комбинированная терапия для лечения острого лейкоза и миелодиспластического синдрома

Формула изобретения

1. Способ лечения острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, включающий в себя

(a) проведение нуждающемуся в лечении больному первого курса терапии, включающего в себя введение

(i) гемтузумаб озогамицина в количестве от 3 до 9 мг/м² в день в течение одного дня;

(ii) даунорубицина в количестве от 45 до 60 мг/м ² в день длительностью до трех дней; и

(iii) цитарабина в количестве от 100 до 200 мг/м² в день длительностью до десяти дней;

(b) проведение нуждающемуся в лечении больному второго курса терапии, включающего в себя введение

(i) гемтузумаб озогамицина в количестве от 3 до 9 мг/м² в день в течение одного дня;

(ii) даунорубицина в количестве от 45 мг/м ² приблизительно до 60 мг/м² в день длительностью до трех дней; и

(iii) цитарабина в количестве от 100 до 200 мг/м² в день длительностью до десяти дней;

(c) проведение нуждающемуся в лечении больному третьего курса терапии, включающего в себя введение;

(i) даунорубицина в количестве от 45 мг/м² приблизительно до 60 мг/м² в день длительностью до трех дней; и

(ii) цитарабина в количестве от 100 мг/м ² приблизительно до 200 мг/м² в день длительностью до десяти дней.

2. Способ лечения острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, включающий в себя

(a) проведение нуждающемуся в лечении больному первого курса терапии, включающего в себя введение

(i) гемтузумаб озогамицина в количестве 6 мг/м² в день в течение одного дня;

(ii) даунорубицина в количестве 45 мг/м² в день длительностью до трех дней; и

(iii) цитарабина в количестве от 100 до 200 мг/м ² в день длительностью до десяти дней;

(b) проведение нуждающемуся в лечении больному второго курса терапии, включающего в себя введение

(i) гемтузумаб озогамицина в количестве 6 мг/м² в день в течение одного дня;

(ii) даунорубицина в количестве 45 мг/м² в день длительностью до трех дней; и

(iii) цитарабина в количестве 100 мг/м² в день длительностью до десяти дней;

(c) проведение нуждающемуся в лечении больному третьего курса терапии, включающего в себя введение

(i) даунорубицина в количестве 45 мг/м² в день длительностью до трех дней; и

(ii) цитарабина в количестве 100 мг/м² в день длительностью до десяти дней.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Предлагаются способы лечения и фармацевтические комбинации для лечения острого лейкоза, в частности острого миелогенного лейкоза и миелодиспластического синдрома. В способах лечения и фармацевтических комбинациях применяется цитотоксический конъюгат против CD33 в комбинации по меньшей мере с одним соединением, выбранным из группы, состоящей из антрациклина и аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, в частности гемтузумаб озогамицина, даунорубицина и цитарабина.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Острый лейкоз обычно представляет собой быстро прогрессирующий лейкоз, характеризующийся замещением нормального костного мозга бластными клетками клона, возникшего в результате злокачественной трансформации гематопоэтической стволовой клетки. Существует два типа острого лейкоза, острый лимфобластный лейкоз (ALL) и острый миелобластный лейкоз (AML). ALL является наиболее частым злокачественным новообразованием у детей, но также возникает и у подростков и имеет второй более низкий пик возникновения у взрослых. AML, также известный как острый миелоидный лейкоз и острый миелоцитарный лейкоз, представляет собой более частый острый лейкоз у взрослых, и его доля растет с возрастом, но AML возникает также у детей. Для обоих типов острого лейкоза главной целью лечения является достижение полной ремиссии с исчезновением аномальных клинических характеристик, возвращением к нормальному уровню количества форменных элементов крови и нормальному гематопоэзу в костном мозге с бластными клетками <5%, количеством нейтрофилов >1000-1500, количеством тромбоцитов >100000 и исчезновением лейкемического клона; однако схема применения лекарств для лечения ALL и AML различается. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997); Estey, E., Cancer (2001) 92(5):1059-1073. Целью первоначальной терапии является индукция ремиссии. Лечение AML отличается от ALL главным образом в том, что больные с AML отвечают на меньшее количество лекарств и имеют более частые рецидивы.

Больные с AML, которые достигли полной ремиссии, живут дольше, чем больные, которые не достигли этого, и только больные, которые достигли полной ремиссии, являются потенциально излечимыми, если их полная ремиссия сохраняется в течение по меньшей мере трех лет. Estey, E., Cancer (2001) 92(5): 1059, 1060. Степень индукции ремиссии у больных с AML колеблется в диапазоне от 50 до 85%, причем у больных старше 50 лет и особенно у тех, кто старше 65 лет, менее вероятно достичь ремиссии. Длительный безрецидивный период жизни возникает у меньшего процента больных, 20-40%, и увеличивается до 40-50% у более молодых больных после лечения трансплантатами костного мозга. Больные со вторичным AML имеют плохой прогноз. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997).

Лечение AML является проблематичным, потому что нормальные предшественники стволовых клеток чувствительны к применяемым агентам, и терапия, направленная на миелоидные лейкозные клоны, вызывает деструкцию части пула нормальных стволовых клеток. Индукция ремиссии обычно возможна при интенсивной химиотерапии. Полная ремиссия, как установлено, достигается у более молодых больных до 80% случаев и приблизительно у 50% более старых больных (которых большинство среди больных AML), но больные при индукции страдают тяжелой нейтропенией, и степень ремиссии в некоторой степени зависит от стандартов поддерживающего ухода. Степень ремиссии ниже у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, такими как плохая работоспособность, AML, вторичный по отношению к миелодисплазии или противоопухолевым агентам, высокое количество белых кровяных клеток, черты устойчивости ко многим лекарственным средствам и неблагоприятная цитогенетика. Löwenberg, B., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484. Наиболее неудовлетворительны медицинские возможности в лечении больных AML старше 70 лет. У данных пожилых больных AML трудно достичь полной ремиссии, но улучшение качества их жизни является целью лечения, которую надо достичь.

Установленные режимы основаны на цитарабине, аналоге пиримидинового нуклеозида, с антрациклином даунорубицином. Löwenberg, B., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484; Burnett, A.K. & Eden O.B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddemann, W., et al., J. Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76. Первые успешные режимы включали в себя также тиогуанин, который все еще применяется в некоторых медицинских центрах, хотя, по мнению большинства, он не дает дополнительных преимуществ, и тиогуанин был исключен из большинства протоколов индукции. Альтернативы даунорубицину включают в себя идарубицин и митоксантрон. Löwenberg, B., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484. Этопозид добавляли к протоколам индукции цитарабином и даунорубицином с улучшением результатов у более молодых больных.

Основной режим индукции для лечения AML включает в себя введение цитарабина путем постоянной внутривенной (в/в) инфузии в течение 7 дней с антрациклином, таким как даунорубицин или идарубицин, вводимым в/в в течение 3 дней в течение данного периода, обычно в течение первых трех дней. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997). Данный широко применяемый режим лечения AML известен как режим 3+7 и дает полную ремиссию в 60-80% случаев. De Nully Brown, P., et al., Leukemia (1997) 11:37-41. Лечение обычно приводит к существенной миелосупрессии часто в течение длительных периодов перед восстановлением костного мозга. Другие побочные эффекты двух указанных лекарств включают в себя химический арахноидит, токсичность для миокарда и нейротоксичность. Для достижения ремиссии режим индукции может быть повторен обычно суммарно до трех раз. Перед повторением режима индукции делают анализ костного мозга через четырнадцать дней после завершения последнего режима индукции. Если костный мозг полностью удален, т.е. наблюдается полный ответ, то врач будет ждать до тех пор, пока количество периферических клеток крови восстановится, перед введением другого режима индукции. Если анализ костного мозга все еще демонстрирует наличие болезни, т.е. происходит частичный или минимальный ответ, то режим индукции должен быть повторен без ожидания восстановления количества периферических клеток крови больного. Период ожидания между режимами индукции составляет, следовательно, от двадцати восьми до тридцати пяти дней для больных с полным ответом и от четырнадцати до двадцати одного дня для отвечающих частично или минимально. Для больных с рецидивирующим AML стандартная терапия индукцией цитарабином и даунорубицином не дает хорошей степени ответа, обычно <40%, и прогноз у таких больных неблагоприятный.

