой низкой раздражающей способностью для кожи по сравнению с любым анионным (или катионным) поверхностно-активным веществом. Разумно предположить, что при отсутствии такого ежедневного раздражения такие участки поражения не будут очень болезненными и будут заживать быстрее.

Твердость и совместимость фосфатных эфиров для тканей, особенно для кожи, использовали для повышения отложения активных ингредиентов на и в них. Например, система для повышения доставки обезболивающих и противовоспалительных средств, метилсалицилата, ментола и камфоры, в суставы и мышцы основана на фосфатных эфирах. В области применений для зубных паст сообщалось о повышенном всасывании и удерживании антибактериальных средств, таких как триклозан, в зубной «ткани» (зубах). По этой причине фосфатные эфиры будут способствовать отложению других органических терапевтических, флаворантных или ароматизирующих «освежающих» ингредиентов в ротовой полости в течение более длительного периода времени, проявляя более высокую терапевтическую активность или ощущение свежести и чистоты.

В этом отношении устойчивость к окислению будет обеспечивать еще одно преимущество. Фосфатные эфиры простых, линейных алифатических спиртов не содержат «активных», ковалентно связанных атомов водорода, которые будут подвергаться перекисному окислению. Следовательно, перекиси, используемые в композициях для отбеливания зубов, не будут разлагаться под их воздействием, и пленка, которую они образуют на зубах, будет сохранять более высокую концентрацию перекиси (особенно, но не ограничиваясь основными окислителями, такими как мочевина или перекиси карбамидов) при контакте с поверхностью зубов в течение более длительного периода времени (в часах) до того, как фосфатаза безопасно гидролизует эфирную связь, и остатки пленки и продуктов перекисного окисления будут чисто и полностью смыты. Процесс реминерализации, обеспечиваемый фосфатной группой, оставшейся на поверхности зубов, может служить для частичной компенсации в отношении повреждения структуры зубов, вызванного действием перекиси.

В заключение преимущества гигиенических композиций для ухода за полостью рта по изобретению включают: обеспечение удаляемого покрытия против прилипания окрашивающих веществ и бактерий к зубам; десенсибилизацию зубов, имеющих гиперчувствительность дентина; низкое раздражающее действие и повышенную совместимость с тканями или переносимость; повышенное отложение различных ингредиентов, включая антимикробные средства, ароматизирующие масла; совместимость с перекисными отбеливающими средствами и действие против зубного камня. Для дополнительной иллюстрации изобретения и его преимуществ приводятся следующие неограничивающие примеры.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Для первоначальной оценки выбирали субъект для испытаний, у которого в силу привычек к недостаточному гигиеническому уходу за зубами, сложившихся в детстве, имели место проблемы с периодонтом. Предварительное лечение заболевания включало удаление нежелательных глубоких «карманов» между деснами и молярами хирургическим удалением ткани десен, обнажавших дентин ниже нормальной линии десен. С возрастом данные участки стали очень чувствительными к изменениям температуры и воздействию некоторых жидкостей. Применение зубных паст с селитрой стало обычной практикой; переход к обычным «нечувствительным» композициям в течение более 2 недель неизменно приводило к появлению боли, что требовало возвращения к композициям с селитрой, несмотря на имеющиеся на этикетке предостережения.

Оценочный период начинали с использования субъектом тестируемой композиции. Тестируемую композицию готовили с использованием додецилфосфата калия, MAP-L-200/К, который является промышленно доступным от Rhodia Inc. в линии фосфатных эфиров DERMALCARE^®. Тестируемую композицию получали способами, описанными в примерах ниже. 42% водный раствор DERMALCARE^® MAP-L-204/К (из примеров 1 и 2) высушивали распылением обычными способами при 200°С на опытной заводской установке. ³¹Р и ¹³С ЯМР-спектры подтверждали, что распылительная сушка оказывала незначительное влияние на композицию, за исключением того, что остаточная фосфорная кислота частично превращалась в пирофосфорную кислоту (соль калия), и остаточный додеканол удалялся.

