замещенные n-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения

Классы МПК:	C07D233/61 с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, не входящими в нитрогруппы, связанными с атомами азота кольца C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота C07D249/08 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы A61K31/417 имидазолалкиламины, например гистамин, фентоламин A61K31/4184 конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы A61K31/4196 1,2,4-триазолы A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):	Попков Сергей Владимирович (RU), Скворцова Мария Николаевна (RU), Зайцева Анна Геннадьевна (RU), Малинин Александр Витальевич (RU)
Патентообладатель(и):	Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) (RU)
Приоритеты:	подача заявки: 2006-11-02 публикация патента: 27.11.2008

Замещенные N-[( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения

где Х и Y означают СН-группу, n означает 2 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 2 до 4, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х означает СН-группу, Y означает атом азота, n означает 2, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х и Y означают, одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, и применение в качестве антиагрегационных препаратов. Антиагрегационная активность N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы I, например гидрохлорида N-[4-(1Н-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (35), выше, чем у эталона дазоксибена. 4 н.п. ф-лы, 5 табл.

Формула изобретения

1. Замещенные N-[( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды общей формулы (I)

где X и Y означают СН-группу, n означает 2 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 2 до 4, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х означает СН-группу, Y означает атом азота, n означает 2, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х и Y означают одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.

2. Способ получения N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы (I)

n означает 3, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 2 до 4, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

где Х означает СН-группу, Y означает атом азота, n означает 2, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

n означает 3 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

где Х и Y означают одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

заключающийся во взаимодействии замещенных бензолсульфохлоридов II, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, с числом атомов углерода от 1 до 4

замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкиламинов III, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4 в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например, хлороформ в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре от 0 до 50°С, в присутствии акцепторов хлороводорода.

3. Способ получения М-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы (I)

где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, заключающийся во взаимодействии замещенных бензолсульфохлоридов II, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4

и ( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкиламинов III, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4 в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например, хлороформ в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре от 10 до 40°С, в присутствии акцепторов хлороводорода, в присутствии от 0,1 до 5 мол.% катализаторов межфазного переноса.

4. Применение замещенных N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339001/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы (I)

где X и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 и их солей в качестве антиагрегационных препаратов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным N-[( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам общей формулы I:

где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве лекарственных препаратов, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь в качестве лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов.

Известен N-(имидазол-1-илпропил)бензолсульфамид II [US 02193596 Int. Cl.⁴C07D 307/56. Preparation of amino acid derivatives as inhibitors of protein isoprenil transferases/ Sebti S., Hamilton A., Augeri D., Barr K., Donner G., Fakhoury S., O'Connor S., Rosenberg S., Shen W., Szczepankiewicz В., Gunawardana I. - Заявл. 30.10.2001], обладающий противораковой активностью за счет ингибирования протеинизопренилтрасферазы.

замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-13.gif" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="30" WI="65"> замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="39" WI="66">

Известны нитроимидазолилэтилбензолсульфамиды общей формулы III [патент ФРГ DE 2248632 Int. Cl. C07D 49/36. 1-(2-Arylsulfonylaminoathyl)-2-methyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung. / Crnitsch Z., Gluntschitsch B. - Заявл. 04.10.1972, Crnic Z., Gluncic B. Imidazoles II. Synthesis and pharmacological properties of nitroimidazol-1-yl-ethylsylfonamides. // Croat.Chem.Acta. - 1981. - Vol.54, №2. - p.225-232], где R галоген-, метил-, амино- или ацетаминогруппа, проявляющие бактерицидные свойства, сравнимые с метронидазолом.

Наиболее близки по структуре, способу получения и применению к заявленным N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам I ( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкилбензолсульфамиды общей формулы IV, проявляющие антиагрегационные и антигипертензивные свойства,

где Az - имидазол, триазол; n от 1 до 8; R - водород, метокси-, этокси-, пропокси-, галоген-, ацетиламиногруппы [US 4610981 Int. Cl⁴. A61K 31/635. N-(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl)benzenesulfonamides and thromboxane synthetase /antihipertensive compositions/ Marsico J., Wright W. - Заявл. 11.02.1985]. Взаимодействие между замещенными бензолсульфохлоридами и замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азолилалкиламинами, в которых n от 1 до 8, проводили двумя способами. По первому реакцию проводили в дихлорметане, а в качестве акцептора хлороводорода использовали водный раствор гидрокарбоната натрия. По второму реакцию проводили в воде, а в качестве акцептора хлороводорода использовали гидроксид натрия. В результате взаимодействия в течение от 16 до 48 часов получены ( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкилбензолсульфамиды общей формулы IV с выходом от 20 до 70%.

Техническая задача данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных свойств за счет применения N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Соединения общей формулы I получали путем взаимодействия замещенных бензолсульфохлоридов V, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу и ( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкиламинов VI, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, m означает число от 1 до 2.

