композиция, содержащая десмопрессин

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, содержащая десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где указанная фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния в количестве от 0,1 до 1,0 процента по массе от указанной фармацевтической композиции и крахмал, и где содержание окисляющего агента равно или менее 15 частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где содержание окисляющего агента составляет от 0,01 до менее 5 частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где содержание окисляющего агента составляет от 0,01 до 3 или менее частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где содержание окисляющего агента составляет от 0,01 до 1 или менее части на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный окисляющий агент представляет собой пероксид, такой как перекись водорода, или смесь пероксидов.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая диоксид кремния в количестве от 0,2 до 0,5 процента по массе от указанной фармацевтической композиции.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, состоящая из прессованного гранулята.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный крахмал представляет собой картофельный крахмал.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где суммарное объединенное количество указанных эксципиента, разбавителя или носителя составляет от 50 до 98 процентов по массе от указанной фармацевтической композиции.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой таблетку для приема внутрь.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая десмопрессина ацетат в количестве от 0,020 до 0,600 мг на единицу твердой лекарственной формы.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, не содержащая консервант.

13. Применение крахмала, содержащего окисляющий агент в количестве, равном или меньшем 40 частей на миллион, для приготовления фармацевтической композиции по п.1.

14. Применение по п.13, где крахмал представляет собой картофельный крахмал.

15. Применение по п.13 или 14, где крахмал содержит окисляющий агент в количестве от 0,03 до 8 или менее частей на миллион.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Десмопрессин, также известный как dDAVP, является терапевтически активным ингредиентом (в виде соли ацетат) в фармацевтическом продукте Minirin®, который представлен на рынке в числе прочих в виде назального спрея и таблетированного препарата. Десмопрессин применяют главным образом для лечения первичного ночного энуреза, то есть ночного недержания мочи, у детей, но он также пригоден для лечения никтурии и несахарного диабета. Таблетированный препарат десмопрессина представлен на рынке с 1987 г., и для продажи санкционированы несколько различных таблетированных препаратов.

Таблетированный препарат десмопрессина предпочтительно производят прессованием подходящего гранулята, состоящего из требуемых компонентов в виде смеси агрегированных твердых частиц. Обычно такие частицы являются терапевтически активным ингредиентом, различными эксципиентами, разрыхляющими агентами, смазывающими и связующими веществами, возможно, например, вместе с корригентом, консервантом и/или красителем. Для исчерпывающего обзора фармацевтического производства таблеток смотрите «Tableting» (by N.A. Armstrong) в «Pharmaceutics - The science of dosage form design», pp.647-668; Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988.

WO 85/02119 A1, WO 95/25534 A1, EP 1 500 390 A1, EP 1 530 967 A1 и ЕР 1 550 439 A1 раскрывают типичные таблетированные препараты десмопрессина, включая их производство.

Известный уровень техники определяет, что молекула десмопрессина, которая является нонапептидом с дисульфидным мостиком, легко подвергается разрушению. Поддержание стабильности десмопрессина per se при различных условиях, включая долговременное хранение на складе, остается текущей проблемой, исследуемой в течение многих лет. Таблетированные препараты десмопрессина, санкционированные для продажи, обычно имеют срок годности от 12 до 24 месяцев.

Наиболее простая таблетка десмопрессина состоит из ацетата десмопрессина в качестве активного ингредиента вместе с картофельным крахмалом и лактозой в качестве эксципиентов и подходящего количества связующего(их) и смазывающего вещества соответственно. Также она может содержать консервант и/или кукурузный крахмал вместо картофельного крахмала.

Задачей настоящего изобретения является предложение способа для увеличения стабильности десмопрессина в таблетированных препаратах при хранении.

Раскрытие сущности изобретения

В настоящее время обнаружено, что присутствие остаточного окисляющего агента связано со скоростью разрушения десмопрессина в ходе его хранения на складе. Другими словами, в качестве средства для увеличения сохраняемости десмопрессина в таблетированных препаратах был определен тщательный контроль и подавление уровня остаточного(ых) окисляющего(их) радикала(ов).

Точнее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где указанная фармацевтическая композиция содержит диоксид кремния и где содержание окисляющего агента составляет 15 частей на миллион от массы указанной фармацевтической композиции или менее.

Часть по массе относится к итоговой части массы конечной фармацевтической композиции.

Во многих случаях термины эксципиент, разбавитель и носитель можно применять взаимозаменяемо, и они даже могут относиться к одному и тому же веществу или к смеси таких похожих веществ. Правильное применение и понимание этих терминов не требует разъяснений и находится в пределах компетенции специалистов в области фармацевтических композиций.