Субъект использовал тестируемую композицию ежедневно при чистке зубов утром с помощью зубной щетки с мягкими щетинками, предоставленной его дантистом, других продуктов для ухода за полостью рта он не использовал, за исключением зубной нити. Процедура чистки зубов заключалась в выдавливании 4 г пасты поверх смоченных щетинок зубной щетки, затем равномерном распределении пасты по поверхности зубов круговыми чистящими движениями. Затем поверхности щек и языка чистили вертикальными движениями от десен и коронки моляров чистили боковыми движениями. Избыток пены удаляли. Затем чистящими движениями мягко массажировали щетинками десны и направляли их в участки между зубами и по линии десен, особенно слева, ниже области моляров, где имелись полости размером 5 мм. Для данной последовательности требовалось примерно 4 мин, после чего рот полоскали несколькими небольшими порциями свежей воды. Применяли зубную нить особенно в областях с глубокими периодонтальными «карманами» три раза в неделю.

В любое время оценочного периода не наблюдали проблем с гиперчувствительностью. Кроме того, с помощью данной программы тестирования были подтверждены более ранние результаты и получены заявления об очень хорошем моющем и очищающем действии растворимого фосфатного эфира в качестве единственного поверхностно-активного компонента (зубы были такими чистыми и гладкими, как если бы они были после чистки и полирования, проведенных дантистом или специалистом по гигиене рта), об отсутствии влияния на вкус напитков, таких как апельсиновый сок или молоко, выпитых сразу же после его применения, и очень низком раздражающем действии. В качестве подтверждения очищающего и полирующего действия во время чистки иногда можно было услышать скрипящий звук («скрипяще чистый»).

В результате исключительно низкого раздражающего действия частота и выраженность стоматитных язв заметно снижались в течение длительного периода оценки. Те, которые появлялись в течение первого месяца, не увеличивались до «обычного» размера и заживали быстрее. Нетипично, но ни одна не появлялась в течение второго месяца, несмотря на то, что у испытуемого субъекта однажды имело место случайное травмирование поверхности левой щеки во время жевания и оставался участок свежей травмированной ткани. Обычно этот поврежденный открытый участок легче подвергался бы воздействию бактерий, всегда находящихся в ротовой полости, приводя к наличию ранки в течение нескольких дней. Единственным недостатком, который был отмечен, был несколько более низкий уровень пенообразования зубной пасты по сравнению с обычными, промышленно доступными продуктами. Это было признано несущественным по сравнению с вышеуказанными преимуществами, обеспечиваемыми данным первым прототипом, и, вероятно, это можно скорректировать в последующих композициях.

Субъект посещал своего дантиста регулярно, каждые 6 месяцев в течение 18-недельного периода испытаний. Не отмечали жалоб; кариес отсутствовал, глубина периодонтальных «карманов» была без изменений в проблемных участках, и все пломбы были интактными. Количество удаленного зубного камня было в норме, примерно на таком же уровне, как всегда. Последнюю чистку в исследовании проводили через 21 неделю, что совпадало с окончанием предоставления тестируемой пасты.

Вместо возвращения к применению зубных паст с селитрой субъект начинал затем регулярно использовать зубную пасту для «защиты от зубного камня» и с фторидом для определения того, как скоро вновь появятся проблемы с гиперчувствительностью. С удивлением субъект обнаружил, что вместо обычных 2-3 недель он не испытывал серьезных проблем с гиперчувствительностью в течение 12 недель с момента окончания периода испытаний примерно до даты подачи предварительной заявки на патент. Данное состояние без проявления симптомов гиперчувствительности продолжалось в течение последующих 12 месяцев до даты подачи данной заявки. К сожалению, более высокая частота, продолжительность и степень раздражения стоматитных язв возвращались к «норме» в течение месяца после окончания периода испытаний.