Взаимодействие между исходными соединениями проводили двумя способами. По первому способу реакцию проводили в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например хлороформ, этилацетат и др., в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре 0-50°С, в течение 1÷10 часов в присутствии акцепторов хлороводорода, например карбоната калия, гидрокарбоната калия, триэтиламина и др.

По второму способу реакцию между исходными соединениями проводили аналогично первому способу, при температуре 10÷40°С, в течение 1÷5 часов с добавлением 0,1÷5 мол.% катализатора межфазного переноса, например тетрабутиламмоний гидроксида, тетрабутиламмоний бромида, триэтилбензиламмоний хлорида, катамина АВ, краун-эфиров и др.

Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза [Antitrombotic Trialist's Collaboration. Collaborativ meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Brit. Med. J. - 2002. - Vol.324. - P.71-86].

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.].

Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтетазы [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, №2. - С.115-152].

После стимуляции клетки арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH₂ образуется как простациклин (PGI₂), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA₂), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A₂ выявлено при многих патологических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH₂) в простациклин PGI₂, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, №2. - P.214-222].

Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.

В области эффективных антитромбоцитарных средств особое внимание уделяется веществам, специфически влияющим на пути синтеза и утилизации тромбоксана А₂.

В настоящее время наибольший интерес представляют разработки специфических антагонистов тромбоксановых рецепторов и бифункциональных препаратов, которые одновременно являлись бы и ингибиторами тромбоксансинтетазы, и антагонистами тромбоксанового рецептора. При селективном блокировании тромбоксансинтетазы в тромбоцитах происходит подавление биосинтеза тромбоксана А₂ и накопление простациклина, что, тем не менее, может не приводить к предотвращению агрегации самих тромбоцитов, поскольку простациклин является агонистом тромбоксана А₂ и может стимулировать агрегацию через тромбоксановый рецептор.

Антиагрегационный эффект N-[( замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов формулы I в экспериментах in vivo исследован при фармакологически приемлемой дозе 10 мг/кг. Сопоставление данных, полученных при изучении влияния соединений 32, 35 и 36 на плазменные факторы свертывания крови in vivo, позволило установить, что введение этих соединений приводит к увеличению протромбинового времени от 373 до 2235% по сравнению с контролем, больше, чем у эталона дазоксибена (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) (352%). Тромбиновое время также возрастает от 108 до 522% по сравнению с контролем. По этому показателю соединение 17 существенно превосходит эталон - дазоксибен (184%). Существенно возрастает такой показатель как АЧТВ, который составляет от 174 до 4026% по сравнению с контролем. Соединение 35 более чем в 20 раз превосходит дазоксибен (189%) по этому показателю.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример №1. Получение N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1). Смешивают 0,449 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 2-(1H-триазол-1-ил)этиламина, 10 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 1,40 г (1 ммоль) карбоната калия и раствор 0,554 г (2,5 ммоль) n-нитробензолсульфохлорида в 50 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Получают 0,342 г (46,1%) N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1) с Т.пл. 172-174°С.

Пример №2. Получение N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1). Смешивают 0,449 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 2-(1H-триазол-1-ил)этиламина, 10 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 1,40 г (1 ммоль) карбоната калия и раствор 0,554 г (2,5 ммоль) n-нитробензолсульфохлорида в 50 мл хлороформа, дабавляют 1 мол.% тридекагидрата тетрабутиламмоний гидроксида. Реакционную массу перемешивают в течение 5-ти часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Получают 0,57 г (86%) N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1) с Т.пл. 172-174°С.

Пример №3. Получение N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2).

Смешивают 1,71 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-(1H-имидазол-1-ил)этиламина, 20 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 4,140 г (0,03 моль) карбоната калия. Затем добавляют раствор 2,215 г (0,01 моль) n-нитробензолсульфохлорида в 30 мл метилэтилкетона при температуре 10°С, перемешивают в течение 1 часа, выпавший осадок отфильтровывают и получают 2,01 г (68%) N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2) Т.пл. 186-188°С.