После достижения ремиссии для преодоления болезни может быть проведен второй режим лечения с применением тех же или других лекарств, известный как укрепляющая терапия. Однако высокий процент больных страдает от рецидивов даже в группах с интенсивной постремиссионной укрепляющей химиотерапией. De Nully Brown, P., et al., Leukemia (1997) 11:37-41.

Современные тенденции развиваются в сторону применения более интенсивных режимов индукции. Применение высоких доз цитарабина в дозах до 3 г/м² каждые двенадцать часов в течение до шести дней ежедневно (с даунорубицином и этопозидом), как сообщалось, улучшает продолжительность первой ремиссии и безрецидивный период жизни по сравнению со стандартными дозами цитарабина. Bishop, J.F., et al., Blood (1996) 87:1710-1717. Одинаково важным может быть распределение во времени циклов индукции: интенсивное распределение во времени (когда второй цикл давали через 10 дней после первого) улучшает безрецидивный период жизни, несмотря на большее количество смертей, связанных с токсичностью, по сравнению со стандартным интервалом в 14 дней или более. Woods, W.G., et al., Blood (1996) 87:4979-4989.

Как только индуцирована ремиссия, существенным является дополнительное лечение (постремиссионная терапия) для предотвращения рецидива. Löwenberg, B., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484; Burnett, A.K. & Eden O.B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddemann, W., et al., J. Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76. Возможности включают в себя дополнительную химиотерапию или аллогенную, или аутологичную пересадку костного мозга. Длительный безрецидивный период приблизительно у 50% больных возможен при применении этих опций у больных с первой ремиссией. Однако дискуссионным является выбор используемой возможности. При наиболее успешных режимах химиотерапии применяют высокие дозы цитарабина в течение до 4 курсов, и это, очевидно, сравнимо с пересадкой костного мозга в плане выживания. Mayer, R.J. et al., N. Engl. J. Med. (1994) 331:896-903; Cassileth, P.A., et al., N. Engl. J. Med. (1998) 339:1649-1656. Следовательно, некоторые сторонники политики интенсивной постремиссионной терапии оставляют пересадку для последующего рецидива, особенно у больных с благоприятной цитогенетикой. Edenfield, W.J. & Gore, S.D., Semin. Oncol. (1999) 26:21-34.

Другим лекарством, применяемым при лечении AML, является гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®). Гемтузумаб озогамицин был одобрен в мае 2000 г.в Соединенных Штатах Америки для лечения AML у больных с первым рецидивом в возрасте 60 лет или старше, и не рассматривались кандидаты для другой цитотоксической терапии. Гемтузумаб озогамицин вводят в виде двухчасовой в/в инфузии в дозе 9 мг/м ². Вторая доза может быть введена через четырнадцать дней. В то время как многие больные, получавшие гемтузумаб озогамицин, достигали полной ремиссии, значительное число больных имело задержку восстановления тромбоцитов или неполное восстановление тромбоцитов. Physician's Desk Reference (56^th ed. 2002). У больных, которые подверглись трансплантации стволовых клеток после лечения гемтузумаб озогамицином, возникает окклюзивное заболевание вен печени (VOD), которое является потенциально фатальным. Tack, D.K. et al., Bone Marrow Transplantation (2001) 28(9):895-897. В июле 2001 г. также сообщалось, что у больных, получавших гемтузумаб озогамицин, которым не делали трансплантацию стволовых клеток, развивался повышенный на целых 10% риск развития существенной гепатотоксичности и возможной заболеваемости и смертности, хотя большинство таких больных получало гемтузумаб озогамицин в ранее не тестируемых комбинациях или не по указанной в инструкции по приему схеме. Giles, F.J., et al., Cancer (2001) 92(2):406-413. Как и при индукции стандартным лечением цитарабином-даунорубицином, степень ответа больных с рецидивом AML на лечение гемтузумаб озогамицином может быть <40%.

Предпринимались попытки применения комбинированной терапии с применением гемтузумаб озогамицина с ограниченным успехом. В одном исследовании пожилым больным, ранее не лечившимся по поводу AML, вводили гемтузумаб озогамицин путем 2-часовой в/в инфузии в дозе 9 мг/м² на 1 и 15 день с MICE (митоксантроном, цитарабином и этопозидом), причем их вводили в виде одного или двух курсов на протяжении семи дней после оценки ответа на гемтузумаб озогамицин (между 28 и 35 днями после последней инфузии). Существенные негематологические побочные эффекты включали в себя, среди прочего, VOD (6%), аритмию (6%) и инфекцию (24%). В конце полной программы индукции тринадцать больных находились в состоянии полной ремиссии (38,2%) и 3 достигали полной ремиссии при неполном восстановлении тромбоцитов (8,8%) при суммарной степени ответа 47%, без улучшения по сравнению с существующей терапией в отношении AML. Amadori, S., et al., "Sequential Administration of Gemtuzumab Ozogamicin (GO) and Intensive Chemotherapy for Remission Induction in Previously Untreated Patients with AML over the Age of 60: Interim Results of the EORTC Leukemia Group AML-15A Phase II Trial", Blood (2001) 98:587a.

В другом исследовании больных с неблагоприятным прогнозом AML (возраст >70 лет, миелодисплазия, лейкоз, развившийся после контакта с токсичными агентами) лечили либо по протоколу, обозначаемому как "AML 9503", в котором больной получал два "импульса" химиотерапии, причем каждый состоял из 2 г/м² цитарабина (высокая доза цитарабина), вводимого в момент = 0 и момент = 12 часов, и митоксантрона в количестве 35 мг/м² сразу после второй дозы цитарабина, причем второй "импульс" давали через 96 часов, либо их лечили по протоколу, обозначаемому как "AML 9798", согласно которому больной получал два "импульса" химиотерапии, причем каждый состоял из 2 г/м² цитарабина, вводимого в момент = 0 и момент = 12 часов, и митоксантрона в количестве 35 мг/м² сразу после второй дозы цитарабина, причем второй "импульс" давали через 96 часов с последующим введением амифостина. Степень полной ремиссии для AML 9503 составляла 30%, а для AML 9798 40%. Когда химиотерапию изменили, добавив однократную дозу гемтузумаб озогамицина в количестве 9 мг/м² за три дня перед первым импульсом химиотерапии, у двух из четырех леченных таким образом больных с упорным AML достигалась полная ремиссия. Preisler, H.,D., et al., "Synergistic Antileukemia Effects of Mylotarg and Chemotheraphy in AML", Blood (2001) 98:193b.

В осуществленном исследовании больные возрастом<60 лет получали H-DAT в режиме 3+10 (даунорубицин 45 мг/м² на 1, 3, 5 день; цитарабин 400 мг/м² bd 1-10 дни; тиогуанин 100 мг/м ² bd 1-10 дни) с гемтузумаб озогамицином (3 или 6 мг/м ², получаемый в виде 2-часовой инфузии на 1 день). Вторым курсом был H-DAT 3+8 с той же дозой гемтузумаб озогамицина, что и в курсе 1. Несмотря на то, что обе дозы 3 мг/м ² и 6 мг/м² гемтузумаб озогамицина были допустимы в данных двух режимах, наблюдалась повышенная гепатотоксичность, когда гемтузумаб озогамицина давали в дозе 6 мг/м² в первом курсе, и после этого было решено применять 3 мг/м² гемтузумаб озогамицина в 1 и 2 курсах. Kell, J.W, et al., «Effects of Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin, GO) in Combination with Standard Induction Chemotherapy in the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Feasibility Study», Blood (2001) 98:123a-124a.

