способ получения 5-(альфа-галогенацетил)-8-(замещенный окси)-(1н)-хинолин-2-онов

Формула изобретения

1. Способ получения 5-( -галогенацетил)-8-окси-(1Н)-хинолин-2-онов или их защищенных форм, включающий

(а) взаимодействие

(i) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она; или

(ii) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она, и обработку, in situ (в момент получения) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она;

(б) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (а), с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы, где R означает защитную группу, и L означает отщепляемую группу; и

(в) взаимодействие 5-ацетил-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-( -галогенацетил)-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы.

2. Способ по п.1, где ацилирующий агент, который предпочтительно представляет собой уксусный ангидрид или ацетилхлорид, присутствует в количестве, составляющем от 1 молярного эквивалента до 1,5 молярного эквивалента, в расчете на молярный эквивалент 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

3. Способ по п.1, где кислота Льюиса, которая предпочтительно представляет собой трифторид бора, хлорид алюминия или тетрахлорид титана, присутствует в количестве, составляющем от 3 молярных эквивалентов до 5 молярных эквивалентов, в расчете на молярный эквивалент 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или в расчете на молярный эквивалент 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она.

4. Способ по п.1, согласно которому стадию (а) проводят в присутствии ионного соединения, где ионное соединение представляет собой либо галогенид щелочного металла, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, бромида натрия, хлорида лития и бромида лития, либо ионную жидкость, которую выбирают из группы, состоящей из соли имидазолиния, соли пиридиния, соли аммония, соли фосфония и соли сульфония.

5. Способ по п.1, где соединение формулы RL выбирают из группы, состоящей из -метилбензилбромида, метилхлорида, бензилхлорида и бензилбромида.

6. Способ по п.1, где 5-ацетил-8-окси-(1Н)-хинолин-2-он или его защищенная форма представляет собой 5-ацетил-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он.

7. Способ по п.1, где галогенирующий агент выбирают из группы, состоящей из бромата натрия и бромоводородной кислоты, брома, N-бромсукцинимида, N-хлорсукцинимида, иода, хлора, сульфурилхлорида, дихлориодата бензилтриметиламмония, хлорида меди, трибромида пиридиния, трибромида тетраалкиламмония, хлористого иода, хлороводородной кислоты и окисляющего агента и их комбинаций.

8. Способ по п.7, где галогенирующий агент представляет собой дихлориодат бензилтриметиламмония.

9. Способ по п.1, где 5-( -галогенацетил)-8-окси-(1Н)-хинолин-2-он или его защищенная форма представляет собой 5-( -хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он.

10. Способ по п.1, где на стадии (а) растворитель выбирают из группы, состоящей из метилхлорида, 1,2-этилендихлорида, хлорбензола, о-дихлорбензола, алифатических С₆-С ₁₂-углеводородов и их комбинаций; на стадии (б) растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диизопропилового простого эфира, 2-метоксиэтилового простого эфира, диэтиленового простого эфира, метилхлорида, воды и их комбинаций; и на стадии (в) растворитель выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты; этилацетата, изопропилацетата, бутилацетата, толуола, бензола, тетрагидрофурана, диизопропилового простого эфира, 2-метоксиэтилового простого эфира, диэтиленового простого эфира, метиленхлорида и их комбинаций.

11. Способ по п.1, где на стадии (а) температура составляет от 0 до 160°С; на стадии (б) температура составляет от 20 до 90°С; и на стадии (в) температура составляет от приблизительно 10 до приблизительно 160°С.

12. Способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она, включающий

(а) взаимодействие

(i) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она; или

(ii) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она, и обработку, in situ (в момент получения), 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она;

(б) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (i), с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы, где R означает защитную группу и L означает отщепляемую группу;

(в) взаимодействие 5-ацетил-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-( -галогенацетил)-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы;

(г) взаимодействие 5-( -галогенацетил)-8-окси-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора с получением при этом 8-окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы;

(д) обработку 8-окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы основанием в присутствии растворителя с получением при этом 8-окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы;

(е) взаимодействие 8-окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она или его защищенной формы формулы (I)

с 2-амино-(5,6-диэтил)инданом с получением при этом реакционной смеси, содержащей соединения, соответствующие формулам (II), (III) и (IV)

где R означает защитную группу;

(ж) обработку реакционной смеси, полученной на стадии (i), кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соответствующей соли;

(з) выделение и кристаллизацию соли формулы (V)

где R означает защитную группу и А ^- означает анион, соответствующий используемой кислоте, выбранной из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты или хлороводородной кислоты;

(и) удаление защитной группы из соли формулы (V) в присутствии растворителя с получением при этом соли формулы (VI)

где А^- означает анион; и

(к) обработку соли формулы (VI) кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она формулы (VII)

где Х^- означает анион, соответствующий используемой кислоте, выбранной из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, или винной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-( -галогенацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-онов, например, таких как 5-( -хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она.

Соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она являются -селективными агонистами адренорецепторов с потенциальной бронходилаторной активностью. Например, малеинат 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она особенно пригоден для лечения астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). В дополнение, было обнаружено, что соль - малеинат - характеризуется длительным воздействием in vitro и in vivo.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-онов, включающий:

(а) взаимодействие

(i) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(ii) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она и взаимодействие, in situ (в момент получения), 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, или

(iii) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она;

(б) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (а), с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R представляет собой защитную группу и L означает отщепляемую группу, и

(в) взаимодействие 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она.

Этот способ позволяет получать 5-( -хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он селективно и с высоким выходом, а также позволяет свести к минимуму или исключить образование региоизомеров, например, таких, как 7-ацетил-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он-(1Н).

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения стадия (а) предпочтительно включает взаимодействие 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения стадия (а) предпочтительно включает взаимодействие 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она и обработку, in situ, 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения стадия (а) предпочтительно включает взаимодействие 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

Термины, используемые в тексте настоящей заявки, имеют следующие значения.

"Галоген" при использовании в тексте настоящей заявки означает элемент, относящийся к группе 17 (прежде обозначаемой как группа VII) Периодической системы элементов, этот элемент может означать, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительно галоген представляет собой хлор, бром или иод.

"C₁-C₁₈-алифатическая группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает алифатическую группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода. Предпочтительно C₁-C₁₈ -алифатическая группа представляет собой этил, пропил или бутил.

"С₄-С₁₈-ароматическая группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает ароматическую группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода.

"Алкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает алкил с линейной или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₁-С ₁₀-алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил, линейный или разветвленный гексил, линейный или разветвленный гептил, линейный или разветвленный нонил или линейный или разветвленный децил. Предпочтительно алкил представляет собой С ₁-С₄-алкил.

"Арил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С ₆-С₁₄-арил, предпочтительно С ₆-С₁₀-арил, и может быть, например, замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из меркапто, диалкиламино, нитро, алкокси, галоген, кето, циано или их комбинацией. Предпочтительно арил представляет собой фенил.

