производные индола, способ их получения (варианты), промежуточные соединения, используемые для их получения, фармацевтическая композиция содержащая их и их применение для лечения состояний, связанных с гликоген-синтазой-киназой-3

Формула изобретения

1. Соединение формулы Ia:

где

Р представляет собой пиридин или пиримидин;

R¹ представляет собой водород;

R² выбран из галогена, нитро, С _0-6алкилгетероарила, (CO)OR⁴, трифторметила, С_0-6алкилциано, C_0-6 алкилNR⁴R⁵, ОС _1-6алкилNR⁴R⁵ , С_0-6алкилCONR⁴R ⁵, С_0-6алкил(SO₂ )NR⁴R⁵ и группы X ¹R⁶, где X¹ представляет собой прямую связь;

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W;

m равно 0, 1 или 2;

R³ выбран из CO(OR⁴), С_0-6алкилNR ⁴R⁵, C_0-6алкилCONR ⁴R⁵, ОС_1-6алкилNR ⁴R⁵ и C_0-6алкил(SO ₂)NR⁴R⁵;

n равно 1 или 2;

R⁴ выбран из водорода, С_1-6алкила;

R ⁵ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_0-6алкилС_3-6циклоалкила, С_0-6алкиларила, С_0-6 алкилгетероарила и C_1-6алкилNR ¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y; и где любой С_1-6алкил, указанный в определении R²-R⁵ , может быть замещен одной или более чем одной группой Z;

R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR ¹⁶, С_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

Y выбран из оксо, галогена, С_1-6алкила, С _0-6алкиларила, NR¹⁶R ¹⁷, фенила, С_0-6алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N;

в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1, где Р представляет собой пиридин.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где

R⁵ представляет собой C _1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ ;

R⁴ выбран из водорода, С _1-6алкила, или где R⁴ и R ⁵ вместе могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

и где R ¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

Y выбран из C_1-6алкила, С_0-6 алкиларила, NR¹⁶R¹⁷ , фенила, где фенил может быть возможно замещен нитрогруппой и трифторметилом;

где R¹⁶ и R ¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N.

4. Соединение по любому из пп.1 и 2, где Р представляет собой пиридин; R² представляет собой CN; R ³ представляет собой C_0-6алкилNR ⁴R⁵; где R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О.

5. Соединение по п.4, где R⁴ и R ⁵ вместе могут образовывать 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой

2-Гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-1Н-индол-5-карбонитрил;

2-Гидрокси-3-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-ил]-1H-индол-5-карбонитрил;

3-(5-{[3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2-ил)-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрил;

2-Гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрил;

3-[5-(Азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил]-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрил;

2-Гидрокси-3-[5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил;

3-[5-(Морфолин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]-5-нитро-1H-индол-2-ол;

2-Гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил;

в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-[5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 6-хлор-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 6-бром-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 5-бром-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-фтор-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-2-оксоиндолин-6-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-2-гидрокси-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-тиен-2-ил-1Н-индол-2-ола;

Гидрохлорид 5-(2-фурил)-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-{3-бром-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-нитро-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-(трифторметил)-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 6-(2-гидрокси-5-нитро-1Н-индол-3-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамида;

Гидрохлорид 6-(2-гидрокси-5-нитро-1H-индол-3-ил)-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)никотинамида;

Гидрохлорид 5-нитро-3-{5-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-(5-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-ил)-5-нитро-1H-индол-2-ола;

Фумарат 6-(2-гидрокси-5-нитро-1H-индол-3-ил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)никотинамида;

Фумарат 6-(5-циано-2-гидрокси-1H-индол-3-ил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)никотинамида;

Гидрохлорид 6-(5-циано-2-гидрокси-1H-индол-3-ил)-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-3-сульфонамида;

Фумарат 2-гидрокси-3-{5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1H-индол-2-ола;

Фумарат 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(1,3-тиазол-4-ил)-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-нитро-1H-индол-2-ола;