В предпочтительном воплощении содержание окисляющего агента в указанной фармацевтической композиции составляет от 0,01 до менее 5 частей на миллион по массе от указанной фармацевтической композиции. Более предпочтительно указанное содержание составляет от 0,01 до менее 3 частей на миллион. Еще более предпочтительно указанное содержание составляет от 0,01 до 1 или менее частей на миллион.

Указанный окисляющий агент может быть органическим или неорганическим пероксидом или смесью пероксидов. Обычно это перекись водорода, или его состав выражен в виде эквивалентов перекиси водорода в частях на миллион по массе.

Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит диоксид кремния в количестве от 0,1 до 1,0 и более предпочтительно от 0,2 до 0,5 процента по массе от указанной фармацевтической композиции. Выражение диоксид кремния относится к SiO ₂, диоксиду кремния, в любой из его форм, например Aerosil® (представленный на рынке Degussa, Germany) в виде коллоидного диоксида кремния. Общей ссылкой на диоксид кремния и его применение в фармацевтических композициях является «Handbook of Pharmaceutical Excipients»; Ed. A.H. Kibbe, 3.sup.rd. Ed., American Pharmaceutical Association, USA и Pharmaceutical Press UK, 2000, pp.143-145.

Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно состоит из прессованного гранулята. Гранулят, подходящий для прессования в таблетки, типично имеет средний размер гранулята по меньшей мере около 100 мкм. Отдельные гранулы размером более 2 мм обычно не используют на последующей стадии прессования.

Гранулят, подходящий для прессования, подходящим образом подготавливают смешиванием грануляционной жидкости растворителя, предпочтительно также содержащей связующее вещество, с компонентами в виде твердых частиц, посредством чего последние агрегируют с образованием более крупных частиц, то есть желаемого гранулята. Указанный растворитель предпочтительно выбирают из воды и смеси воды и спирта, предпочтительно этанола. Типично применяется смесь вода/этанол 1:3, хотя возможны многие другие комбинации.

Настоящая фармацевтическая композиция может быть приготовлена с применением стандартного оборудования. В качестве неограничивающего примера может быть приведено следующее оборудование для гранулирования: псевдоожиженные сплошные слои прямого подогрева, например, предлагаемый GEA/Collette NV, BE (UltimaPro серия), Huettlin Gmbh, DE (HDG серия), Diosna Dierks & Soehne Gmbh, DE (VAC серия), Fluid Air Inc., US (Magnaflo® серия) и Vector Corp., US (GMX серия); подвижный сплошной слой непрямого проведения, включая лопастные системы, ротационные системы и перемешивающие системы, например, предлагаемые Jaygo Inc., US (JRB и Novamix серии), Paul О. Abb Inc., US (Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow и Sigma-blade серии), Forberg A/S, No (Forberg II серии), Gemco Inc. US (D/3 Double Cone, V-Shape и Slant-Cone серии), LittlefordDay Inc., US (Double Arm, Day Nauta и Daymax series), Patterson-Kelly, Harsco Corp., US (P-K solids Processor® серии), вышеупомянутое Diosna (CCS и VAC серии), Romaco Zanchetta SpA, IT (Roto E, Roto D и Roto P серии) и L. В. Bohle Maschinen und Verfahren Gmbh, DE (Granumator GMA и Vagumator VMA серии). Вышеупомянутое оборудование обычно обеспечивает также сушку полученных гранул.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению возможно может содержать по меньшей мере одну вспомогательное вещество, выбранное из разрыхляющего агента, связующего вещества, смазывающего вещества, корригента, консерванта, красителя и их смеси. Где это признано подходящим, также могут быть включены другие вспомогательные вещества. Характерные примеры разрыхляющих агентов, связующих веществ (например, Kollidon® 25, BASF), корригентов, консервантов и красителей и их подходящих смесей, а также любого другого стандартного вспомогательного вещества, которое может рассматривать специалист в данной области, применяя настоящее изобретение, можно найти в «Handbook of Pharmaceutical Excipients»; Ed. A. H. Kibbe, 3.sup.rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. В качестве примера, также приемлемого при осуществлении настоящего изобретения, типичное количество связующего вещества составляет порядка от 1 до 6 процентов по массе от фармацевтической композиции.

Указанное смазывающее вещество типично выбирают из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей. Предпочтительно указанное смазывающее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия и их смесей. Наиболее предпочтительным вариантом является стеарат магния.