В дополнительном исследовании больные возрастом<60 лет получали H-DAT в режиме 3+10 (даунорубицин 50 мг/м² ежедневно путем медленного в/в введения на 1, 3, 5 дни; цитарабин 200 мг/м² в/в введение bd 1-10 дни; тиогуанин 100 мг/м² bd перорально, 1-10 дни) или S-DAT в режиме 3+10 (даунорубицин 50 мг/м² ежедневно путем медленного в/в введения на 1, 3, 5 дни; цитарабин 100 мг/м² в/в введение bd 1-10 дни; тиогуанин 100 мг/м² bd перорально, 1-10 дни) с 3 или 6 мг/м² гемтузумаб озогамицином в качестве индукционной терапии. Второй курс H-DAT в режиме 3+8 (даунорубицин 50 мг/м² ежедневно путем медленного в/в введения на 1, 3, 5 дни; цитарабин 200 мг/м² в/в введение bd 1-8 дни; тиогуанин 100 мг/м² bd перорально, 1-10 дни) или S-DAT в режиме 3+8 (даунорубицин 50 мг/м² ежедневно путем медленного в/в введения на 1, 3, 5 дни; цитарабин 100 мг/м² в/в введение bd 1-8 дни; тиогуанин 100 мг/м² bd перорально, 1-10 дни) проводили с гемтузумаб озогамицином в количестве 3 мг/м² или без него. Укрепляющая терапия состояла из химиотерапии MACE (MACE: амсакарин 100 мг/м ², ежедневно путем одночасовой перфузии (в 5% декстрозе на 1-5 дни); цитарабин 200 мг/м² путем ежедневной постоянной в/в инфузии на 1-5 дни; этопозид 100 мг/м ², ежедневно путем одночасовой в/в инфузии на 1-5 дни) с гемтузумаб озогамицином в количестве 3 мг/м ² или без него. Больные, которые получали гемтузумаб озогамицина в курсах 1 и 2, характеризовались задержанным восстановлением гематологических показателей и VOD, один из них умер. Доза 6 мг/м² гемтузумаб озогамицина также ассоциировалась с повышенной гепатотоксичностью. Был сделан вывод, что может быть дано 3 мг/м² гемтузумаб озогамицина с H-DAT в курсе 1 и в курсе 3 с MACE, но что назначение двух курсов гемтузумаб озогамицина в индукции или увеличение дозы гемтузумаб озогамицина до 6 мг/м² связано с повышенной токсичностью и не рекомендуется. Burnett, A.K. and Kell, J., «The Feasibility of Combining Immunoconjugate and Chemotherapy in AML», Hematology J. (June 2002) Vol.3, supp.1, p.156.

В другом предварительном исследовании для оценки безопасности и эффективности гемтузумаб озогамицин давали больным AML>60 лет de novo и больным c рецидивами/не поддающимся лечению в комбинированной терапии с цитарабином. Шесть больных лечили цитарабином путем постоянной инфузии в количестве 100 мг/м² /день с 1 по 7 дни и гемтузумаб озогамицином в количестве 6 мг/м ² на 1 и 15 дни. Несмотря на то, что комбинация хорошо переносилась, четверо больных умерло. Для снижения продолжительности миелосуппрессии после индукционной терапии гемтузумаб озогамицин вводили на 1 и 8 дни в количестве 6 мг/м² на 1 день и 4 мг/м² на 8 день. Из семи больных, которых лечили, трое достигли полной ремиссии. Durrant, S., et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. (2002) 21:271a.

Для оценки безопасности и эффективности гемтузумаб озогамицина как части комбинированной терапии для AML в Соединенных Штатах Америки разработана фаза I/II исследования комбинации гемтузумаб озогамицина с цитарабином и даунорубицином. Часть фазы I исследования началась в октябре 2000 г., и предварительное сообщение было опубликовано на 43-м съезде американского общества гематологии в электронном виде 6 ноября 2001 г. и в печатной форме 7 ноября 2001 г. DeAngelo, D., et al., "Preliminary Report of the Safety and Efficacy of Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg®) Given in Combination with Cytarabine and Daunorubicin in Patients with Acute Myeloid Leukemia", Blood (2001) 98:199(b). В этом сообщении описано лечение трех больных - одного с AML de novo и двух с AML с рецидивами/не поддающимся лечению, цитарабином в количестве 100 мг/м²/день путем постоянной инфузии с 1 по 7 дни, даунорубицином в количестве 45 мг/м ² с 1 по 3 дни и гемтузумаб озогамицином в количестве 6 мг/м² на 4 день (дозировка группы 1). Комбинация хорошо переносилось, не наблюдалось ограничивающей дозу токсичности (DLT), и двое больных достигли ремиссии. Трое больных с AML с рецидивами/не поддающимся лечению затем были включены в группу со следующей дозировкой, в которой доза гемтузумаб озогамицина была увеличена до 9 мг/м² (дозировка группы 2), комбинация хорошо переносилась, но все трое больных не отвечали на лечение. Шесть дополнительных больных, три с AML de novo и три с AML с рецидивами/не поддающимся лечению, были включены в группу с уровнем дозировки 9 мг/м². Лечение опять хорошо переносилось, и не наблюдалась DLT. Однако было 2 эпизода 3 степени увеличения АЛТ/АСТ, не относящихся к лекарству, и 2 эпизода 4 степени, не относящейся к лекарству одышки. Все 3 больных с AML de novo достигли ремиссии, и у них восстановились как ANC>1500/мкл, так и тромбоциты >100000/мкл на 26, 28 и 36 дни соответственно. Больных затем включали в группу со следующей дозировкой, в которой доза цитарабина была увеличена до 200 мг/м ²/день (дозировка группы 3). Инфузия комбинированной терапии хорошо переносилась, но DLT наблюдалась у четырех из шести больных, включенных в данную группу, причем у одного больного с не поддающимся лечению AML развилось печеночное VOD вскоре после завершения индукционной терапии и смерть на 28 день. Другой больной с AML de novo умер от остановки сердца на 24 день и также имел обратимое увеличение АЛТ 3 степени. В свете указанных выше результатов заключили, что шесть дополнительных больных должны быть включены в группу 1 для расширения данных о безопасности и, если будет выявлено, что комбинация цитарабина 100 мг/м² /день, даунорубицина 45 мг/м² и гемтузумаб озогамицина 6 мг/м² хорошо переносима в данной расширенной группе, то должна начаться часть фазы II исследования, и в нее должно быть включено приблизительно 45 больных с AML de novo. DeAngelo, D., et al., выше. Эффективность комбинации цитарабина 100 мг/м²/день, даунорубицина 45 мг/м² и гемтузумаб озогамицина 6 мг/м ² или эффективность данной комбинации по сравнению с эффективностью стандартной химиотерапии AML невозможно было определить из-за ограниченного количества больных, включенных в часть фазы I исследования.

Миелодиспластический синдром (MDS) представляет собой группу синдромов (прелейкозы, трудноизлечимые анемии, Ph-негативный хронический миелоцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, идиопатическая миелоидная метаплазия), обычно выявляемых у больных >50-летнего возраста. Его процент не известен, но он увеличивается, вероятно, частично из-за увеличения пропорции пожилых людей в популяции и роста лейкозов, связанных с лечением. Его развитие может быть связано с воздействием бензола и облучения. В прелейкозную фазу некоторых из вторичных лейкозов (например, после воздействия токсичных агентов) может наблюдаться измененная и дефектная продукция клеток с диагностическими характеристиками миелодисплазии. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17 ^th ed. 1999).

MDS характеризуется клональной пролиферацией гематопоэтических клеток, включая эритроидные, миелоидные и мегакариоцитарные формы. Костный мозг нормален или с избытком клеток, и неэффективный гематопоэз вызывает различные цитопении, причем наиболее часты анемии. Нарушенная продукция клеток связана также с аномалиями морфологии клеток в костном мозге и крови. Гематопоэз может происходить вне костного мозга, что ведет к гепатомегалии и спленомегалии. Иногда в диагнозе присутствует миелофиброз или он может развиться в процессе развития MDS. Клон MDS является нестабильным и имеет тенденцию прогрессировать до AML. Прогноз для больного с MDS сильно зависит от классификации FAB и от какого-либо взаимосвязанного заболевания. У больных с неподдающейся лечению анемией или с неподдающейся лечению анемией с сидеробластами заболевание с меньшей вероятностью будет прогрессировать до более агрессивных форм, и они могут умереть от не связанных с заболеванием причин. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1999).