Эффект покрытия, вероятно, сохранялся в течение примерно «рабочего дня» (8-12 ч). В течение ночи характерная пленка из «остатков» в ротовой полости имела тенденцию к накоплению на зубах, особенно на деснах. Эта пленка легко удалялась при чистке зубов на следующее утро. Как указано в источниках, цитированных в данной заявке, необязательно защитного действия, обеспечиваемого защитной пленкой из фосфатных эфиров, можно достичь или пролонгировать применением жидкости для полоскания рта, растворимыми полосками для ухода за полостью рта, жевательной резинки или облатки, которые все преимущественно содержат водорастворимую соль фосфатного эфира, и необязательно соответствующее неионное поверхностно-активное вещество (например, гексадецил-8ЕО этоксилат). За счет данных дополнительных продуктов выбора обеспечивается большая широта для использования других добавок или компонентов и для выбора солей фосфатных эфиров, в отношении длины и структуры углеводородной цепи, степени этоксилирования и противоиона (нейтрализующего), для придания свойств пленке, поскольку способность к пенообразованию не имеет такого значения, как в зубных пастах или гелях.

Полагается, что механизмы, описанные выше, по меньшей мере, частично ответственны за высокую эффективность данной композиции на основе додецилфосфата калия в качестве продукта для ухода за полостью рта против чувствительности и обеспечивает основу для предупреждения рецидивов боли, связанной с гиперчувствительностью (коррекцией ее причины).

Пример 2

Получение додецилфосфата калия

Додецилфосфат калия, MAP-L-200/К, получали способами, описанными в патентах США № 5550274; 5554781; 6136221 и 6262130, раскрытие которых включено здесь в виде ссылки. 42% водный раствор DERMALCARE^® MAP-L-204/К высушивали распылением обычными способами при 200°С на опытной заводской установке. ³¹Р- и ³¹ С ЯМР-спетры указывали, что распылительная сушка оказывает незначительное влияние на композицию, за исключением того, что остаточная фосфорная кислота частично превращается в пирофосфорную кислоту (соль калия), и остаточный додеканол удаляется.

Взаимодействие с фосфатами кальция

Добавление 1 кг порошкообразного двухосновного фосфата кальция дигидрата к 1800 мл 10% раствора додецилфосфата калия (рН 7) приводило к значительному уменьшению пенообразования раствора и обеспечивало абразивный гидрофобный фосфат кальция. Исчезновение пенообразования указывает на потерю поверхностно-активного вещества из жидкой фазы. Повышенная гидрофобность фосфата кальция является показателем адсорбции поверхностно-активного вещества на твердых частицах.

Типичную абразивную кальциевую зубную пасту готовили с использованием диосновного фосфата кальция дигидрата в качестве абразивного вещества и обычным смешиванием, как описано ниже. При растворении данной композиции (3:1, мас./об.) было установлено, что объем и качество пены существенно снижаются по сравнению с абразивной композицией на основе диоксида кремния. Данный факт контрастировал с более ранним патентом, обсужденным выше (патент США №4152421), и, вероятно, он возникал в результате сильного взаимодействия додецилфосфата калия (1,2%) с абразивным веществом фосфатом кальция.

Мас.%

Дистиллированная вода	24,940
Монофторфосфат натрия	0,760
Пирофосфат тетранатрия	0,250
Целлюлоза (CMC 7MXF)	1,000
Глицерин (99,7% USP)	22,000
Victor Df1	48,760
Вкусовая масляная добавка	0,890
Натриевая соль сахарина	0,200
DERMALCARE® MAP-L-200/K 2	1,200
В целом	100,000

1. Двухосновный фосфат кальция дигидрат, 2. Высушенный распылением порошок додецилфосфата калия

Примеры 3-7

Композиции характерных зубных паст и гелей

Представленные здесь зубные пасты и гели получали с использованием обычных способов смешивания, и их проводили обычным образом. Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но, очевидно, понятно, что изобретение не ограничивается ими. Все количества и пропорции, представленные здесь и в прилагаемой формуле изобретения, выражены по массе, и температура в градусах Цельсия, если не указано иначе.