или в форме другой фармацевтически приемлемой соли или ее свободного основания.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой

2-Гидрокси-3-{5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-1H-индол-5-карбонитрил в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-Гидрокси-3-[5-({4-[2-нитро-4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}метил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой

2-Гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Соединение по п.1, которое представляет собой

3-[5-(Морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-пиридин-3-ил-1H-индол-2-ол в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой

3-{5-[(4-Метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(1,3-оксазол-5-ил)-1H-индол-2-ол в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Соединение по п.1, которое представляет собой

Гидрохлорид 6-(5-циано-2-гидрокси-1H-индол-3-ил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-3-сульфонамида;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-6-карбонитрила;

Гидрохлорид 5,6-дибром-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 2-гидрокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1H-индол-6-карбонитрила;

Фумарат 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиридин-2-ил}-5-нитро-1H-индол-2-ола;

Фумарат 3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-(1,3-тиазол-4-ил)-1H-индол-2-ола;

Гидрохлорид 3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-5-нитро-1H-индол-2-ола;

или в форме другой фармацевтически приемлемой соли или свободного основания.

14. Соединение по п.1, обладающее ингибирующим эффектом по отношению к гликоген-синтазе-киназе-3.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим эффектом по отношению к гликоген-синтазе-киназе-3, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения состояний, связанных с гликоген-синтазой-киназой-3.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения когнитивных расстройств.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-височной деменции Паркинсоновского типа, комплекса острова Гуам амиотрофического бокового склероза и деменции при болезни Паркинсона (Parkinson dementia complex of Guam), СПИД-деменции, болезней, связанных с патологиями нейрофибриллярных узлов, и деменции боксеров.

19. Применение соединения по п.18, где болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера.

20. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения бокового амиотрофического склероза, кортикобазальной дегенерации, синдрома Дауна, болезни Хантингтона, постэнцефалитического паркинсонизма, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, удара, травмы головы и других хронических нейродегенеративных заболеваний, биполярной болезни, аффективных расстройств, депрессии, шизофрении и выпадения волос.

21. Применение соединения по п.20, где болезнь представляет собой биполярную болезнь.

22. Применение соединения по п.20, где болезнь представляет собой шизофрению.

23. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения преддементных состояний, мягкого ухудшения когнитивных функций, возрастного ослабления памяти, возрастного когнитивного ухудшения, ухудшения когнитивных функций без деменции (cognitive impairment no dementia), мягкого когнитивного ухудшения, мягкого нейрокогнитивного ухудшения, старческой забывчивости, ухудшения памяти и когнитивного ухудшения, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции и андрогенной алопеции.

24. Способ получения соединения формулы Ia по п.1, при котором: соединение формулы В, где L ¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например, фтор, хлор или бром, и Р, R³, n являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы С, где R¹, R ² и m являются такими, как определено в п.1, с образованием соединения формулы Ia;

в соответствующем растворителе при температуре между 10 и 150°С.

25. Способ получения соединения формулы Ia по п.1, при котором соединение формулы XXV, где halo представляет собой галоген, например, фтор, хлор или бром, и R⁴, R⁵ являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы С, где R¹, R² и m являются такими, как определено в п.1, с образованием соединения формулы Ia;

в соответствующем растворителе при температуре между 10 и 150°С.

26. Способ получения соединения формулы Ia по п.1, при котором соединение формулы XXVII, где R¹, R² и m являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соответствующим амином HNR⁴R⁵, где R⁴, R⁵ являются такими, как определено в п.1, с образованием соединения формулы Ia;

осуществляемому:

1) путем взаимодействия соединения формулы XXVII с соответствующим амином R ⁴R⁵NH в подходящем растворителе в присутствии подходящего реагента при температуре реакции между 0°С и температурой образования флегмы, или

2) путем взаимодействия соединения формулы XXVII с соответствующим амином R⁴R⁵NH без растворителя или в подходящем растворителе, с подходящим основанием или без него при температуре между -20 и +150°С.