Не существует установленных способов лечения MDS. Терапия является поддерживающей с переливаниями RBC, переливаниями тромбоцитов от кровотечения и терапией антибиотиками от инфекций. У некоторых больных терапия цитокинами (эритропоэтином для поддержания необходимых центров эритропоэза, гранулоцит-колониестимулирующим фактором для управления тяжелой симптоматической гранулоцитопенией и, когда это доступно, тромбопоэтином для тяжелой тромбоцитопении) может служить важной поддержкой гематопоэза. Аллогенная трансплантация костного мозга не рекомендуется больным >50 лет. Колониестимулирующие факторы (например, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов) увеличивают количество нейтрофилов, и эритропоэтин увеличивает продукцию RBC в 20-25% случаев, но преимущества в выживании не было продемонстрировано. Ответ MDS на химиотерапию AML сходен с таковым для AML с учетом возраста и кариотипа. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17 ^th ed. 1997).

Таким образом, существует потребность в усовершенствованном лечении больных с острым лейкозом или миелодиспластическим синдромом, которое будет давать более высокую степень полной ремиссии, увеличивая тем самым перспективы выживания таких больных. Неожиданно было обнаружено, что комбинированная терапия с применением цитотоксического конъюгата против CD33 в комбинации с антрациклином и аналогом пиримидинового или пуринового нуклеозида, в частности гемтузумаб озогамицин, даунорубицин и цитарабин соответственно, существенно улучшает эффективность по сравнению с комбинированной терапией даунорубицином и цитарабином или одним гемтузумаб озогамицином.

Краткое изложение существа изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ лечения острого лейкоза или MDS, включающий в себя введение нуждающемуся в указанном лечении больному цитотоксического конъюгата против CD33 в комбинации по меньшей мере с одним соединением, выбранным из группы, состоящей из антрациклина и аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, в количестве, эффективном в плане облегчения симптомов указанного острого миелогенного лейкоза или указанного миелодиспластического синдрома. Подвергаемый лечению острый лейкоз предпочтительно представляет собой AML.

В предпочтительном осуществлении цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 выбран из группы, состоящей из калихеамицина и эсперамицина.

В другом предпочтительном осуществлении антрациклин выбран из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина.

В другом предпочтительном осуществлении аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида выбран из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения больного, страдающего острым лейкозом или MDS, включающий в себя введение больному: (a) гемтузумаб озогамицина в количестве приблизительно от 3 мг/м ² приблизительно до 9 мг/м² в день; (b) даунорубицина, предпочтительно даунорубицина гидрохлорида, в количестве приблизительно от 45 мг/м² приблизительно до 60 мг/м² в день; и (с) цитарабина в количестве приблизительно от 100 мг/м ² приблизительно до 200 мг/м² в день.

В предпочтительном осуществлении гемтузумаб озогамицин находится в количестве приблизительно 6 мг/м² в день.

В другом предпочтительном осуществлении даунорубицин, предпочтительно даунорубицин гидрохлорид, находится в количестве 45 мг/м ² в день.

В другом предпочтительном осуществлении цитарабин находится в количестве 100 мг/м² в день.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения острого лейкоза или синдрома MDS, включающий в себя введение нуждающемуся в данном лечении больному (a) гемтузумаб озогамицина в количестве приблизительно от 3 мг/м ² до 9 мг/м² в течение одного дня; (b) даунорубицина в количестве приблизительно от 45 мг/м ² до 60 мг/м² в день в течение трех дней; и (с) цитарабина в количестве приблизительно от 100 мг/м ² до 200 мг/м² в день в течение по меньшей мере семи дней.

В предпочтительном осуществлении даунорубицин вводят в первые три дня введения цитарабина, предпочтительно в количестве 45 мг/м² в день.

В другом предпочтительном осуществлении цитарабин вводят в течение десяти дней, более предпочтительно в течение семи дней и предпочтительно в количестве 100 мг/м² в день.

В другом предпочтительном осуществлении гемтузумаб озогамицин вводят больному на четвертый день введения больному цитарабина, предпочтительно в количестве 6 мг/м².

В другом предпочтительном осуществлении цитарабин вводят с помощью постоянной инфузии, даунорубицин, предпочтительно даунорубицин гидрохлорид, вводят с помощью внутривенного болюсного введения и гемтузумаб озогамицин вводят путем 2-часовой инфузии.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается фармацевтическая комбинация для усиления индукции ремиссии у больного, страдающего острым лейкозом или MDS, включающая в себя: (a) цитотоксический конъюгат против CD33, где цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 выбран из группы, состоящей из калихеамицина и эсперамицина; (b) антрациклин, выбранный из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина; и (c) аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида, выбранный из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается фармацевтическая комбинация для усиления индукции ремиссии у больного, страдающего острым лейкозом или MDS, содержащая гемтузумаб озогамицина в количестве приблизительно от 3 мг/м ² приблизительно до 9 мг/м² в день, предпочтительно 6 мг/м² в день, даунорубицин, предпочтительно даунорубицина гидрохлорид, в количестве приблизительно от 45 мг/м² приблизительно до 60 мг/м ² в день, предпочтительно 45 мг/м² в день, и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м ² приблизительно до 200 мг/м² в день, предпочтительно 100 мг/м² в день.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения острого лейкоза или MDS, включающий в себя

(a) проведение первого курса лечения больному, нуждающемуся в лечении, включающего в себя (i) введение цитотоксического конъюгата против CD33 в течение одного дня, где цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 выбран из группы, состоящей из калихеамицина и эсперамицина; (ii) введение антрациклина, выбранного из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина длительностью до трех дней; и (iii) введение аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина длительностью до десяти дней;

(b) проведение второго курса лечения больному, нуждающемуся в лечении, включающего в себя (i) введение цитотоксического конъюгата против CD33 в течение одного дня, где цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 выбран из группы, состоящей из калихеамицина и эсперамицина; (ii) введение антрациклина, выбранного из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина длительностью до трех дней; и (iii) введение аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина длительностью до десяти дней; и

(c) проведение третьего курса лечения больному, нуждающемуся в лечении, включающего в себя (i) введение антрациклина, выбранного из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина длительностью до трех дней; и (ii) введение аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина длительностью до десяти дней.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения острого лейкоза или MDS, включающий в себя

(a) проведение первого курса лечения больному, нуждающемуся в лечении, включающего в себя (i) гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м ² до 9 мг/м², предпочтительно 6 мг/м ² в день в течение одного дня; (ii) даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м² до 60 мг/м ², предпочтительно 45 мг/м² в день длительностью до трех дней; и (iii) цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м² до 200 мг/м ², предпочтительно 100 мг/м² в день длительностью до десяти дней;

(b) проведение второго курса лечения больному, нуждающемуся в лечении, включающего в себя (i) гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м ² приблизительно до 9 мг/м², предпочтительно 6 мг/м² в день в течение одного дня; (ii) даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м ² приблизительно до 60 мг/м², предпочтительно 45 мг/м² в день длительностью до трех дней; и (iii) цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м ² приблизительно до 200 мг/м², предпочтительно 100 мг/м² в день длительностью до десяти дней; и

(c) проведение третьего курса лечения больному, нуждающемуся в лечении, включающего в себя (i) даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м² приблизительно до 60 мг/м², предпочтительно 45 мг/м ² в день длительностью до трех дней; и (ii) цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м² приблизительно до 200 мг/м², предпочтительно 100 мг/м² в день длительностью до десяти дней.