"Алкокси" при использовании в тексте настоящей заявки означает группу алкокси с линейной или разветвленной цепью и может представлять собой, например, C₁-С₁₀-алкокси, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или линейные или разветвленные группы пентокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси или децилокси. Предпочтительно алкокси представляет собой С ₁-С₄-алкокси.

"Алкенил" при использовании в тексте настоящей заявки означает алкенил с линейной или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, С₂-С₁₀ -алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил или линейные или разветвленные группы пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Предпочтительным алкенилом является С₂-С₄-алкенил.

"Циклоалкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₃-С₁₀ -циклоалкил, содержащий в кольце от 3 до 8 атомов углерода, и может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых может быть замещенным одной, двумя или более C₁ -C₄алкильными группами, в частности метильными группами. Предпочтительно циклоалкил представляет собой С ₃-С₆-циклоалкил.

"Бензоциклоалкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает циклоалкил, например, одну из С₃-С₁₀ -циклоалкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки, присоединенных к двум соседним атомам углерода бензольного кольца. Предпочтительно бензоциклоалкил представляет собой бензо-С ₅-С₆циклоалкил, в частности бензоциклогексил (тетрагидронафтил).

"Циклоалкилалкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₃-С ₁₀-циклоалкил-С₁-С ₁₀-алкил, где С₃-С ₁₀-циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце и может представлять собой, например, одну из C ₁-С₁₀-алкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки, в частности одну из С ₁-С₄-алкильных групп, замещенных одной из С₃-С₁₀-циклоалкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки. Предпочтительно циклоалкилалкил представляет собой С₃-С ₆-циклоалкил-С₁-С ₄-алкил.

"Аралкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₆-С ₁₀-арил-С₁-С₁₀ -алкильную группу с линейной или разветвленной цепью и может представлять собой, например, одну из C₁ -С₁₀-алкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки, в частности одну из С ₁-С₄-алкильных групп, замещенных фенилом, толилом, ксилилом или нафтилом. Предпочтительно аралкил представляет собой фенил-С₁-С ₄-алкил, в частности бензил или 2-фенилэтил.

"Гетероциклическая группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает моновалентную гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 20 атомов углерода и один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, такая группа необязательно имеет алкильную, алкилкарбонильную, гидроксиалкильную, алкоксиалкильную или аралкильную группу, присоединенную к атому углерода или атому азота кольца, и при этом присоединяется к остальной части молекулы через атом углерода кольца, и может представлять собой, например, группу предпочтительно моноциклическую группу, с одним атомом азота, кислорода или серы, например, такую как пиррил, пиридил, пиперидил, фурил, тетрагидрофурил или тиенил, или группу предпочтительно моноциклическую группу, с двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, например, такую как имидазолил, пиримидил, пиперазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, морфолинил или тиоморфолинил. Предпочтительно гетероциклическая группа представляет собой моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов в кольце и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, в кольце и необязательно замещенную у атома азота С ₁-С₄-алкилом, группой гидрокси-С ₁-С₄-алкил, С₁ -С₄-алкилкарбонилом или фенил-С ₁-С₄-алкилом.

"Гетероаралкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает гетероаралкил с линейной или разветвленной цепью, например, одну из C ₁-С₁₀-алкильных групп, указанных выше, замещенных одной или более гетероциклической группой.

"Галогеналкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает алкил с линейной или разветвленной цепью, например C₁-С₁₀-алкил, например, такую группу, как одна из указанных выше в тексте настоящей заявки C₁-С₁₀-алкильных, замещенную одним или более, например одним, двумя или тремя атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора.

Предпочтительно галогеналкил представляет собой C₁-C ₄алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.

"Замещенная силильная группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает предпочтительно силильную группу, замещенную по меньшей мере одной алкильной группой, как это определено выше в тексте настоящей заявки.

Во всем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если контекст не предполагает иное, выражение "включает" или его вариативные формы, такие как "включающий", необходимо понимать как включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не как исключение каких-либо других целых чисел, или стадий, или группы целых чисел или стадий.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она, включающий:

(а) взаимодействие

(i) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(ii) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она и обработку, in situ, 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(iii) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она;

(б) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (i) с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R означает защитную группу и L означает отщепляемую группу;

(в) взаимодействие 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она;

(г) взаимодействие 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она;

(д) обработку 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она основанием в присутствии растворителя с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она;

(е) взаимодействие 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы (I)

с 2-амино-(5-6-диэтил)инданом с получением при этом реакционной смеси, содержащей соединения, соответствующие формулам (II), (III) и (IV)

где R означает защитную группу;

(ж) обработку реакционной смеси, полученной на стадии (е), кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соответствующей соли;

(з) выделение и кристаллизацию соли формулы (V)

где R означает защитную группу и А ^- означает анион;

(и) удаление защитной группы из соли, соответствующей формуле (V), в присутствии растворителя с получением при этом соли формулы (VI)

где А^- означает анион;

(к) обработку соли, соответствующей формуле (VI), кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, соответствующей формуле (VII)

где X^- означает анион.

8-Гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он имеет формулу (VIII)

5-Ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он имеет формулу (IX)

Предпочтительно ацилирующий агент представляет собой уксусный ангидрид или ацетилхлорид.

Предпочтительно ацилирующий агент присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 1 молярного эквивалента до приблизительно 1,5 молярного эквивалента, более предпочтительно приблизительно 1,05 молярного эквивалента, в расчете на молярный эквивалент 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

Кислоту Льюиса предпочтительно выбирают из трифторида бора (BF₃), хлорида алюминия (AlCl ₃) и тетрахлорида титана (TiCl₄). Более предпочтительно кислота Льюиса представляет собой хлорид алюминия. Также может быть использована комбинация кислот Льюиса.

Кислота Льюиса присутствует в количестве, составляющем более чем 2 молярных эквивалента, в расчете на молярный эквивалент 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или молярный эквивалент 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она. Предпочтительно кислота Льюиса присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 3 молярных эквивалентов до приблизительно 5 молярных эквивалентов, более предпочтительно от приблизительно 3,2 молярного эквивалента до приблизительно 4 молярных эквивалентов.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения стадию (а) проводят в присутствии растворителя. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения стадию (а) проводят в отсутствие растворителя и в присутствии ионного соединения. Ионное соединение представляет собой ионную жидкость или галогенид щелочного металла.

Предпочтительно растворитель используют на стадии (а). Растворитель предпочтительно представляет собой растворитель, пригодный для использования в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Такие растворители хорошо известны специалисту в данной области техники и включают метилхлорид, 1,2-этилендихлорид, хлорбензол, о-дихлорбензол, алифатические C₆-C₁₂ углеводороды, например изооктан, гептан и их комбинации. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительный растворитель для применения на стадии (а) представляет собой о-дихлорбензол.