Для целей настоящего описания выражение «олигосахарид» относится к цепи с любой степенью разветвления из 3-10 моносахаридных звеньев, связанных гликозидными связями. Соответственно, для целей настоящего описания выражение «полисахарид» относится к цепи с любой степенью разветвления из по меньшей мере одиннадцати моносахаридных звеньев, связанных гликозидными связями. Синтетически модифицированные производные и аналоги природных сахаридов также могут быть использованы при реализации настоящего изобретения.

В особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя является веществом, выбранным из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида. Наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция содержит и дисахарид, и полисахарид. Массовое соотношение между указанными дисахаридом и полисахаридом типично составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.

Дисахарид предпочтительно является лактозой, такой как лактоза- -моногидрат. В качестве типичной фармацевтически пригодной лактозы можно назвать Pharmatose®, такую как серия 150М, DCL 11, DCL 15, DCL 21 и DCL 40, представленные на рынке DMV (Нидерланды), и Tablettose®, такую как серия 70, 80 и 100, представленные на рынке Meggle AG (Германия).

Крахмал выбирают из кукурузного (маис), пшеничного и картофельного крахмала, где картофельный крахмал является предпочтительным. Заслуживает упоминания то, что значительно варьирующие уровни окисляющего агента, обычно перекиси водорода, являются поразительно преобладающими в случае промышленного картофельного крахмала. Поэтому с картофельным крахмалом связана наибольшая выраженность в отношении стабильности десмопрессина. Типичными примерами картофельного крахмала являются Pharma M20, Pharma M14 (предлагаемые КМС, Дания) и AmylSolVät (предлагаемый Lyckeby Stärkelse AB, Швеция). В одном воплощении используемый крахмал содержит окисляющий агент, обычно Н ₂O₂, с содержанием, равным 40 или менее частей на миллион по массе, более предпочтительно от 0,03 до 8 или менее частей на миллион, еще более предпочтительно от 0,03 до 3 или менее частей на миллион.

Итоговое общее количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя обычно составляет от 5 до 98, предпочтительно от 50 до 98, процентов по массе от фармацевтической композиции, остальное до 100% составляет десмопрессин или его соль, возможно вместе с ранее упомянутыми вспомогательными веществами. Последние предпочтительно являются связующим и смазывающим веществами соответственно.

Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно является таблеткой, приемлемой для перорального введения. В качестве альтернативы таблетка может быть адаптирована для перорального введения, включая трансбуккальное и/или сублингвальное.

Примерами прессовального оборудования, подходящего для изготовления таблеток по настоящему изобретению, являются ротационные прессы, предлагаемые Elizabeth-Hata International, US (НТ серия), Courtoy NV, BE (R090F, R190FT, R290FT, R292F и R233 серии), Vector Corp., US (2000, 200 и Magna серии), Fette Gmbh, DE (Hightech, Medium, Special и WIP серии), Manesty, UK (Xpress, Diamond и Value серии) и Kilian &Co. Gmbh, DE (S, T, E, RX и KTS серии).

Композиция типично содержит десмопрессина ацетат в количестве от 20 до 600 мкг на единицу твердой лекарственной формы. В качестве примера типичная таблетка, содержащая 100 мкг десмопрессина ацетата, является белой, выпуклой и овальной (6,7×9,5 мм) с толщиной 3-4 мм и массой 200 мг. В качестве другого примера таблетка, содержащая 200 мкг десмопрессина ацетата, является белой, круглой (8 мм в диаметре) и выпуклой с толщиной 374 мм и массой 200 мг.

В предпочтительном воплощении каждая единица твердой лекарственной формы имеет прочность по меньшей мере 49 Н, обычно с 69 Н в качестве практического верхнего предела. Определение прочности таблеток выполняют измерением силы, требуемой для разрушения таблеток давлением с применением стандартного прибора для определения твердости таблетки.

Следующие примеры предложены, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение более детально. Это не должно быть истолковано как ограничение того, как может быть применено данное изобретение.

Пример

Пример 1: Изготовление таблеток десмопрессина ацетата с различным содержанием перекиси водорода (H₂O₂)

Лактозу (478 г, Pharmatose® 150M) и картофельный крахмал (308 г, Pharma M20) взвешивают отдельно, перемешивают и просеивают через сито с размером ячейки 1 мм, а затем перемешивают снова в условиях слабого сдвига. Изготавливают грануляционную жидкость, состоящую из воды (40,00 г) и этанола (120,00 г), к которой добавляют десмопрессина ацетат (0,80 г; предлагаемый PolyPeptide Laboratories AB, Швеция) и PVP (поливинилпирролидон, 7,36 г; Kollidon® 25; предлагаемый BASF Gmbh, Германия).