	3	4	5	6	7
Дистиллированная вода	9,802	10,340	5,000	11,89	5,279
Фторид натрия	0,220	-	0,243	-	0,243
Монофторфосфат натрия	-	0,760	-	0,760	-
Прирофосфат тетранатрия	-	-	-	3,500	2,000
Целлюлоза (СМС 7МXF)	0,400	0,400	0,400	0,400	0,600
Сорбит (70% раствор)	61,633	60,000	36,607	50,000	40,100
ПЭГ 600	3,000	3,000	-	3,000	-
Глицирин (99,7% USP)	-	-	5,000	5,000	5,000
Бикарбонат натрия	-	-	50,000	-	43,728
TIXOSIL 73 1	18,000	18,000	-	18,000	-
TIXOSIL 43 2	4,500	4,500	-	4,500	-
Ароматизирующее масло	0,685	0,800	1,000	1,000	0,950
Натриевая соль сахарина	0,300	0,300	0,300	0,300	0,650
FD&C Синий № 1 (1% раствор)	0,200	0,200	0,200	0,200	0,200
Доиксид титана	-	0,200	-	0,200	-
DERMALCARE® MAP-L-200/K 3	1,260	1,500	1,250	1,250	1,250
В целом	100,000	100,000	100,000	100,000	100,000
1. Гидратированый диоксид кремния, абразивное вещество. 2. Гидратированный диоксид кремния, загуститель. 3. Высушенный распылением порошок додецилфосфата калия

Примеры 7-11

Композиции характерного зубного порошка

Представленные здесь зубные порошки получали с использованием обычных способов смешивания, и их проводили обычным образом. Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но, очевидно, понятно, что изобретение не ограничивается ими. Все количества и пропорции, представленные здесь и в прилагаемой формуле изобретения, выражены по массе, и температура в градусах Цельсия, если не указано иначе.

	7	8	9	10	11
Бикарбонат натрия	97,757	96,74	91,507	91,240	89,390
Оксид цинка	-	-	2,000	2,000	2,000
Фторид натрия	0,243	-	0,243	-	-
Монофторфосфат натрия	-	0,760	-	0,760	0,760
Пирофосфат тетранатрия	-	-	3,500	3,500	5,350
Ароматизирующее масло	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
Натриевая соль сахарина	0,500	0,500	0,500	0,500	0,500
DERMALCARE® MAP-L-200/K1	0,500	1,000	1,250	1,000	1,000
В целом	100,000	100,000	100,000	100,000	100,000
1. Высушенный распылением порошок додецилфосфата калия.

Примеры 12-14

Композиции характерной жидкости для полоскания рта

Представленные здесь жидкости для полоскания/ополаскивания рта получали с использованием обычных способов смешивания, и их проводили обычным образом. Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но, очевидно, понятно, что изобретение не ограничивается ими. Все количества и пропорции, представленные здесь и в прилагаемой формуле изобретения, выражены по массе, и температура в градусах Цельсия, если не указано иначе.

	12	13	14
Глицерин (99,7% USP)	50,000	50,000	60,000
Этанол (200 PF)	2,000	2,000	2,000
Фторид натрия	-	0,05	-
Пирофосфат тетранатрия	-	-	2,000
Ароматизирующее масло	0,25	0,25	0,25
FD & С синий # 1	0,00025	0,00025	0,00025
D & С желтый # 10	0,00060	0,00060	0,00060
DERMALCARE® MAP-L-200/K1	0,500	1,000	1,250
Вода	q.s. to 100	q.s. to 100	q.s. to 100
В целом	100,000	100,000	100,000
1. Высушенный распылением порошок додецилфосфата калия

Пример 15

Получение композиции зубной пасты

Ингредиенты, представленные в таблице 1, объединяли в указанных процентах по массе, партиями по 1800 г, следуя описанной методике.