Стадию (а) возможно проводить в отсутствие растворителя и в присутствии ионного соединения, выбранного из галогенида щелочного металла и ионной жидкости. Галогенид щелочного металла предпочтительно выбирают из хлорида натрия, бромида натрия, хлорида лития и бромида лития. Более предпочтительно галогенид щелочного металла представляет собой хлорид натрия. Также может быть использована комбинация галогенидов щелочных металлов.

Ионные жидкости характеризуются наличием положительно заряженного катиона и отрицательно заряженного аниона. Как правило, в качестве ионной жидкости можно рассматривать расплавленную соль или смесь расплавленных солей. Ионные жидкости обычно по существу не имеют давления пара, обладают хорошими характеристиками теплопереноса, стабильны в широком интервале температуры и способны растворять вещества в высокой концентрации. При использовании в тексте настоящей заявки термин «по существу не имеют давления пара» означает, что ионная жидкость характеризуется давлением пара, составляющим менее чем приблизительно 1 мм рт.ст. при 25°С, предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мм рт.ст. при 25°С.

Что касается вида используемой ионной жидкости, то существует множество различных возможностей. Однако предпочтительные ионные жидкости представляют собой жидкость при относительно низкой температуре. Предпочтительно ионная жидкость имеет температуру плавления, составляющую менее чем 250°С, более предпочтительно менее чем 100°С. Наиболее предпочтительно ионная жидкость имеет температуру плавления, составляющую менее чем 30°С, и является жидкостью при комнатной температуре. Предпочтительно ионная жидкость имеет вязкость, составляющую менее чем 500 сантипуаз (спуаз), более предпочтительно менее чем 300 спуаз и наиболее предпочтительно менее чем 100 спуаз, при измерении при 25°С.

Катионы, присутствующие в ионной жидкости, могут быть одного вида или может быть множество катионов различного вида. При использовании термина в единственном числе «катион» оба этих варианта входят в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Катионы ионной жидкости включают органические и неорганические катионы. Примеры катионов включают четвертичные азотсодержащие катионы, фосфониевые катионы и сульфониевые катионы.

Четвертичные азотсодержащие катионы практически не ограничены и включают циклические, алифатические и ароматические четвертичные азотсодержащие катионы. Предпочтительно четвертичный азотсодержащий катион представляет собой н-алкилпиридиний, диалкилимидазолиний или алкиламмоний формулы R'_4-ХNH _Х, где х означает 0-3 и каждый R' независимо представляет собой алкильную группу, содержащую 1-18 атомов углерода. Полагают, что несимметричные катионы могут обеспечить более низкую температуру плавления. Фосфониевые катионы практически не ограничены и включают циклические, алифатические и ароматические фосфониевые катионы. Предпочтительно фосфониевые катионы включают такие катионы формулы R''_4-ХРН_Х , где х означает 0-3 и каждый R'' представляет собой алкильную или арильную группу, например, такую как алкильная группа, содержащая 1-18 атомов углерода, или такую группу, как фенильная группа. Сульфониевые катионы практически не ограничены и включают циклические, алифатические и ароматические сульфониевые катионы. Предпочтительно сульфониевые катионы включают такие катионы формулы R'''_3-ХSH _Х, где х означает 0-2 и каждый R''' означает алкильную или арильную группу, например, такую как алкильная группа, содержащая 1-18 атомов углерода или такую, как фенильная группа. Предпочтительные катионы включают 1-гексилпиридиний, аммоний, имидазолиний, 1-этил-3-метилимидазолиний, 1-бутил-3-метилимидазолиний, фосфоний и н-бутилпиридиний.

Вид анионов, содержащихся в ионной жидкости, практически не ограничен, и включает органические и неорганические анионы. Как правило, анион является производным кислоты, в особенности кислоты Льюиса. Анионы обычно являются анионами галогенидов металлов, как описано более подробно ниже, фторидов бора или фосфора, алкилсульфонатов, включая фторированные алкилсульфонаты, например, такие как нонанфторбутансульфонат, и анионы карбоновых кислот, например, такие как трифторацетат и гептафторбутаноат. Анион предпочтительно представляет собой Cl^-, Br^-, NO ₂ ^-, NO₃ ^-, AlCl₄ ^-, BF₄ ^-, PF ₆ ^-, CF₃COO ^-, CF₃SO₃ ^-, (CF₃SO₂) ₂N^-, ОАс^-, CuCl₃ ^-, GaBr ₄ ^-, GaCl₄ ^- и SbF₆ ^-.

Примеры ионной жидкости включают, не ограничиваясь указанным, соли имидазолиния, соли пиридиния, соли аммония, соли фосфония и соли сульфония. Предпочтительные соли имидазолиния имеют формулу (X)

где R¹ и R ² независимо выбирают из группы, состоящей из C ₁-C₁₈-алифатической группы и С ₄-С₁₈-ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительные соли аммония соответствуют формуле (XI)

где

R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из C ₁-C₁₈-алифатической группы и С ₄-С₁₈-ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительно R³, R⁴, R ⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из этила, пропила и бутила.

Предпочтительные фосфониевые соли соответствуют формуле (XII)

где R⁷, R⁸ , R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-C ₁₈-алифатической группы и С₄-С ₁₈-ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительно R⁷ , R⁸, R⁹ и R ¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из этила и бутила.

Предпочтительные соли пиридиния соответствуют формуле (XIII)

где R¹¹ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₁₈ алифатической группы и C₄-C ₁₈ ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительно R¹¹ представляет собой этил или бутил.

Конкретные примеры ионных жидкостей включают, но не ограничиваются указанным, гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-гексил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-октил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-децил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-додецил-3-метилимидазолиния, бис((трифторметил)сульфонил)имидат 1-этил-3-метилимидазолиния, бис((трифторметил)сульфонил)амид 1-гексил-3-метилимидазолиния, тетрафторборат 1-гексилпиридиния, тетрафторборат 1-октилпиридиния, тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-этилимидазолиния, хлорид 1-этил-3-бутилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-бутилимидазолиния, бромид 1-метил-3-бутилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-пропилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-гексилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-октилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-децилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-додецилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-гексадецилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-октадецилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-октадецилимидазолиния, бромид этилпиридиния, хлорид этилпиридиния, дибромид этиленпиридиния, дихлорид этиленпиридиния, хлорид бутилпиридиния и бромид бензилпиридиния.

Предпочтительные ионные жидкости представляют собой трифторацетат 1-этил-3-метилимидазолиния, трифторацетат 1-бутил-3-метилимидазолиния, трифторацетат 1-этил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-октил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-гексил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолиния, тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолиния, тетрафторборат 1-этил-3-метилимидазолиния, бромид 1-октил-3-метилимидазолиния, трифторсульфонат 1-этил-3-метилимидазолиния, трифторсульфонат 1-бутил-3-метилимидазолиния, трифторметансульфонат 1-бутил-3-метилимидазолиния, трифторметансульфонат 1-этил-3-метилимидазолиния и бис-(трифторметансульфонил)имидат 1-этил-3-метилимидазолиния. Наиболее предпочтительно ионную жидкость выбирают из трифторсульфоната 1-этил-3-метилимидазолиния, хлорида 1-бутил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфата 1-октил-3-метилимидазолиния и гексафторфосфата 1-гексил-3-метилимидазолиния. Также может быть использована комбинация ионных жидкостей.

