трехзамещенные мочевины как ингибиторы цитокинов
Классы МПК: | C07D239/48 два атома азота C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
Автор(ы): | БРУГЕЛЬ Тодд Эндрю (US), ТАУНС Дженнифер Энн (US), КЛАРК Майкл Филип (US), САБАТ Марк (US), ГОЛЕБИОВСКИ Адам (US), ДЕ Бисванат (US), БЕРБЕРИЧ Стивен Мэтью (US), БОШ Грегори Кент (US) |
Патентообладатель(и): | ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЭМБЛ КОМПАНИ (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2005-04-20 публикация патента:
20.11.2008 |
Изобретение относится к производным 1,1,3-трехзамещенных мочевин, ингибирующим выделение клетками воспалительных цитокинов, а также к их энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, к их применению, а также способу синтеза. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных активностью воспалительных цитокинов, таких как артрит. В общей формуле
R является незамещенным или замещенным -ОН, С 1-4алкилом или -О-С1-4алкилом линейным или разветвленным алкилом C1-C 4; R1 имеет формулу -(L) x-R3; R3 является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из замещенных или незамещенных фенилов, где заместитель выбран из группы С 1-4алкил, -О-С1-4алкил, -S-С 1-4алкил или фтор; R2 имеет формулу -(L1)y-R 4; R4 является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из: i) атома водорода; ii) замещенных -ОН, -О-С1-4алкилом или фенилом или незамещенных линейных или разветвленных гидрокарбилов C1 -С10, где гидрокарбил представляет собой С1-6алкил; L и L1 являются мостиковыми фрагментами -NR5-; каждый из фрагментов R5 является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом C 1-С4; индексы х и у могут независимо принимать значения 0 или 1. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Соединение, включая все их энантиомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем упомянутое соединение имеет формулу:
где R является незамещенным или замещенным -ОН, С1-4алкилом или -О-С1-4 алкилом линейным или разветвленным алкилом С1 -С4;
R1 имеет формулу:
-(L)x-R3 ,
R3 является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из замещенных или незамещенных фенилов, где заместитель выбран из группы С1-4алкил, -О-С1-4алкил, -S-C1-4 алкил или фтор;
R2 имеет формулу:
-(L1)y-R 4,
R4 является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из:
i) атома водорода;
ii) замещенных -ОН, -O-C1-4алкилом или фенилом или незамещенных линейных или разветвленных гидрокарбилов C1-С10, где гидрокарбил представляет собой С1-6алкил;
L и L1 являются мостиковыми фрагментами -NR 5-;
каждый из фрагментов R5 является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом С1-С4;
индексы х и у могут независимо принимать значения 0 или 1.
2. Соединение по п.1, где R является алкильным фрагментом С 1-С4, выбираемым из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила.
3. Соединение по п.1, где R является замещенным алкильным фрагментом С1-С4, выбираемым из -СН2ОН, -СН 2ОСН3, -СН2 СН2ОН, -СН2СН 2ОСН3, -СН2 СН2СН2ОН.
4. Соединение по п.1, где R1 имеет формулу:
-(L)x-R3,
индекс х равен О, R3 выбирается из 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 4-фторфенила, 4-метилфенила и 4-метилсульфанилфенила.
5. Соединение по п.1, где R2 выбирается из (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино-группы, (S)-2-метокси-1-метилэтиламино-группы, (S)-1-фенилэтиламино-группы, и изопропиламино-группы.
6. Соединение, выбираемое из:
1-(4-метоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-этилмочевины;
1-(4-метоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-бутилмочевины;
1-(4-этоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-этилмочевины.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора цитокинов, включающая в себя:
а) эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-6,
б) один или несколько фармацевтически совместимых наполнителей.
8. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных активностью воспалительных цитокинов, таких как артрит.
9. Способ синтеза трехзамещенной мочевины, включающий в себя:
а) химическое взаимодействие 2,4-диаминопиримидина, имеющего формулу:
с бис-триметилсилил трифторацетамидом, приводящее к образованию in situ активированного 2,4-диаминопиримидина; а также
6) химическое взаимодействие упомянутого активированного 2,4-диаминопиримидина, образовавшегося in situ на стадии (а), с изоцианатом, имеющим формулу:
OCN-R,
приводящее к образованию трехзамещенной мочевины, имеющей формулу:
где R, R1 и R 4 имеют значения, указанные в п.1.
10. Способ синтеза трехзамещенной мочевины, включающий в себя:
а) химическое взаимодействие 2,4-диаминопиримидина с амином, имеющим формулу:
R1-NH2,
в присутствии NaHCO3, где R 1 имеет значения, указанные в п.1, с получением 2-хлор-4-аминопиримидина, имеющего формулу:
б) химическое взаимодействие 2-хлор-4-аминопиримидина с амином, имеющим формулу:
R4-NH 2,
где R4 имеет значения, указанные в п.1,
для получения 2,4-диаминопиримидина, имеющего формулу:
в) обработку полученного 2,4-диаминопиримидина щавелевой кислотой, в результате которой образуется оксалат 2,4-диаминопиримидина;
г) обработку полученного оксалата 2,4-диаминопиримидина бис-триметилсилил трифторацетамидом, с получением активированного 2,4-диаминопиримидина; и
д) обработку полученного активированного 2,4-диаминопиримидина изоцианатом, имеющим формулу:
OCN-R,
где R имеет значения, указанные в п.1, с получением трехзамещенной мочевины, имеющей формулу:
Описание изобретения к патенту
Класс C07D239/48 два атома азота
Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)