-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="23" WI="68">
Таблица №1
Выход и температуры плавления замещенных N-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов
№ соединения	X	Y	R	n	Выход, %	Т.пл., °С
1	2	3	4	5	6	7
3	СН	СН	4-СН₃	2	43	160-162
4	СН	СН	2-NO₂	2	51	153-154
5	СН	СН	3-NO₂	2	55	164-166
6	СН	СН	3-CF₃	2	47	154-156
7	СН	СН	4-CF₃	2	50	148-150
8	СН	СН	4-OCF₃	2	63	185-187
9	СН	СН	4-СООС₂Н₅	2	60	151-153
10	СН	СН	4-СН₃	3	52	110-112
11	СН	СН	2-NO₂	3	44	114-116
12	СН	СН	3-NO₂	3	52	137-139
13	СН	СН	4-NO₂	3	58	масло
14	СН	СН	3-CF₃	3	57	116-118
15	СН	СН	4-OCF₃	3	83	масло
16	СН	N	4-СН₃	2	95	153-155
17	СН	N	4-СН₃	3	53	74-76
18	СН	N	4-СН₃	4	89	178-180
19	СН	N	2-NO₂	4	71	95-97

замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0"> замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0"> замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="" height=100 BORDER="0">

Пример №4. Получение гидрохлорида N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (32). К раствору 0,342 г (1,5 ммоль) N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1,32 мл (1,98 ммоль) 1,47 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0,429 г (95%) гидрохлорида N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (32) с Т.пл. 250-252°С.

Аналогично получены гидрохлориды замещенных N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов: из N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-трифторметилбензолсульфамида (13) гидрохлорид N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-трифторметилбензолсульфамида (33) в виде масла, из N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-нитробензолсульфамида (11) гидрохлорид N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-нитробензолсульфамида (34) с Т.пл. 168-170°С, из N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-м-трифторметилбензолсульфамида (21) гидрохлорид N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-м-трифторметилбензолсульфамида (35) с Т.пл. 104-106°С, из N-[4-(1H-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (18) гидрохлорид N-[4-(1H-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (36) с Т.пл. 103-105°С.

Пример №5. Биологические испытания N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов на наличие антиагрегационной активности in vivo. Сравнительное изучение действия новых соединений общей формулы I и дазоксибена (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) на плазменные факторы свертывания крови in vivo.

Подтверждение биологической эффективности исследуемых химических соединений проводилось in vivo на мелких лабораторных животных. В качестве биологической модели выступали бесплодные крысы-самцы массой 190-220 г, прошедшие карантин в течение 14 суток. Препарат вводили внутрижелудочно жестким зондом в дозе 10 мг/кг. Контрольной группе вводилась дистиллированная вода тем же способом в аналогичном объеме. Через 24 часа у животных из опытной и контрольной группы отсекалась голова, и производился отбор свежей крови.

Плазму, обедненную тромбоцитами, готовили смешиванием 9 частей свежесобранной крови животного с 1 частью 0.11 М раствора цитрата натрия; смесь центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин; плазму отбирали в пластиковую пробирку.

Для определения протромбинового времени использовали набор реактивов для определения протромбинового времени НПО «Ренам»; для определения тромбинового времени использовали набор реактивов для определения тромбинового времени НПО «Ренам»; для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) использовали набор реактивов для определения (АЧТВ) НПО «Ренам». Определение проводили на коагулометре «Минилаб 701» (Россия).

Тромбопластин-кальциевую смесь (ТСК) готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. Перед анализом ТСК в пластиковые кюветы вносили 100 мкл исследуемой плазмы, прогревали в течение 60 с при 37°С и добавляли 200 мкл ТСК. Время свертывания определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы (опыт. контроль), рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 3.

Таблица №3
Влияние N-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов и дазоксибена на протромбиновое время
№ соединения	Протромбиновое время		Увеличение протромбинового времени исследуемых соединений по сравнению с контролем, %
№ соединения	контроль	опытный образец
дазоксибен	7.33	25.80	351.9
32	7.25	137.30	1891.0
35	7.25	27.05	373.1
36	6.80	152.0	2235.3

Рабочий раствор тромбина готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. В пластиковые кюветы вносили 200 мкл исследуемой плазмы, прогревали в течение 60 с, при 17°С и добавляли 200 мкл рабочего раствора тромбина. Время свертывания определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы, рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 4.

Таблица №4
Влияние N-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов и дазоксибена на тромбиновое время
№ соединения	Тромбиновое время		Увеличение тромбинового времени исследуемых соединений по сравнению с контролем, %
№ соединения	контроль	опытный образец
дазоксибен	22.90	42.20	184.3
32	7.25	137.30	1891.0
35	7.25	27.05	373.1
36	6.80	152.0	2235.3

АЧТВ-реагент готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. В пластиковые кюветы вносили 100 мкл исследуемой плазмы и 100 мкл раствора АЧТВ-реагента. Смесь прогревали в течение 120 с и добавляли 100 мкл прогретого 0,025 М раствора хлористого кальция. Время образования сгустка определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы, рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 5.