Смеси ионных соединений и кислот Льюиса при низкой температуре могут образовывать реакционноспособные жидкости (см. Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol.39, pp.3772-3789 (2000)).

Предпочтительно массовое соотношение кислоты Льюиса и ионного соединения составляет от приблизительно 10 до приблизительно 0,1 соответственно. Более предпочтительно соотношение кислоты Льюиса и ионного соединения составляет от приблизительно 3 до приблизительно 1 соответственно.

Температура, используемая на стадии (а), предпочтительно составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 120°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 15°С до приблизительно 100°С.

Продукт - 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он, полученный на стадии (а), также может находиться в смеси с 7-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-оном формулы (XIV)

5-Ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он может быть выделен из реакционной смеси и очищен с использованием любой из известных из предшествующего уровня техники методик, например посредством перекристаллизации или формирования суспензии в растворителе. Предпочтительный растворитель для формирования суспензии представляет собой уксусную кислоту.

На второй стадии, стадия (б), 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он, который получен на стадии (а), взаимодействует с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R означает защитную группу и L означает отщепляемую группу.

5-Ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он соответствует формуле (XV)

где R означает защитную группу.

В том случае, когда в тексте настоящей заявки упоминается защищенная функциональная группа или защитная группа, защитная группа может быть выбрана в соответствии с химической природой функциональной группы, например, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, с представленными там ссылками, где также описаны методики, подходящие для замены защитной группы на водород.

Предпочтительные защитные группы представляют собой фенольные защитные группы, которые известны специалисту в данной области техники. Более предпочтительно защитную группу выбирают из алкила, алкенила, арила, (циклоалкил)алкила, арилалкила, циклоалкила и замещенной силильной группы. Алкильная или арильная группа содержит 1-24 атома углерода, более предпочтительно 6-12 атомов углерода. Замещенная силильная группа предпочтительно представляет собой группу, замещенную по меньшей мере одной алкильной группой. Наиболее предпочтительно защитная группа представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил.

Предпочтительно соединение формулы RL представляет собой алкилгалогенид или замещенный алкилгалогенид, например, такой как -метилбензилбромид, метилхлорид, бензилхлорид и бензилбромид.

Предпочтительные основания включают этоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия, пиридин и триалкиламины, например, такие как триэтиламин, трибутиламин и N,N-диизопропилэтиламин. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительные основания представляют собой гидроксид калия, карбонат калия и гидрокарбонат калия. Наиболее предпочтительно основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.

Растворитель на стадии (б) предпочтительно выбирают из следующих растворителей: алкилацетат, например C₁-С₆-алкилацетаты, такие как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; низшие алкиловые спирты, например C₁-С₆ -алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; диметилформамид; диалкилкетоны, например ацетон и метилизобутилкетон; ацетонитрил; гетероциклические соединения, например, такие как тетрагидрофуран; диалкиловые простые эфиры, например диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; водные растворители, например, такие как вода; ионные жидкости и хлорированные растворители, например, такие как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей.

Предпочтительный растворитель для использования на стадии (б) представляет собой смесь ацетон/вода. Предпочтительное объемное соотношение ацетона и воды составляет от 10:90 до 90:10 соответственно. Более предпочтительно объемное соотношение ацетона и воды составляет от 20:80 до 80:20 соответственно. Наиболее предпочтительно объемное соотношение ацетона и воды составляет приблизительно 75:25.

Температура на стадии (б) предпочтительно составляет от приблизительно 20°С до приблизительно 90°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 30°С до приблизительно 80°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 50°С до приблизительно 70°С.

5-Ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно представляет собой 5-ацетил-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он.

Необязательно продукт - 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он - может быть подвергнут очистке с использованием любой из известных из предшествующего уровня техники методик, например посредством перекристаллизации.

На третьей стадии, стадия (в), 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он, который получен на стадии (б), подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она.

5-( -Галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он соответствует формуле (XVI)

где R представляет собой защитную группу и

Х означает галоген.

Галогенирующий агент может представлять собой любое соединение или комбинацию соединений, которые обеспечивают получение атома галогена in situ. Предпочтительные галогенирующие агенты включают бромат натрия и бромоводородную кислоту, бром, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, иод, хлор, сульфурилхлорид, дихлориодат бензилтриметиламмония, хлорид меди, трибромид пиридиния, трибромид тетраалкиламмония, хлористый иод, хлороводородную кислоту и окисляющий агент, например, такой как оксон, пероксид водорода и монопероксифталевая кислота. Также может быть использована комбинация галогенирующих агентов. Наиболее предпочтительно галогенирующий агент представляет собой дихлориодат бензилтриметиламмония. В объем настоящего изобретения также входит использование сульфурилхлорида с метанолом.

Растворитель, используемый на стадии (в), предпочтительно выбирают из кислоты, например, карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пропионовая кислота; алкилацетата, например C₁-С ₆-алкилацетата, такого как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; диметилформамида; ароматических углеводородов, например, таких как толуол и бензол; ацетонитрила; гетероциклических соединений, таких как тетрагидрофуран; диалкиловых простых эфиров, например, таких как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; ионных жидкостей и хлорированных растворителей, например, таких как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительный растворитель для использования на стадии (в) представляет собой уксусную кислоту.

Температура, используемая для проведения стадии (в), предпочтительно составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 20°С до приблизительно 120°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 60°С до приблизительно 75°С.

Продукт - 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он - предпочтительно представляет собой 5-( -хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он.

Необязательно продукт - 5-( -галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он - может быть очищен с использованием любой известной из предшествующего уровня техники методики, например посредством перекристаллизации.

Как указывалось выше, 5-( -галогенацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-оны, например 5-( -хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она. Действительно, 5-( -галогенацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-оны представляют собой полезные промежуточные соединения, из которых получают 8-замещенные окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-оны, которые, в свою очередь, могут быть использованы как промежуточные соединения, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он может быть получен посредством взаимодействия 8-(замещенный окси)-5-галогенацетил-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (в), с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора согласно стадии (г) с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, с последующей обработкой 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (г), основанием в присутствии растворителя согласно стадии (д) с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она.

Например, на стадии (г) 8-замещенный окси-5-галогенацетил-(1Н)-хинолин-2-он взаимодействует с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора с получением при этом 8-замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она формулы (XVII)

где R означает защитную группу и Х означает галоген. Галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода. Предпочтительно галоген представляет собой хлор.