Подробное описание изобретения

В данном изобретении предлагаются благоприятные фармацевтические комбинации и способы лечения острого лейкоза, такого как AML, и миелодиспластического синдрома (MDS), в которых применяют цитотоксический конъюгат против CD33, антрациклин и аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида. Описанные здесь способ лечения и фармацевтические комбинации обеспечивают большую степень полной ремиссии и улучшенное качество жизни у таких больных по сравнению со стандартной схемой 3+7 даунорубицина и цитарабина. Неожиданно оказалось, что предпочтительное осуществление с применением гемтузумаб озогамицина, даунорубицина и цитарабина обеспечивает большую степень полной ремиссии по сравнению со стандартной схемой 3+7 даунорубицина и цитарабина.

Больными, подлежащими лечению описанными здесь способами и фармацевтическими комбинациями, являются те, которые не подвергались лечению по поводу острого лейкоза, такого как AML, и подлежат лечению de novo, те, которые подлежат лечению индукционной терапией, те, которые подлежат лечению комбинированной терапией, те, которые подлежат лечению после одного или более рецидивов, и те, у кого имеется MDS.

Одна композиция, применяемая в настоящем изобретении, представляет собой цитотоксический конъюгат против CD33, в котором антитело против CD33 конъюгировано с цитотоксическим противоопухолевым агентом или антибиотиком, таким как калихеамицин, выделенным из среды ферментации бактерии Micromonospora echinospora ssp.calichensis, или эсперамицин. Калихеамицины описаны в патентах США No. 4970198; 5037651 и 5079233. Эсперамицины описаны в патентах США No. 4675187; 4539203; 4554162 и 4837206. Антительная часть конъюгата специфически связывается с антигеном CD33, зависимым от сиаловой кислоты белком адгезии, обнаруживаемым на поверхности лейкозных бластов и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарного ряда, но не на нормальных гематопоэтических стволовых клетках, и действует в качестве направляющей единицы для доставки цитотоксического агента к клеткам-мишеням. Антитело связано с калихеамицином или эсперамицином. Когда применяют N-ацетил-гамма-калихеамицин, предпочтительно присоединять антитело посредством бифункционального линкера. Такие конъюгаты и способы их получения описаны в патентах США No. 5733001; 5739116; 5767285; 5877296; 5606040; 5712374 и 5714586, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

Предпочтительной формой цитотоксического конъюгата против CD33 для применения в настоящем изобретении является гемтузумаб озогамицин, химиотерапевтический агент, составленный из рекомбинантного, приближенного к человеческому, IgG4, каппа-антитела, конъюгированного с калихеамицином. Гемтузумаб озогамицин имеется в продаже как Mylotarg® (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA). Антительная часть гемтузумаб озогамицина специфично связывается с антигеном CD33. Гемтузумаб озогамицин содержит аминокислотные последовательности, из которых приблизительно 98,3% берут начало от человека. Константная область и области рамки содержат последовательности человека, тогда как области, определяющие комплементарность, происходят из мышиного антитела (p67.6), которое связывает CD33. Данное антитело соединено с N-ацетил-гамма-калихеамицином посредством бифункционального линкера. Гемтузумаб озогамицин содержит приблизительно 50% антитела, загруженного 4-6 моль калихеамицина на моль антитела. Остальные 50% антитела не соединены с производным калихеамицина. Гемтузумаб озогамицин имеет молекулярную массу от 151 до 153 кДа. Гемтузумаб озогамицин и способы его получения описаны в патентах США No. 5733001; 5739116; 5767285; 5877296; 5606040; 5712374 и 5714586, которые включены здесь в качестве ссылки во всей своей полноте. При применении в качестве единственного терапевтического агента для лечения AML рекомендуемая доза гемтузумаб озогамицина составляет 9 мг/м ² при введении в виде двухчасовой внутривенной инфузии. Рекомендованный курс лечения одним гемтузумаб озогамицином составлял суммарно две дозы с перерывом четырнадцать дней между дозами. При комбинированной терапии согласно изобретению гемтузумаб озогамицин вводят в количестве, варьирующем приблизительно от 3 мг/м ² до 9 мг/м² в день.

В патенте США No. 5773001 в кол. 62, строки 37-46, и примере 112 описаны дозы конъюгатов калихеамицина, включая гемтузумаб озогамицин, на основе эквивалентов калихеамицина, т.е. 10 мкг калихеамицина/м ² белка по сравнению с клиническим описанием дозы на основе мг/м² поверхности тела. При нанесении калихеамицина на антитело получают приблизительно 27 мкг калихеамицина/мг белка. Доза 9 мг/м² гемтузумаб озогамицина эквивалентна 243 мкг калихеамицина/м² белка. Доза 6 мг/м² гемтузумаб озогамицина эквивалентна 162 мкг калихеамицина/м² белка. Доза 3 мг/м² гемтузумаб озогамицина эквивалентна 81 мкг калихеамицина/м² белка.

Другой композицией, применяемой в настоящем изобретении, является антрациклин, противораковый агент, состоящий из 3 частей: окрашенного агликона, аминосахара и боковой цепи. Антрациклины включают в себя доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, акларубицин, зорубицин, митоксантрон, эпирубицин, карубицин, ногаламицин, меногарил, питарубицин и вальрубицин. См. каталог Merck (13^th ed. 2001).

Предпочтительным антрациклином для применения в настоящем изобретении является даунорубицин. Даунорубицин, известный также как дауномицин, представляет собой антрациклиновый цитотоксический антибиотик родомициновой группы, получаемый из Streptomyces peucetius, который применяют для лечения острого лейкоза. Stedman's Medical Dictionary (27^th ed. 2002). Даунорубицин содержит 4-циклическую антрациклиновую часть, присоединенную посредством гликозидной связи к дауносамину, аминосахару. Даунорубицин может быть также выделен из Streptomyces coeruleorubidus и имеет следующее химическое наименование: (8S-цис)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-(альфа)-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид. Даунорубицин обычно вводят в виде гидрохлорида, но дозы выражают в пересчете на основание.

Предпочтительной формой даунорубицина, применяемой в настоящем изобретении, является даунорубицина гидрохлорид, гидрохлоридная соль даунорубицина. Даунорубицина гидрохлорид имеется в продаже как Cerubidine® (Bedford Laboratories, Bedford Ohio). Он может быть описан химическим наименованием (1S,3S)-3-ацетил-1,2,3,4,6,11-гексагидро-3,5,12-тригидрокси-10-метокси-6,11-диоксо-1-нафтаценила 3-амино-2,3,6-тридезокси-(альфа)-L-ликсо-гексопиранозида гидрохлорид. Его молекулярная формула представляет собой C ₂₇H₂₉NO₁₀·HCl с молекулярной массой 563,99. При лечении нелимфоцитарного острого лейкоза у взрослых, такого как AML и ALL, даунорубицина гидрохлорид, применяемый в качестве единственного агента, вызывал полную ремиссию с показателем от 40 до 50%, а в комбинации с цитарабином вызывал полную ремиссию с показателем от 53 до 65%. Physician's Desk Reference (56^th ed. 2002). Обычно даунорубицин вводят ежедневно в течение трех дней в количестве от 30 до 45 мг/м² посредством внутривенной инфузии на протяжении от двух до трех дней. При режимах с высокой дозой даунорубицин вводят ежедневно в количестве 50 мг/м ² в течение трех дней.

Даунорубицин также имеется в продаже в форме даунорубицина цитрата в липосомах для инъекции как DaunoXome® (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). DaunoXome® содержит водный раствор цитратной соли даунорубицина, инкапсулированный в липидные пузырьки (липосомы), состоящие из липидного бислоя дистеароилфосфатидилхолина и холестерина (молярное отношение 2:1), со средним диаметром приблизительно 45 нм. Соотношение массы липида и лекарства составляет 18,7:1 (суммарный липид: основание даунорубицина), что эквивалентно молярному соотношению 10:5:1 дистеароилфосфатидилхолин : холестерин : даунорубицин. Каждый флакон DaunoXome® содержит даунорубицина цитрат, эквивалентный 50 мг основания даунорубицина, инкапсулированный в липосомы, состоящие из 704 мг дистеароилфосфатидилхолина и 168 мг холестерина. Инкапсулирующие даунорубицин липосомы диспергированы в водной среде, содержащей 2125 мг сахарозы, 94 мг глицина, 7 мг дигидрата хлорида кальция в суммарном объеме 25 мл/флакон. pH дисперсии составляет от 4,9 до 6,0. DaunoXome® вводят внутривенно на протяжении 60-минутного периода в дозе 40 мг/м ² в дозах, повторно вводимых каждые две недели.