Таблица №5
Влияние N-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов и дазоксибена на АЧТВ
№ соединения	АЧТВ		Увеличение АЧТВ исследуемых соединений по сравнению с контролем, %
№ соединения	контроль	опытный образец
дазоксибен	15.06	28.45	188.9
32	7.25	137.30	1891.0
35	7.25	27.05	373.1
36	6.80	152.0	2235.3

Таким образом, способ получения целевых N-[ замещенные n-[<img src= -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения, патент № 2339625" SRC="/images/patents/126/2339625/2339625-9.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов I выгодно отличается от ранее описанных методов тем, что позволяет увеличить выход и сократить время проведения реакции. Использование катализаторов межфазного переноса позволяет уменьшить или целиком избавиться от образования побочных продуктов.

Испытание полученных соединений in vivo на антиагрегационную активность показало, что новые соединения превосходят по влиянию на плазменные факторы крови известный антиагрегационный препарат дазоксибен.

Класс C07D233/61 с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, не входящими в нитрогруппы, связанными с атомами азота кольца

производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность - патент 2461544 (20.09.2012)
замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp - патент 2413721 (10.03.2011)

производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 - патент 2363696 (10.08.2009)
способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов - патент 2317984 (27.02.2008)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств - патент 2284331 (27.09.2006)
трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена - патент 2247715 (10.03.2005)
соединения, селективно ингибирующие ароматазу, способ получения и фармацевтическая композиция - патент 2131418 (10.06.1999)
производные 1-(арилалкиламиноалкил) имидазола или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения - патент 2118957 (20.09.1998)

Класс C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота

новое бициклическое гетероциклическое соединение - патент 2518073 (10.06.2014)
соли (1r,2r,4r)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты - патент 2516247* (20.05.2014)
1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью - патент 2514196 (27.04.2014)
производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью - патент 2513993 (27.04.2014)
способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты - патент 2506259 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения - патент 2503663 (10.01.2014)
производные бензимидазола, полезные в качестве блокаторов t/l каналов - патент 2478095 (27.03.2013)
способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов - патент 2453539 (20.06.2012)
улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов - патент 2425827 (10.08.2011)
1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием - патент 2423355 (10.07.2011)

Класс C07D249/08 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий - патент 2501792 (20.12.2013)
производное триазола или его соль - патент 2501791 (20.12.2013)
способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата - патент 2495874 (20.10.2013)
замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2488583 (27.07.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения - патент 2476427 (27.02.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 - патент 2474576 (10.02.2013)
полиморфные формы деферасирокса (icl670a) - патент 2468015 (27.11.2012)
способ получения 5-замещенных 1-н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных - патент 2446163 (27.03.2012)
применение замещенных 1-(2-феноксиэтил)-1,2,4-триазолов в качестве нематоцидных средств и нематоцидная композиция на их основе - патент 2434001 (20.11.2011)

Класс A61K31/417 имидазолалкиламины, например гистамин, фентоламин

способ лечения гнойно-некротических заболеваний мягких тканей - патент 2515395 (10.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая флуконазол, и/или кетоконазол, и/или тербинафин и липосомы для местного применения - патент 2485955 (27.06.2013)
способ лечения рака прямой кишки - патент 2477641 (20.03.2013)
способ лечения плоскоклеточного рака анального канала - патент 2459644 (27.08.2012)
способ лечения рака шейки матки - патент 2454256 (27.06.2012)
способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами - патент 2453345 (20.06.2012)
способ лечения аллергодерматозов - патент 2389492 (20.05.2010)
препарат для лечения ишемии спинного мозга и связанной с ней ишемии других органов - патент 2375062 (10.12.2009)
улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола - патент 2349305 (20.03.2009)
способ лечения больных хроническим холециститом в сочетании с гипомоторной дисфункцией желчевыделительной системы - патент 2344804 (27.01.2009)

Класс A61K31/4184 конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол - патент 2528110 (10.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения - патент 2526914 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия - патент 2526902 (27.08.2014)
антибактериальные соединения - патент 2525915 (20.08.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола - патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола - патент 2522229 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола - патент 2522222 (10.07.2014)
средство, обладающее кардиотонической активностью - патент 2521213 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью - патент 2519191 (10.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение - патент 2518073 (10.06.2014)

Класс A61K31/4196 1,2,4-триазолы

соединения, которые являются ингибиторами erk - патент 2525389 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
соединения, оказывающие возбуждающее действие на рецептор активатора пролиферации пероксисом подтипа б, способ получения и применение указанных соединений - патент 2522450 (10.07.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких - патент 2521197 (27.06.2014)
композиции и способы лечения заболеваний ногтей - патент 2519664 (20.06.2014)
конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью - патент 2516936 (20.05.2014)
способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой - патент 2506080 (10.02.2014)
средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы - патент 2505297 (27.01.2014)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий - патент 2501792 (20.12.2013)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран - патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью - патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе - патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами - патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием - патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен - патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов - патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте - патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения - патент 2509775 (20.03.2014)