Предпочтительно хиральный катализатор представляет собой оксазоборолидин формулы (XVIII)

где R^a и R ^b независимо выбирают из алифатических, циклоалифатических, циклоалифатических-алифатических, арильных или арил-алифатических остатков. Предпочтительно R^a и R ^b независимо выбирают из фенила, 4-метилфенила и 3,5-диметилфенила, более предпочтительно R^a и R ^b представляют собой фенил, и

R^c выбирают из алифатического, циклоалифатического, циклоалифатического-алифатического, арильного или арил-алифатического остатка, который, в каждом случае, может быть присоединен к полимеру, более предпочтительно R^c представляет собой метил.

R ^a, R^b и R^c предпочтительно являются незамещенными, но могут быть и замещенными, например, одним или более, например двумя или тремя, радикалами, например радикалами, выбранными из С₁-С ₇-алкила, гидрокси, -О-СН₂-О-, -СНО, С₁-С₇-замещенный окси, С₂-С₈-алканоилокси, галогена, например, такого как хлор или фтор, нитро, циано и CF₃.

Алифатические углеводородные остатки включают С₁-С₇ -алкил, С₂-С₇-алкенил или вторичный С₂-С₇ -алкинил. С₂-С₇-алкенил, в частности, представляет собой С₃-С ₇-алкенил, например, такой как 2-пропенил или 1-, 2-или 3-бутенил. С₃-С₅-алкенил является предпочтительным. С₂-С ₇-алкинил, в частности, представляет собой С ₃-С₇-алкинил и предпочтительно представляет собой пропинил.

Циклоалифатические остатки включают С ₃-С₈-циклоалкил или, во вторую очередь, С₃-С₈-циклоалкенил.

С₃-С₈-циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. С₃-С₈-циклоалкенил представляет собой С₃-С ₇-циклоалкенил, предпочтительно такой как циклопент-2-енил и циклопент-3-енил или циклогекс-2-енил и циклогекс-3-енил.

Циклоалифатические-алифатические остатки включают С ₃-С₈-циклоалкил-C ₁-C₇-алкил, предпочтительно С ₃-С₆-циклоалкил-С ₁-С₄-алкил, в особенности циклопропилметил.

Арильный остаток может представлять собой, например, карбоциклический или гетероциклический ароматический остаток, в частности, фенил или, в частности, подходящий 5- или 6-членный моно- или мультициклический остаток, в котором содержится вплоть до четырех одинаковых или различных гетероатомов, например, таких как атомы азота, кислорода или серы, предпочтительно один, два, три или четыре атома азота, атома кислорода или атома серы. Подходящие 5-членные гетероарильные остатки включают моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиациклические арильные остатки, например, такие как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил и тиенил, в то время как подходящие соответствующие 6-членные остатки представляют собой, в частности, пиридил. Подходящие мультициклические остатки представляют собой антраценил, фенантрил, бензо[1,3]диоксол или пиренил. Арильный остаток может быть монозамещенным, например, группой NH₂, ОН, SO ₃Н, СНО, или дизамещенным группой ОН или СНО и SO ₃Н.

Арилалифатические остатки включают фенил-С ₁-С₇алкил, фенил-C ₂-C₇алкенил и фенил-С ₂-С₇алкинил.

Подходящие полимеры включают полистирол (ПС), сшитый ПС (J), полиэтиленгликоль (ПЭГ) или остаток силикагеля (Si). Примерами являются NH-R ^d, где R^d представляет собой С(O)(СН ₂)_n-PS или C(O)NH(CH ₂)_n-PS, и -O-Si(R ^e)₂(CH₂) _nR^f, где n означает 1-7, R ^e означает C₁-С₆ алкил, например этил, и R^f представляет собой полистирол, сшитый полистирол, полиэтиленгликоль или остаток силикагеля.

Восстанавливающий агент, который используют для восстановления 8-(замещенный окси)-5-галогенацетил-(1Н)-хинолин-2-она, предпочтительно представляет собой реагент на основе борана, например, такой как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран - N,N-диэтиланилин или комплекс боран-метилсульфид. Комплекс боран-тетрагидрофуран является наиболее предпочтительным. Оксазоборолидиновый хиральный катализатор предпочтительно представляет собой (R)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-(1Н,3Н)-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазоборол, также известный как (R)-2-метил-CBS-оксазоборолидин (Me-CBS).

Предпочтительно растворитель используют на стадии (г).

Предпочтительные растворители включают алкилацетат, например C₁-С₆-алкилацетаты, такие как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; алкиламины, например C₁-С₆алкиламины; низшие алкиловые спирты, например C₁-С ₆-алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и пентанол; алифатические С ₆-С₁₂-углеводороды, например изооктан, гептан; диметилформамид; ароматические углеводороды, такие как толуол и бензол; ацетонитрил; гетероциклические соединения, такие как тетрагидрофуран; диалкиловые простые эфиры, например диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; водные растворители, например, такие как вода; ионные жидкости и хлорированные растворители, такие как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительный растворитель для использования на стадии (г) представляет собой тетрагидрофуран.

Температура, используемая для проведения стадии (г), предпочтительно составляет от приблизительно - 10°С до приблизительно 80°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С.

8-Замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно представляет собой 8-фенилметокси-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он.

Необязательно продукт - 8-замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он может быть подвергнут очистке в соответствии с любой из различных известных из предшествующего уровня техники методик, например посредством перекристаллизации, при этом очистка, необязательно, может проводиться в присутствии активированного угля.

На стадии (д) 8-замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он обрабатывают основанием в присутствии растворителя с получением при этом 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он соответствует формуле (XIX)

где R означает защитную группу.

Предпочтительные основания включают этоксид натрия, гидроксид натрия, фосфат калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия. Также может быть использована комбинация оснований. Наиболее предпочтительным основанием является карбонат калия.

Растворитель, используемый на стадии (д), предпочтительно выбирают из алкилацетатов, например C₁-С₆-алкилацетатов, таких как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; из спиртов, например, C₁-С₆-алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; алифатических С₆-С₁₂ -углеводородов, например, таких как изооктан, гептан; диметилформамида; ароматических углеводородов, таких как толуол и бензол; диалкилкетонов, например, таких как ацетон, метилизобутилкетон; ацетонитрила; гетероциклических соединений, таких как тетрагидрофуран; диалкиловых простых эфиров, например, таких как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир, и диэтиленовый простой эфир; водных растворителей, например, таких как вода; ионных жидкостей; и хлорированных растворителей, например, таких как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительный растворитель для использования на стадии (д) представляет собой комбинацию ацетона и воды.

Температура, используемая для проведения стадии (д), предпочтительно составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 30°С до приблизительно 80°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 50°С до приблизительно 60°С.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно представляет собой 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он.

Необязательно продукт - 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он - очищают в соответствии с любой из различных известных из предшествующего уровня техники методик, например посредством перекристаллизации.

Перекристаллизация из толуола или ацетона особенно предпочтительна и может необязательно проводиться в присутствии активированного угля.

8-Замещенные окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она являются полезными промежуточными соединениями, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она. Это достигается при осуществлении стадий (е) - (к).