Третьей композицией, применяемой в настоящем изобретении, является аналог пиримидинового нуклеозида или аналог пуринового нуклеозида. Типичными представителями таких нуклеозидных аналогов являются цитарабин, гемцитабин, трифлуридин, анцитабин, эноцитабин, азацитидин, доксифлуридин, пентостатин, броксуридин, капецитабин, кладрибин, децитабин, флоксуридин, флударабин, гоугеротин, пуромицин, тегафур, тиазофурин и туберцидин. См. каталог Merck (13^th ed. 2001).

Предпочтительным аналогом пиримидинового нуклеотида, применяемым в настоящем изобретении, является цитарабин, который известен также как арабинозилцитозин (aC, araC), арабиноцитидин или арабинофуранозилцитозин. Химически цитарабин представляет собой 4-амино-1-(бета)-D-арабинофуранозил-2(1H)-пиримидинон, известный также как цитозинарабинозид (C₉ H₁₃N₃O ₅, молекулярная масса 243,22). Цитарабин является специфическим в отношении фазы клеточного цикла антинеопластическим агентом, влияющим на клетки лишь во время S-фазы клеточного деления. Он представляет собой соединение из арабинозы и цитозина, которое ингибирует биосинтез ДНК и применяется в качестве химиотерапевтического агента благодаря своим противовирусным и ингибирующим опухолевый рост свойствам. Обычно цитарабин вводят в количестве 100-200 мг/м² ежедневно в течение от пяти до десяти дней путем непрерывной внутривенной инфузии, обычно в течение семи дней. Цитарабин можно вводить в количестве 100 мг/м ² поверхности тела дважды в день с помощью быстрой внутривенной инъекции. Однако цитарабин можно вводить в количестве до 3 г/м ² в день. При режимах с высокой дозой цитарабин вводят в дозах до 3 г/м² путем внутривенной инфузии каждые 12 часов на протяжении периода до шести дней.

Цитарабин имеется также в продаже в виде цитарабиновых липосом для инъекций как DEPOCYT® (Chiron Corporation, Emeryville, CA). DepoCyt® представляет собой стерильную, пригодную для инъекций суспензию антиметаболита цитарабина, инкапсулированную в многопузырьковые частицы на основе липидов. Каждый флакон содержит 50 мг цитарабина. Цитарабин, активный ингредиент, находится в концентрации 10 мг/мл и инкапсулирован в частицы. Неактивными ингредиентами при их соответствующих приблизительных концентрациях являются холестерин, 4,1 мг/мл; триолеин, 1,2 мг/мл; диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), 5,7 мг/мл; и дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), 1,0 мг/мл. pH продукта составляет от 5,5 до 8,5. DepoCyt® вводят интратекально.

В настоящем изобретении предлагаются несколько способов лечения острого лейкоза или MDS. При одном способе больному вводят цитотоксический конъюгат против CD33 в комбинации по меньшей мере с одним соединением, выбранным из группы, состоящей из антрациклина и аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, в количестве, эффективном для смягчения симптомов острого лейкоза, такого как AML или MDS. Предпочтительно, чтобы цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 был калихеамицином или эсперамицином. Антрациклин предпочтительно выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина. Аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида предпочтительно выбирают из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцида. Наиболее предпочтительно, чтобы цитотоксическим агентом в конъюгате против CD33 был калихеамицин, антрациклином был даунорубицин или даунорубицина гидрохлорид, а аналогом пиримидинового или пуринового нуклеозида был цитарабин.

При другом способе лечения больному острым лейкозом или MDS вводят гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м² до 9 мг/м² в день; даунорубицин, предпочтительно даунорубицина гидрохлорид, в количестве приблизительно от 45 мг/м² до 60 мг/м² в день и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м ² до 200 мг/м² в день. Предпочтительно гемтузумаб озогамицин вводят в количестве приблизительно 6 мг/м ² в день. Даунорубицин, предпочтительно даунорубицина гидрохлорид, предпочтительно вводят в количестве 45 мг/м² в день. Цитарабин предпочтительно вводят в количестве 100 мг/м ² в день.

При другом способе лечения больному острым лейкозом или MDS вводят гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м² до 9 мг/м² в течение одного дня; даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м² до 60 мг/м² в день в течение трех дней и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м² до 200 мг/м ² в день в течение по меньшей мере семи дней. Предпочтительно даунорубицин вводят в первые три дня введения цитарабина и предпочтительно вводят в количестве 45 мг/м² в день. Цитарабин предпочтительно вводят в течение десяти дней, более предпочтительно в течение семи дней и предпочтительно вводят в количестве 100 мг/м² в день. Гемтузумаб озогамицин предпочтительно вводят больному на четвертый день введения больному цитарабина и предпочтительно вводят в количестве 6 мг/м² . В предпочтительном осуществлении цитарабин вводят путем постоянной инфузии, даунорубицин, предпочтительно даунорубицина гидрохлорид, вводят в виде внутривенной болюсной инъекции, а гемтузумаб озогамицин вводят посредством 2-часовой инфузии.

В настоящем изобретении также предлагаются фармацевтические комбинации для повышенной индукции ремиссии у больного с острым лейкозом или MDS. Одна такая фармацевтическая комбинация для повышенной индукции ремиссии у больного с острым лейкозом или MDS включает в себя цитотоксический конъюгат против CD33, антрациклин и аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида. Цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 может быть выбран из группы, состоящей из калихеамицина и эсперамицина. Антрациклин может быть выбран из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина. Аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида может быть выбран из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина.

Другая фармацевтическая комбинация включает в себя гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м² до 9 мг/м ² в день, предпочтительно 6 мг/м² в день, даунорубицин, предпочтительно даунорубицина гидрохлорид, в количестве приблизительно от 45 мг/м² до 60 мг/м² в день, предпочтительно 45 мг/м² в день, и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м² до 200 мг/м ² в день, предпочтительно 100 мг/м² в день.

Природа острого лейкоза и миелодиспластического синдрома требует введения интенсивной химиотерапии для индукции ремиссии у больных с данными заболеваниями. В одном осуществлении настоящего изобретения однократный курс комбинированной терапии включает в себя введение больному терапевтически эффективного количества цитотоксического конъюгата против CD33 вместе с одним или более химиотерапевтическими агентами, такими как антрациклин и аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида. В настоящем изобретении также предлагаются режимы лечения, при которых применяют множественные курсы комбинированной терапии, которые включают в себя цитотоксический конъюгат против CD33 и другие химиотерапевтические агенты. Такие режимы лечения можно применять по меньшей мере от двух курсов до пяти курсов лечения, в зависимости от применяемых для введения лекарств, тяжести заболевания и состояния больного.

При другом способе лечения согласно изобретению больного острым лейкозом или MDS подвергают трем курсам терапии. В первом курсе терапии больному вводят цитотоксический конъюгат против CD33 в течение одного дня; антрациклин на протяжении периода до трех дней; и аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида на протяжении периода до десяти дней. Цитотоксин в цитотоксическом конъюгате против CD33 может быть выбран из группы, состоящей из калихеамицина и эсперамицина. Антрациклин может быть выбран из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина. Аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида может быть выбран из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина. Первый курс терапии повторяют в качестве второго курса терапии, при котором больному вводят цитотоксический конъюгат против CD33 в течение одного дня, антрациклин на протяжении периода до трех дней и аналог пиримидинового или пуринового нуклеозида на протяжении периода до десяти дней. Больной может быть подвергнут третьему курсу лечения, который включает в себя введение больному антрациклина, выбранного из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, акларубицина, зорубицина, митоксантрона, эпирубицина, карубицина, ногаламицина, меногарила, питарубицина и вальрубицина на протяжении периода до трех дней, и аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, гемцитабина, трифлуридина, анцитабина, эноцитабина, азацитидина, доксифлуридина, пентостатина, броксуридина, капецитабина, кладрибина, децитабина, флоксуридина, флударабина, гоугеротина, пуромицина, тегафура, тиазофурина и туберцидина на протяжении периода до десяти дней.