Таблица 1 Тестируемая композиция и способ получения
Ингредиент	Масс.%
Дистиллированная вода	9,802
NaF	0,220
Натриевая соль сахарина	0,300
ПЭГ 600 (ПЭГ 12)	0,300
Целлюлоза (СМС 7МХF)	0,400
Сорбит (70% раствор)	61,633
FD & С синий № 1 (1% раствор)	0,200
TIXOSIL 73	18,000
TIXOSIL 43	4,500
Флаворант 3055 СМС	0,685
MAP*	1,260
В целом	100,000

* Порошкообразный DERMALCARE^® MAP-L-200/К получали распылительной сушкой DERMALCARE^® MAP-L-204/К, 42% водного раствора додецилфосфата калия по сухому веществу.

Способ:

1. Нагреть полиэтиленгликоль (ПЭГ600), воду и сорбит до 49°С.

2. Растворить фторид натрия (NaF) и натриевую соль сахарина в дистиллированной воде.

3. Отдельно диспергировать карбоксиметилцеллюлозу (СМС 7МХF) в ПЭГе 600. Перемешивать в течение 10 мин.

4. Внести навеску 70% раствора сорбита в пластмассовый химический стакан емкостью 2 л.

5. Добавить дисперсию СМС/ПЭГ к сорбиту и перемешивать в течение 10 мин.

6. Добавить раствор NaF/натриевой соли сахарина и FD&C синий № 1 к сорбиту. Перемешивать 10 мин.

7. Смешать с порошком моноалкилфосфата калия (МАР); продолжать перемешивание в течение более 20 мин.

8. Перенести данную клейкую массу в смеситель Ross, затем добавить диоксид кремния (марки TIXOSIL 43 и марки TIXOSIL 43 производства Rhodia Inc.).

9. Вручную перемешать диоксид кремния, пока диоксид кремния не смочится, затем перемешивать на смесителе Ross в течение 5 мин.

10. Оставить и соскрести массу со стенок и ножей смесителя Ross.

11. Закрыть смеситель и перемешивать в вакууме. Во время этого процесса, подключив вакуум, использовать шаровой клапан для постепенного уменьшения давления остановкой на 20, 25 и 27 дюймах рт. ст. в течение 1 мин на каждой точке.

12. Наконец, оставить шаровой клапан открытым. Когда вакуум стабилизируется на 27 дюймах рт. ст., включить таймер и перемешивать еще в течение 15 мин.

13. Остановить смеситель, спустить вакуум, добавить флаворант 3055 Flavor.

14. Подключить вакуум и перемешивать еще в течение 5 мин.

15. Спустить вакуум и перенести пасту в тубы и герметично закрыть.

Оценка стабильности зубной пасты

Конечная зубная паста должна удовлетворять двум важным критериям стабильности с учетом ее промышленного применения.

Одним из них является вязкость. В данном случае имеются два важных условия. Первым является то, чтобы после хранения в течение 4 недель при 23,9°С ( комнатная температура) вязкость пасты должна быть >25 BKU (шкала единиц вискозиметра К Brookfield; 1 BKU= 10000 сантипуаз) так, чтобы с ней было легко обращаться и она не вытекала бы из тубы и не стекала с зубной щетки. Четыре недели являются установленным сроком от производства до доставки на склад перед тем, как потребитель сможет купить продукт. Вторым условием является то, чтобы через 12 недель хранения при 40,6°С вязкость должна быть </=60 BKU, что приближается к порогу в отношении простоты выдавливания пасты из тубы. Этот ускоренный тест приближается к двум годам хранения.

Вторым критерием является совместимость фторида. Промышленным стандартом является, когда концентрация общего растворимого фторида в зубной пасте на основе диоксида кремния не должна уменьшаться более чем на 10% в течение 12-недельного периода хранения при 40,6°С.