На стадии (е) 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он формулы (I)

взаимодействует с 2-амино-(5,6-диэтил)инданом с получением при этом реакционной смеси, содержащей соединения формул (II), (III) и (IV)

где R означает защитную группу.

Предпочтительная защитная группа представляет собой фенольную защитную группу, использование которой известно из предшествующего уровня техники. Более предпочтительно защитную группу выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, алкокси, алкенила, циклоалкила, бензоциклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероциклической группы, гетероаралкила, галогеналкила и замещенной силильной группы. Наиболее предпочтительно защитная группа представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил.

Предпочтительно стадию (е) проводят в присутствии растворителя. Предпочтительные растворители включают спирты, например С ₁-С₆ алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; алифатические С₆-С₁₂ углеводороды, например, такие как изооктан, гептан; диметилформамид; ароматические углеводороды, например, такие как толуол и бензол; ацетонитрил; гетероциклические соединения, например, такие как тетрагидрофуран; диалкиловые простые эфиры, например, такие как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; диметилсульфоксид; тетрагидротиофен 1,1-диоксид, также известный как тетраметиленсульфон или как тетраметиленсульфолан; диалкилкарбонат, например, такой как диметилкарбонат и диэтилкарбонат; водные растворители, например, такие как вода; ионные жидкости и хлорированные растворители, например, такие как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Более предпочтительно, растворитель представляет собой 2-метоксиэтиловый простой эфир или бутанол.

Температура, используемая для проведения стадии (е), предпочтительно составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 30°С до приблизительно 120°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 90°С до приблизительно 120°С.

Предпочтительно стадию (е) проводят при молярном избытке 2-амино-(5,6-диэтил)индана по отношению к 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-ону. Предпочтительно используют от 1,05 мольного эквивалента до 3 мольных эквивалентов 2-амино-(5,6-диэтил)индана по отношению к 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-ону. Наиболее предпочтительно используют от 1,1 мольного эквивалента до 1,5 мольного эквивалента 2-амино-(5,6-диэтил)индана по отношению к 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-ону.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно представляет собой 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он. 5-[(R)-2-(5,6-Диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно представляет собой 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-фенилметокси-(1Н)-хинолин-2-он.

На стадии (ж) реакционную смесь, полученную на стадии (е), обрабатывают кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соответствующей соли.

Предпочтительные растворители для использования на стадии (ж) включают спирты, например C ₁-С₆-алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; алифатические С₆-С₁₂-углеводороды, например, такие как изооктан, гептан; диметилформамид; ароматические углеводороды, например, такие как толуол и бензол; ацетонитрил; гетероциклические соединения, например, такие как тетрагидрофуран; диалкиловые простые эфиры, например, такие как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; диметилсульфоксид; тетрагидротиофен 1,1-диоксид, также известный как тетраметиленсульфон или как тетраметиленсульфолан; диалкилкарбонат, например диметилкарбонат и диэтилкарбонат; водные растворители, например, такие как вода; ионные жидкости и хлорированные растворители, например метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Более предпочтительно растворитель представляет собой этанол.

Температура, используемая для проведения стадии (ж), предпочтительно составляет от приблизительно - 10°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 120°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 75°С.

На стадии (з) соль формулы (V)

выделяют и подвергают кристаллизации, в приведенной формуле R означает защитную группу и А^- означает анион. Анион соответствует кислоте, используемой на стадии (ж). Кислота, используемая на стадии (ж), предпочтительно представляет собой карбоновую кислоту, например, такую как бензойная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, или винная кислота или минеральную кислоту, такую как хлороводородная кислота. Наиболее предпочтительно кислота, используемая на стадии (ж), представляет собой бензойную кислоту.

Соль формулы (V) предпочтительно представляет собой соль - бензоат формулы (XX)

где R означает защитную группу.

Более предпочтительно соль - бензоат формулы (XX) представляет собой соль - бензоат формулы (XXI)

На стадии (и) защитную группу, присутствующую в соли формулы (V), удаляют в присутствии растворителя с получением при этом соли формулы (VI)

где А^- означает анион.

Соль формулы (VI) предпочтительно представляет собой соль - бензоат формулы (XXII)

Методики удаления защитной группы известны специалистам в данной области техники и зависят от вида защитной группы. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, если защитная группа представляет собой бензил, предпочтительный способ удаления бензильной группы из соли формулы (V) состоит в обработке соли водородом в присутствии катализатора. Предпочтительные катализаторы включают палладий, гидроксид палладия, палладий на углероде, палладий на алюминии, палладий на порошке углерода, платину, платину на углероде и никель Ренея (Raney ^тм nickel). Также может быть использована комбинация катализаторов. Наиболее предпочтительно катализатор представляет собой палладий на углероде.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, в том случае, когда защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил, предпочтительный способ удаления такой трет-бутилдиметилсилильной группы из соли формулы (V) заключается в обработке соли фторидом трет-бутиламмония или фторидом калия.

Растворитель, используемый на стадии (и), предпочтительно выбирают из алкилацетатов, например C₁-С ₆-алкилацетатов, таких как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; низших алкилалкиламинов, например, таких как C ₁-С₆-алкиламины; спиртов, например C₁-С₆-алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; алифатических С₆-С₁₂-углеводородов, например, таких как изооктан, гептан, диметилформамида; ароматических углеводородов, например, таких как толуол и бензол; ацетонитрила; гетероциклических соединений, например, таких как тетрагидрофуран; диалкиловых простых эфиров, например, таких как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; кислот, например, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пропионовая кислота; водных растворителей, например, таких как вода; ионных жидкостей и хлорированных растворителей, например, таких как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Более предпочтительно растворитель представляет собой уксусную кислоту или 2-пропанол.

Температура, используемая для проведения стадии (и), предпочтительно составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 50°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С.

Соль формулы (VI) предпочтительно представляет собой бензоат 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

На стадии (к) соль формулы (VI) обрабатывают кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соли формулы (VII)

где X^- означает анион. Этот анион соответствует кислоте, используемой на стадии (к). Кислота, используемая на стадии (к), предпочтительно представляет собой карбоновую кислоту, например, такую как бензойная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или винная кислота. Наиболее предпочтительно кислота, используемая на стадии (к), представляет собой малеиновую кислоту.

Соль формулы (VII) предпочтительно представляет собой малеинат 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она формулы (XXIII)

Растворитель, используемый на стадии (к), предпочтительно выбирают из алкилацетатов, например C₁-С ₆-алкилацетатов, таких как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; спиртов, например C₁-С ₆-алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и пентанол; диметилформамида; ароматических углеводородов, например, таких как толуол и бензол; диалкилкетонов, например, таких как ацетон и метилизобутилкетон; ацетонитрила; гетероциклических соединений, например, таких как тетрагидрофуран; диалкиловых простых эфиров, например, таких как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; кислот, например, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; водных растворителей, например, таких как вода; ионных жидкостей и хлорированных растворителей, например, таких как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Более предпочтительно растворитель представляет собой этанол.