При другом способе лечения острого лейкоза или MDS больного подвергают первому курсу терапии, включающему в себя гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м² до 9 мг/м ², предпочтительно 6 мг/м², в течение одного дня; даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м ² до 60 мг/м², предпочтительно 45 мг/м², в день в течение периода до трех дней; и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м ² до 200 мг/м², предпочтительно 100 мг/м², в день в течение периода до десяти дней. Больного подвергают второму курсу терапии, включающему в себя гемтузумаб озогамицин в количестве приблизительно от 3 мг/м² до 9 мг/м², предпочтительно 6 мг/м², в течение одного дня; даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м ² до 60 мг/м², предпочтительно 45 мг/м², в день в течение периода до трех дней; и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м ² до 200 мг/м², предпочтительно 100 мг/м², в день в течение периода до десяти дней. Больной может быть подвергнут третьему курсу терапии, включающему в себя даунорубицин в количестве приблизительно от 45 мг/м ² до 60 мг/м², предпочтительно 45 мг/м², в день в течение периода до трех дней; и цитарабин в количестве приблизительно от 100 мг/м ² до 200 мг/м², предпочтительно 100 мг/м², в день в течение периода до десяти дней.

Удивительным и неожиданным раскрытым здесь результатом является способность цитотоксического конъюгата против CD33, антрациклина и аналога пиримидинового или пуринового нуклеозида действовать синергично в лечении различных симптомов, связанных с острым лейкозом или MDS. Применяемый здесь термин «синергично» относится к ситуации, когда благоприятный эффект, обеспечиваемый введением данных антинеопластических композиций в комбинации, является более выраженным, чем алгебраическая сумма эффектов, возникающих при раздельном введении компонентов комбинации. Как показано в примерах ниже, комбинированное лечение цитотоксическим конъюгатом против CD33, антрациклином и аналогом пиримидинового или пуринового нуклеозида является синергичным в отношении лечения острого лейкоза и обладает повышенной эффективностью, судя по полной ремиссии. Данное комбинированное лечение обладает преимуществом в достижении того же результата при более низкой дозе цитотоксического конъюгата против CD33, что тем самым снижает токсическое действие конъюгата, обеспечивая более высокое качество жизни и повышая шансы выживания больного.

Как и при применении других химиотерапевтических лекарств, за конкретным больным должно вестись наблюдение, определяемое решением лечащего врача. Описанные здесь агенты комбинированной терапии можно вводить с иммуносуппрессорными агентами, усиливающими и ослабляющими побочные действия агентами, которые необходимы по мнению лечащего врача.

При терапевтическом применении дозы агентов, применяемых в соответствии с изобретением, наряду с другими факторами, влияющими на выбранную дозу, могут варьировать в зависимости от агента, возраста, массы и клинического состояния получающего их больного, опыта и решения клинициста или практикующего врача, осуществляющего терапию. Обычно доза должна быть достаточна для индукции полной ремиссии, как определено ранее. Эффективным количеством фармацевтического агента является такое, которое обеспечивает объективно определяемое улучшение, отмечаемое клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Особенно предпочтительно составлять композиции из указанных антинеопластических соединений в единице лекарственной формы для простоты введения и унификации дозировки. Применяемая здесь «единица лекарственной формы» относится к физически дискретным единицам, пригодным в виде единичных доз для подлежащих лечению больных, причем каждая единица содержит заранее определенное количество антинеопластических соединений, рассчитанное для получения терапевтического действия, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Применяемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает в себя любые и все растворители, среды для диспергирования, покрывающие агенты, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и пр., которые совместимы с активным ингредиентом и со способом введения и другими ингредиентами композиции, и не являются вредными для реципиента.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые находятся в комбинации, могут также включать в себя в зависимости от желаемого состава фармацевтически приемлемые нетоксичные носители и разбавители, которые определяют как растворители, обычно применяемые для составления фармацевтических композиций для введения животным или человеку. Разбавитель выбирают так, что он не влияет на биологическую активность комбинации. Примерами таких разбавителей являются вода, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и раствор Хенкса. Кроме того, фармацевтическая композиция или состав может также включать в себя другие носители, адъюванты или нетоксичные, нетерапевтические, неиммуногенные стабилизаторы и пр. Эффективные количества каждого разбавителя или носителя должны быть такими количествами, которые эффективны для получения фармацевтически приемлемого состава в плане стабильности компонентов или биологической активности и тому подобного.

Для парентерального терапевтического введения каждое антинеопластическое соединение может быть включено вместе со стерильным раствором для инъекции. Стерильный раствор для инъекции может быть получен путем включения антинеопластического соединения в необходимом количестве в подходящий фармацевтически приемлемый носитель вместе с различными другими ингредиентами, с последующей стерилизацией путем фильтрования. В случае дисперсий каждая может быть получена путем включения дополнительного антинеопластического соединения в стерильный растворитель, который содержит основную среду дисперсии и другие необходимые ингредиенты из перечисленных здесь. В случае стерильных растворов для инъекции каждый может быть получен путем включения порошка дополнительного антинеопластического соединения и - необязательно - любого дополнительного желаемого ингредиента из его предварительно стерилизованного фильтрованием раствора, где порошок получают любым подходящим способом (например, вакуумной сушкой и лиофилизацией). Применение таких сред и агентов хорошо известно в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 18042, pages 1435-1712, раскрытие которой включено здесь в качестве ссылки). Добавочные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции. Конкретную дозу антинеопластического соединения рассчитывают в соответствии с приблизительной массой тела или поверхностью тела больного. Другие учитываемые при определении подходящей дозы факторы могут включать в себя стадию острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома (de novo или рецидива), тяжести заболевания, пути введения и возраста, пола и медицинского состояния больного. Обычно специалистом в данной области делается дополнительное уточнение расчетов, необходимых для определения подходящей дозы для лечения, включающего в себя каждый из упомянутых здесь составов. Дозы можно также определять, используя известные тесты определения доз, применяемые совместно с подходящими данными доза-ответ. Так, например, в объем изобретения входит то, что дозы антинеопластических соединений, применяемых в настоящем изобретении для лечения острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, могут варьировать для достижения желаемого терапевтического действия.

Если выбирается пероральное терапевтическое введение, то антинеопластическое соединение может быть включено с наполнителями и использовано в виде таблеток для глотания, защечных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и пр., или оно может быть включено непосредственно в потребляемую пищу. Таблетки, пастилки, пилюли капсулы и пр. могут также содержать связующее, такое как трагакант, аравийскую камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, альгиновая кислота и пр.; смазывающий агент, такой как стеарат магния; подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин; или отдушка, такая как перечная мята, винтергриновое масло или вишневая или апельсиновая отдушка. Когда единицей лекарственной формы является капсула, она может содержать в дополнение к веществу описанного здесь типа жидкий носитель. Могут присутствовать многие другие вещества в качестве покрытия или для модификации другим образом физической формы единицы дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Разумеется, любое вещество, применяемое для получения любой единицы лекарственной формы, должно быть фармацевтически чистым и по существу нетоксичным в применяемом количестве. Кроме того, антинеопластическое соединение может быть включено в препарат и состав с продолжительным высвобождением. Количество антинеопластического соединения в такой терапевтически пригодной композиции является таким, что достигается подходящая доза.

Следует понимать, что приведенное выше подробное описание и последующие примеры являются лишь иллюстративными, и их не следует воспринимать как ограничивающие объем изобретения. Могут быть сделаны различные изменения и модификации раскрытых осуществлений, которые должны быть очевидны специалистам в данной области, без выхода за пределы концепции и объема настоящего изобретения. Кроме того, все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки.