27. Способ получения соединения формулы Ia по п.1, при котором N-оксид в соединении формулы XXVIII, где R¹, R ², R⁴, R⁵ и m являются такими, как определено в п.1, восстанавливают с образованием соединения формулы Ia;

с использованием подходящего реагента в подходящем растворителе при температуре между 0 и +100°С.

28. Соединение формулы XXVII

где R¹ представляет собой водород; R² выбран из галогена, нитро, трифторметила, ОС_1-6алкилNR ⁴R⁵, С_0-6алкилциано, С_0-6алкилCONR⁴R ⁵, С_0-6алкил(SO₂ )NR⁴R⁵, C _0-6алкилNR⁴R⁵ и группы X¹R⁶, где X¹ представляет собой прямую связь,

R⁴ выбран из водорода, С _1-6алкила;

R⁵ выбран из C _1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y; и где любой С _1-6алкил, указанный в определении R² -R⁵, может быть замещен одной или более чем одной группой Z;

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W; m равно 0, 1 или 2;

R¹⁴ и R¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR ¹⁶, С_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

Y выбран из оксо, галогена, С_1-6алкила, С _0-6алкиларила, NR¹⁶R ¹⁷, фенила, С_0-6алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N.

29. Соединение по п.28, где R¹ представляет собой водород; R² выбран из нитро и циано; m равно 1.

30. Соединение по п.28, которое представляет собой

Этил-6-(2-гидрокси-5-нитро-1H-индол-3-ил)никотинат;

Этил-6-(2-гидрокси-5-циано-1H-индол-3-ил)никотинат,

в форме свободного основания или его соли.

31. Соединение формулы XXVIII

где R¹ представляет собой водород;

R² выбран из галогена, нитро, трифторметила, OC_1-6алкилNR ⁴R⁵, С_0-6алкилциано, C_0-6алкилCONR⁴R ⁵, C_0-6алкил(SO₂ )NR⁴R⁵, С _0-6алкилNR⁴R⁵ и группы X¹R⁶, где

X¹ представляет собой прямую связь,

R⁴ выбран из водорода, С _1-6алкила;

R⁵ выбран из C _1-6алкилNR¹⁴R¹⁵ или R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О, где указанная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

и где любой C _1-6алкил, указанный в определении R² - R⁵, может быть замещен одной или более чем одной группой Z;

R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S, причем данная гетероциклическая группа может быть ненасыщенной и может быть замещена одним заместителем, выбранным из W;

m равно 0, 1 или 2;

R¹⁴ и R ¹⁵ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из N и О;

W и Z независимо выбраны из галогена, CN, OR¹⁶, C_1-6алкила, трифторметила, трифторметокси, 5-членной гетероциклической группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из N, причем данная гетероциклическая группа может быть возможно замещена группой Y;

Y выбран из оксо, галогена, С _1-6алкила, С_0-6алкиларила, NR ¹⁶R¹⁷, фенила, С_0-6 алкиларила, где фенильная и С_0-6алкиларильная группы могут быть возможно замещены нитро, трифторметилом;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила, или где R¹⁶ и R¹⁷ вместе могут образовывать 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N.

32. Соединение по п.31, где R¹ представляет собой водород; R ² представляет собой группу X¹R ⁶, где X¹ представляет собой прямую связь; R⁶ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, независимо выбранные из N, О и S; m равно 1.

33. Соединение по п.33, которое представляет собой:

3-[5-(Морфолин-4-илметил)-1-оксидопиридин-2-ил]-5-пиридин-3-ил-1H-индол-2-ол;

3-[5-(Морфолин-4-илметил)-1-оксидопиридин-2-ил]-5-тиен-2-ил-1H-индол-2-ол;

5-(2-Фурил)-3-[5-(морфолин-4-илметил)-1-оксидопиридин-2-ил]-1H-индол-2-ол;

в форме свободного основания или его соли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.