Температура, используемая на стадии (к), предпочтительно составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 60°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1

Получение 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она

Хлорид алюминия (93,3 г, 700 ммоль, 3,5 экв.) суспендируют в 1,2-дихлорбензоле (320 мл). Суспензию выдерживают при 20-25°С и добавляют в пять приемов 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он (32,24 г, 200 ммоль, 1,0 экв.) (40 минут, IT max 25°C (IT - температура внутри колбы)). Медленно добавляют уксусный ангидрид (21,4 г, 210 ммоль, 1,05 экв.) (30 минут, IT max 20°C) и затем воронку, используемую для добавления реагентов, промывают небольшим количеством 1,2-дихлорбензола. Суспензию перемешивают в течение 30 минут при 20-25°С. ЖХВР-контроль (контроль методом жидкостной хроматографии высокого разрешения) свидетельствуют о полном превращении в 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-он. Полученную смесь нагревают до IT=80°C, пропуская ток азота в свободное пространство над продуктом. Выделение HCl отмечается до достижения IT=40°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при IT=80°C. ЖХВР-контроль свидетельствуют о почти полном превращении в 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он (3,1% O-ацетильного промежуточного соединения, 10,8% орто-изомера). Реакционную смесь выливают горячей (80°С) в воду (800 мл). В реакционный сосуд добавляют воду (100 мл) и доводят до температуры образования флегмы. Через 15 минут кипячения с обратным холодильником суспензию добавляют к ранее охлажденной суспензии. Полученную смесь выдерживают в течение 15 минут при IT=80°C и затем проводят горячее фильтрование. Продукт желтого цвета промывают водой (2×200 мл, 50°С), промывают ацетоном (50 мл) и затем высушивают в течение ночи под вакуумом при 70°С. Выход 33,32 г (82,0%). Чистота 95-97%.

Пример 2

Получение и очистка 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она

8-Гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он (32,24 г, 200 ммоль, 1,0 экв.) суспендируют в 1,2-дихлорбензоле (300 мл). Суспензию выдерживают при 20-25°С и затем порциями (30 минут, IT max 25°C) добавляют хлорид алюминия (93,3 г, 700 ммоль, 3,5 экв.) После этого медленно (30 минут, IT max 20°C) добавляют уксусный ангидрид (21,4 г, 210 ммоль, 1,05 экв.) и воронку, используемую для добавления реагентов, промывают небольшим количеством 1,2-дихлорбензола. Суспензию перемешивают в течение 30 минут при 20-25°С. ЖХВР-контроль свидетельствуют о почти полном превращении в 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-он. Полученную смесь нагревают до IT=80°C, пропуская ток азота в свободное пространство над продуктом. Выделение HCl отмечают при нагревании до IT=40°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при IT=80°C. ЖХВР-контроль свидетельствуют о почти полном превращении в 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он (1,8% O-ацетильного промежуточного соединения, 7,2% орто-изомера). Реакционную смесь нагревают до IT=90°C и затем выливают горячей (90°С) в воду (645 мл). В реакционный сосуд добавляют воду (100 мл) и доводят до температуры образования флегмы. Через 15 минут кипячения с обратным холодильником полученную суспензию добавляют к ранее охлажденной (после остановки реакции) суспензии. Полученную смесь выдерживают в течение 15 минут при IT=80°С и подвергают горячему фильтрованию. Продукт желтого цвета промывают водой (2×200 мл, 50°С). Неочищенный продукт (70,1 г) суспендируют в уксусной кислоте (495 мл) и затем полученную суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 30 минут. Затем суспензию охлаждают до IT=20°C и фильтруют. Полученный продукт промывают смесью уксусная кислота/вода в соотношении 1/1 (60 мл) и затем промывают водой (5×100 мл) перед сушкой при 70°С под вакуумом, в результате чего получают указанное в заголовке соединение с 75%-ным выходом (31,48 г) и чистотой, составляющей 99,9%.

Пример 3

Получение 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она

5-Ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он получают в соответствии с методикой, приведенной в примере 1, с тем исключением, что используют 3 экв. хлорида алюминия вместо 3,5 экв. хлорида алюминия. Выход указанного в заголовке соединения составляет приблизительно 84%.

Пример 4

Получение 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она из 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она

8-Ацетокси-(1Н)-хинолин-2-он (6,1 г, 30 ммоль, 1,0 экв.) суспендируют в 1,2-дихлорбензоле (80 мл). Полученную суспензию нагревают до 80°С и затем порциями добавляют хлорид алюминия (12,0 г, 90 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при IT=80°С. ЖХВР-контроль свидетельствует о почти полном превращении в 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он. Реакционную смесь выливают горячей (80°С) в воду (100 мл). Добавляют воду (30 мл) в реакционный сосуд и затем доводят до температуры образования флегмы. Через 15 минут при температуре образования флегмы полученную суспензию добавляют к ранее охлажденной суспензии. Полученную смесь выдерживают в течение 15 минут при IT=80°С и затем проводят горячее фильтрование. Продукт желтого цвета промывают водой (2×50 мл, 50°С) и затем высушивают в течение ночи под вакуумом при 80°С. Выход 4,32 г (79,0%). Чистота 95%.

Пример 5

Получение 5-ацетил-8-бензилокси-(1 Н)-хинолин-2-она

Неочищенный 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он (8,13 г, 40 ммоль, 1,0 экв.) добавляют к N,N-диизопропилэтиламину (6,46 г, 50 ммоль, 1,25 экв.) и ацетону (64 мл). Полученную суспензию нагревают до температуры образования флегмы и затем добавляют воду (8,2 мл). Добавляют по каплям бензилбромид (7,52 г, 44 ммоль, 1,10 экв.) и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6-7 часов, до тех пор пока не прореагирует все исходное соединение. Добавляют воду (20 мл) при IT=58°C и полученную смесь охлаждают 20-25°С. Продукт фильтруют, промывают смесью ацетон/вода (в соотношении 1/1, 2×8,5 мл) и затем водой (4×8 мл). Неочищенный продукт высушивают в течение ночи под вакуумом (60°С). Выход 10,77 г (91,7%). Чистота продукта без очистки 99,5%. Полученный продукт может быть перекристаллизован из ацетона/воды.