Следовательно, данные тесты проводили с композицией МАР в сравнении с двумя пробами обычной композиции на основе лаурилсульфата натрия. Получение композиции SLS отличалось от получения вышеописанной композиции МАР только в одном отношении, когда вносили поверхностно-активное вещество, SLS или МАР. В обычном способе с SLS его вносят с флаворантом непосредственно за 5 мин до окончания периода перемешивания. Поскольку это был первый опыт с МАР в зубной пасте с диоксидом кремния и имелось опасение, что высушенный распылением порошок может не раствориться в композиции так легко, как SLS, то его добавляли перед диоксидом кремния для обеспечения более длительного периода перемешивания для его растворения. Оказалось, что это не является необходимым; последующие опыты подтверждали это. Как показывают представленные ниже данные, существенное различие между композицией с МАР и контрольными композициями с SLS отсутствовали.

В таблице 2 представлены данные по изменению вязкости трех композиций в течение 12-недельного периода хранения при 23,9 и 40,6°С. Все показатели находились в необходимых пределах через 4 и 12 недель.

Таблица 2 Исследование стабильности вязкости композиций зубных паст
Композиции в тесте определения стабильности зубной пасты					Средняя вязкость (BKU), хранение при 23,9°С				Средняя вязкость (BKU), хранение при 40,6°С
Номер	Партия	Поверхностно-активное вещество	Состав	Диоксид кремния	Исходная	4 недели	8 недель	12 недель	4 недели	8 недель	12 недель
R-0248	24,3	SLS	BMG	T73	23,2	31,3	34,6	32,88	38,2	41,1	39,8
R-0248	25,3	SLS	BMG	T73	22,3	29,3	33,7	33,4	37,5	40,4	43,0
R-0368	10-1	MAP-L-200/K	BMG	T73 & T43	29,9	41,7	43,8	42,5	44,9	48,5	52,5
Туба #					1	5	7	9	23	25	27

В таблице 3 представлены данные по изменению концентрации растворимого фторида в трех композициях в течение 12-недельного периода хранения при 40,6°С и более короткого 3-недельного хранения при 49°С. Также в данных сериях хранение при 40,6°С приводило только к незначительному изменению концентрации растворимого фторида. Вновь все композиции проходили испытания.

Таблица 3 Тесты по определению стабильности растворимого фторида
Тест определения стабильности зубной пасты					Концентрация растворимого фторида м.д.			% уменьшения F в течение 3 недель хранения при 49°С	% уменьшения F в течение 12 недель хранения при 40,6°С
Номер	Партия	Поверхностно-активное вещество	Сос- тав	Диоксид кремния	Исходная	Через 3 недели при хранении при 49°С	Через 12 недель при хранении при 40,6°С
R-0248	24,3	SLS	BMG	T73	1024	1029	990	0	-3
R-0248	25,3	SLS	BMG	T73	1028	1033	1010	0	-2
R-0368	10-1	MAP-L-200/K	BMG	T73 & T43	1030	995	995	-4	-4
Туба #					1	27

Следовательно, композиции с МАР не вызывают или не претерпевают каких-либо изменений, которые оказывали бы значительное влияние на вязкость или концентрацию растворимого фторида, и они полностью подходят для замены лаурилсульфата натрия в зубных пастах.

Данная композиция представлена для описания, но не ограничения изобретения. Например, общий состав композиции, в которой можно использовать моноалкилфосфатный эфир, а также конкретный фосфатный эфир(ы), который можно выбрать, будут зависеть от продукта. Различные ингредиенты и пропорции будут аналогичны вышеописанным в цитированных источниках, включенных здесь в виде ссылки, и известными специалистам в данной области, при условии, что они не оказывают значительного влияния на активность растворимой соли фосфатного эфира против повышенной чувствительности. Концентрация соли фосфатного эфира будет предпочтительно находиться в пределах 0,1-50 мас.% или более, и конкретная соль фосфатного эфира будет выбираться также в зависимости от способа применения и достижения желаемого результата.