Примеры

Пример 1

Для оценки безопасности и эффективности гемтузумаб озогамицина в качестве части комбинированной терапии AML была разработана фаза 1/2 исследования в Соединенных Штатах Америки для комбинации гемтузумаб озогамицина с цитарабином и даунорубицином. Больные с рецидивирующим, не поддающимся лечению или возникшим de novo AML были включены в фазу 1 с октября 2000 по ноябрь 2001. Максимально переносимая доза была определена для катарабина 100 мг/м ²/день при непрерывной инфузии с 1 по 7 день, даунорубицина 45 мг/м² при внутривенном болюсном введении с 1 по 3 день и 6 мг/м² для гемтузумаб озогамицина при 2-часовой инфузии на 4 день. Фаза 2 исследования была начата в ноябре 2001, и в нее были включены 42 из планировавшихся на этот момент 45 больных.

Подробную оценку безопасности и эффективности проводили на первых 19 больных, лечившихся при данном режиме комбинированной индукции, а затем в течение по меньшей мере 28 дней. В группу среднего возраста 46 лет (диапазон от 20 до 60) было включено шестнадцать мужчин и три женщины. В цитогенетические группы с благоприятным, промежуточным и плохим прогнозом были определены соответственно один, десять и трое больных. У пяти больных цитогенетический анализ не проводился. У семнадцати больных был выявлен базальный уровень бластных лейкозных клеток в костном мозге со средним процентом бластов 60%. Комбинированная терапия хорошо переносилась, и все девятнадцать больных получили запланированную индукционную терапию.

У троих больных (16%) отмечена NCI стадии 3 лихорадки/озноба в день инфузии гемтузумаб озогамицина. Частота повышения стадии 3 AST/ALT составляла 16%; не отмечалось гипербилирубинемии стадии 3 или 4. Не было случаев заболевания окклюзией печеночной вены/синдрома синусоидальной обструкции. Частота инфекций 3 и 4 степени составляла 32%. Ранняя смертность при лечении составляла 0%. Для четверых больных потребовалась повторная индукция в отношении остаточного AML цитарабином и даунорубицином приблизительно на 15 день. Один из этих больных был исключен из исследования и был подвергнут повторной индукции режимом с высокой дозой цитарабина (HDAC) на 15 день исследования и поэтому не был учтен при оценке эффективности.

У пятнадцати из 18 больных (83%) была достигнута полная ремиссия (CR), отличающаяся отсутствием бластов AML в периферической крови, отсутствием экстрамедуллярного AML, 5% бластов в костном мозге при клеточности >20% и выявлением периферического показателя для абсолютного показателя нейтрофилов (ANC) 1500/мкл и тромбоцитов 100000/мкл. Не выявлено больных с полной ремиссией при неполном восстановлении тромбоцитов (CRp). Из трех больных без ремиссии у 2 наблюдалось прогрессирующее заболевание, а у 1 была достигнута ремиссия костного мозга, но для него потребовалась терапия облучением по поводу остаточной хлоромы. Среди больных CR среднее время восстановления ANC до 1500/мкл составляло 38 дней, а тромбоцитов до 100000/мкл составляло 30 дней. Больные наблюдались слишком короткое время для определения длительности ремиссии (среднее время отслеживания 193 дня).

Комбинация цитарабина 100 мг/м²/день, даунорубицина 45 мг/м ² и гемтузумаб озогамицина 6 мг/м² хорошо переносилась при низкой гепатотоксичности и вызывало повышение показателя CR до 83%. Данные исторического контроля Юго-Западной онкологической группы (SWOG) дают показатель CR 60% при стандартной терапии цитарабином 100 мг/м ²/день в течение семи дней и даунорубицином 45 мг/м ² в течение трех дней. Комбинация цитарабина 100 мг/м ²/день, даунорубицина 45 мг/м² и гемтузумаб озогамицина 6 мг/м² приводила к заметному улучшению показателя CR по сравнению со стандартной терапией.

Пример 2

Осуществимость комбинации гемтузумаб озогамицина с интенсивной химиотерапией для индукции и/или консолидации оценивали у 67 больных в исследовании безопасности в Объединенном Королевстве перед началом испытания AML15 в Медицинском исследовательском центре. Целью являлась комбинация гемтузумаб озогамицина с запланированной в испытании химиотерапией (DAT; даунорубицин, AraC, тиогуанин, или DA; даунорубицин AraC; или FLAG-IDA; флударабин, AraC, G-CSF, идарубицин) в качестве курса 1. Курс 1 проводили при введении гемтузумаб озогамицина в количестве 3 мг/м² в 1 день химиотерапии у 55 больных. Тридцать три больных получали гемтузумаб озогамицина с DAT. Восемь больных получали гемтузумаб озогамицина с DA. Четырнадцать больных получали гемтузумаб озогамицина с FLAG-Ida. Из 55 больных, подвергнутых лечению, у 41 (85%) была достигнута полная ремиссия в курсе 1, распределившаяся следующим образом: (1) DAT=26/32; (2) DA=7/8 и (3) FLAG-Ida=8/8. В предшествующем опыте при раздельном испытании, обозначенном MRC AML12, в котором 720 больных лечили только H-DAT в курсе 1, у 64% данных больных была достигнута полная ремиссия. В настоящем исследовании среднее время восстановления ANC (1×10⁹/л) составляло 27 дней (диапазон 9-54), а тромбоцитов >100×10 ⁹/л составляло 30 (диапазон 21-48), что находится в пределах среднего + ISD 720 больных, лечившихся только H-DAT в испытании MRC AML12. Негемопоэтическая токсичность была ограничена печенью. Общая максимальная токсичность, соответствовавшая степени 1=5 больных, степени 2=22 больных, степени 3=13 больных, и степени 4=10 больных. При степенях токсичности 3 и 4 7 случаев были явно связаны с терапией гемтузумаб озогамицином. Возможным вносящим свой вклад фактором было включение тиогуанина. Из 39 реципиентов, в схему лечения которых был включен тиогуанин, у 22 проявлялась токсичность 3 или 4 степени в отношении печени по сравнению с 1 на 16 реципиентов со схемами без тиогуанина.

Девять дополнительных больных получали H-DAT с 6 мг/м² гемтузумаб озогамицина, и у 8 больных была достигнута полная ремиссия в курсе 1. Гематологическое восстановление не продлевалось, но у 3 больных развивалась гепатотоксичность 3 или 4 степени, из которых у 2 возник VOD-подобный синдром, от которого обоих удалось вылечить. Было признано, что доза 6 мг/м² гемтузумаб озогамицина является непригодной.

Пятнадцать больных получали гемтузумаб озогамицина в дозе 3 мг/м ² в курсах 1 и 2 (DAT 3+10 и DAT 3+8). Восстановление ANC было задержано у 5 больных, восстановление тромбоцитов - у 11 больных, а обоих показателей - у 5 больных. Токсичность 3 или 4 степени в отношении печени наблюдалась в 3 случаях, из которых у 2 развился VOD-подобный синдром.

Семнадцать больных получали гемтузумаб озогамицина в дозе 3 мг/м² совместно с химиотерапией в курсе 3 с MACE (MACE: амсакарин, AraC, этопозид или высокая доза AraC). Лишь у одного больного наблюдали гепатотоксичность выше 2 степени. Двенадцать больных индуцировали в курсе 1 гемтузумаб озогамицином в дозе 3 мг/м² и в курсе 3 гемтузумаб озогамицином в дозе 3 мг/м². По-видимому, это является приемлемым, но дальнейшее изучение данного режима продолжается.

Общая выживаемость больных, получавших гемтузумаб озогамицина в дозе 3 мг/м ² в курсе 1, на протяжении 6 месяцев составляет 73%, а на протяжении 12 месяцев - 68%. Для больного, получающего отличную от тиогуаниновой индукцию с 3 мг/м² гемтузумаб озогамицина, выживаемость на протяжении 6 месяцев составляет 91%.