Пример 6

Получение 5-( -хлорацетил)-8-(фенилметокси)-(1Н)-хинолин-2-она

В четырехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления реагентов и обратным холодильником, помещают 40 г 8-(фенилметокси)-5-ацетил-(1Н)-хинолин-2-она и 800 мл уксусной кислоты в атмосфере азота. К полученному желтому раствору добавляют 94,93 г дихлориодата бензилтриметиламмония и 400 мл уксусной кислоты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры внутри колбы, составляющей 65-70°С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре внутри колбы до тех пор, пока контроль не будет свидетельствовать о полной конверсии с получением при этом 5-хлорацетил-8-фенилметокси-(1Н)-хинолин-2-она. Затем смесь охлаждают до температуры внутри колбы, составляющей 40-45°С. В течение 30-60 минут добавляют 600 мл воды. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30-60 минут и затем отфильтровывают. Твердый остаток промывают, используя 200 мл воды, в несколько приемов и затем в четырехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником добавляют до 2000 мл этилацетата. Полученную смесь нагревают до температуры образования флегмы и кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. Затем эту смесь охлаждают до температуры внутри колбы, составляющей 0-2°С, и продолжают перемешивание при этой температуре внутри колбы в течение 2 часов. Полученную смесь отфильтровывают и промывают в несколько приемов, используя 250 мл воды, высушивают в течение ночи в вакуумной сушилке при 60°С, получая при этом указанное в заголовке соединение с выходом 39,64 г.

Пример 7

Получение 8-(фенилметокси)-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она

В сухую четырехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления реагентов и обратным холодильником, помещают 50 г 8-(фенилметокси)-5-( -хлорацетил)-(1Н)-хинолин-2-она и 600 мл сухого ТГФ в атмосфере N₂. Затем добавляют 15 мл 1 молярного раствора (R)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-(1Н,3Н)-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазоборола в толуоле. Полученную смесь охлаждают до температуры внутри колбы, составляющей 0-2°С, и затем, поддерживая температуру внутри колбы 0-2°С, добавляют в течение 1-2 часов 153 мл 1 молярного раствора ВН₃ в ТГФ. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение часа при температуре внутри колбы, составляющей 0-2°С, затем реакцию останавливают добавлением 65 мл метанола. Полученный раствор подогревают до 25°С и концентрируют до объема 250 мл (50°С/200 мбар). К этому концентрату добавляют смесь 713 мл воды и 37 г HCl (37%). Во время добавления 8-фенилметокси-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-он выпадает в осадок в виде почти бесцветного осадка. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 минут при 25°С, фильтруют и промывают в несколько приемов, используя 220 мл воды. После высушивания при 50°С в течение 12 часов получают 47,41 г 8-(фенилметокси)-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она в виде слегка желтоватого порошка.

Пример 8

Получение 8-(фенилметокси)-5-((R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она

В четырехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления реагентов и обратным холодильником, помещают 50 г 8-(фенилметокси)-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, 52,42 г карбоната калия, 2500 мл ацетона и 25 мл воды. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 5-10 часов, до тех пор пока данные контроля над ходом процесса не будут свидетельствовать о полном превращении 8-фенилметокси-5-((R)-2-хлор-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она в 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он. После завершения реакции горячую (45-50°С) реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить неорганические соли. Остаток промывают несколькими порциями ацетона и объединенную маточную жидкость и промывную жидкость - ацетон - концентрируют до объема 450 мл. К полученной суспензии добавляют 235 мл гептана при 25°С и затем эту суспензию охлаждают до достижения температуры внутри колбы, составляющей 0-2°С, и перемешивают при этой температуре в течение 2-3 часов. После фильтрации и промывки получают неочищенный 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он, который перекристаллизовывают из толуола. В результате получают 36,7 г 8-(фенилметокси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она в виде почти бесцветной жидкости.

Пример 9

Получение бензоата 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-фенилметокси-(1Н)-хинолин-2-она

В четырехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления реагентов и обратным холодильником, помещают 30,89 г 2-амино-5,6-диэтилиндана и диметиловый эфир диэтиленгликоля. К этому раствору добавляют 36,4 г 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-1Н-хинолин-2-она. Полученную суспензию нагревают до температуры 110°С и перемешивают при этой температуре в течение 15 часов. Полученный коричневый раствор охлаждают до 70°С. При 70°С добавляют 210 мл этанола, а затем добавляют раствор 30,3 г бензойной кислоты в 140 мл этанола. Раствор охлаждают до 45-50°С и оставляют для кристаллизации. Полученную суспензию охлаждают до 0-5°С. Неочищенный бензоат 8-фенилметокси-5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она отделяют посредством фильтрации и промывают, используя 150 мл этанола, в три порции. Влажный осадок после фильтрования очищают посредством перекристаллизации из 1400 мл этанола, что позволяет получить 50,08 г чистого бензоата 8-фенилметокси-5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она в виде белого кристаллического порошка.

Пример 10

Получение малеината 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она

В сосуд для гидрирования емкостью 1 л помещают 40 г бензоата 8-фенилметилокси-5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-1Н-хинолин-2-она и 400 мл уксусной кислоты. Добавляют палладий на углероде 5% (5,44 г) и затем реакционную массу подвергают гидрированию в течение 2-8 часов до достижения полной конверсии в 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он. Полученную смесь фильтруют через слой вспомогательной фильтрующей присадки. Фильтрат концентрируют при 50-60°С под вакуумом (100 мбар) до объема 70-90 мл. Полученный остаток растворяют в 400 мл этанола и нагревают до 50-60°С. Добавляют раствор 11,6 г малеиновой кислоты в 24 мл этанола и затем в полученном прозрачном растворе дают начаться кристаллизации при температуре внутри колбы, составляющей 50°С, используя суспензию тонкоизмельченного до 350 мк 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она в 20 мл изопропанола. Полученный продукт подвергают кристаллизации посредством медленного охлаждения до 0-5°С. После фильтрации и промывки с использованием 50 мл этанола, а затем 25 мл изопропанола получают 65 г неочищенного малеината 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, который затем очищают перекристаллизацией из 1,36 л этанола. В результате получают 24,3 г чистого малеината 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она в виде белого кристаллического порошка.

Пример 11

Чистота и выход различных солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она

В четырехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления реагентов и обратным холодильником, помещают 30,89 граммов 2-амино-5,6-диэтилиндана и диметиловый простой эфир диэтиленгликоля. К полученному раствору добавляют 36,4 г 8-фенилметокси-5-(R)-оксиранил-1Н-хинолин-2-она. Полученную суспензию нагревают до температуры, составляющей 110°С, и затем перемешивают при этой температуре в течение 15 часов. Полученный коричневый раствор охлаждают до 70°С.

Реакцию проводят следующим образом:

где R обозначает Bn.

По данным ЖХВР реакционная смесь содержит 68,7% соединения формулы (II), 7,8% соединения формулы (III) и 12,4% соединения формулы (IV). Реакционную смесь разделяют на равные порции и каждую порцию индивидуально обрабатывают кислотой, выбранной из бензойной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и хлороводородной кислоты. Результаты приведены в следующей таблице.

Соль	Чистота [% (площадь)]	Выход [%]
Бензоат	96	60
Малеинат	98	28
Фумарат	97	48
Сукцинат	98	30
Тартрат	98	25
Гидрохлорид	87	25

В приведенной таблице процентный выход указан в расчете на 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он, а чистота указана в расчете на соль формулы (II) и определяется методом ЖХВР.