Затем медленно (более 1 минуты) добавляют грануляционную жидкость к смеси лактоза/крахмал, перемешивая в течение 10 минут. После просеивания (1,4 мм), размещения на поддонах из нержавеющей стали и просушивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды, а затем по меньшей мере в течение 4 часов при 45°С высушенный гранулят взвешивают и просеивают (1 мм). Затем к грануляту добавляют диоксид кремния (2,40 г, Aerosil® 200 W Pharma; 1,0 мм просеянный) при перемешивании со слабым сдвигом, затем стеарат магния (4,00 г, 1,0 мм просеянный; предлагаемый Peter Greven, Нидерланды).

Итоговый гранулят незамедлительно прессуют в таблетки с использованием оборудования Korsch XL 100 с гравитационным питателем, работающим при 40 об/мин. Пуансоны и матрицы имеют размер 8 мм и производят выпуклые таблетки без насечки. Каждая произведенная таблетка имеет массу около 200 мг, прочность около 50 Н и содержит H₂ O₂ в количестве около 1,5 частей на миллион (содержание Н₂O₂ зависит от использованного картофельного крахмала).

Итого вышеуказанным способом аналогично изготовлено пять серий таблеток (каждая серия по 4000 таблеток) с конечным содержанием Н ₂О₂ 1,7, 4,9, 8,3, 15,6 и 38,7 частей на миллион соответственно. В случае добавления Н ₂O₂ ее добавляют к указанной грануляционной жидкости последней в количествах 0,067, 0,133, 0,267 и 0,667 г (6%-ный водный раствор) соответственно. Объем воды уменьшают в такой же степени, так чтобы конечный объем воды и 6%-ной перекиси водорода составлял 40,00 г.

Полученные таблетки подвергают исследованию на стабильность и для этого помещают на хранение в закрытые сосуды в климатические камеры при трех различных условиях: 25°С при относительной влажности 60%; 40°С/влажность окружающей среды и 50°С/влажность окружающей среды. Состав таблетки и чистоту десмопрессина регистрируют во времени посредством детекции с помощью стандартной ультрафиолетовой (UV) спектроскопии при 220 нм и жидкостной хроматографии (LC; LiChrospher RP-18, 5 мкм, колонка 125×4 мм, подвижная фаза - 0,067 М фосфатный буфер с рН 7,0/ацетонитрил, поток 1,5 мл/мин, температура окружающей среды). При LC анализе используют изократический и градиентный методы. Начальное содержание десмопрессина принимают за 100% на 0 месяц, то есть при начале исследования на стабильность.

Содержание H₂O₂ с течением времени определяют с помощью системы пероксидаза/4-аминоантипирин-хромотроповая кислота, которая окрашивается в голубой цвет при окислении. Оптическую плотность измеряют при длине волны 600 нм. Смотри Meiattini, F. «Methods of Enzymatic Analysis», vol. 7, pp.566-571 (1985).

Результаты свидетельствуют о том, что содержание H ₂O₂ около 16 частей на миллион или выше в таблетках на 0 месяц дает последующую неудовлетворительно высокую для хранения фармацевтического продукта степень разрушения десмопрессина.

Все перечисленные ссылки принимают во внимание в качестве неотъемлемой части настоящего заявления.

Исследование стабильности таблеток ацетата десмопрессина (0,2 мг) с коллоидным диоксидом кремния (Aerosil®) в качестве скользящего вещества и различным содержанием перекиси водорода

Краткое изложение

Для исследования влияния количества окисляющих агентов на разложение десмопрессина изготавливали таблетки ацетата десмопрессина (далее десмопрессин или dDAVP) (0,2 мг) с Aerosil® и различными количествами перекиси водорода (Н₂О ₂ или Н2О2). Таблетки подвергали анализу на стабильность и анализировали в отношении содержания десмопрессина, примесей и перекиси водорода.

Исследование показывает, что десмопрессин разлагается перекисью водорода; таким образом, повышенное количество перекиси водорода вызывает пониженное количество десмопрессина и повышенное количество примесей, родственных десмопрессину. Скорость разложения увеличивается при более высоких температурах хранения.

Подходящий срок хранения исследуемых таблеток dDAVP/Aerosil®/H₂O ₂ при 25°С составляет 24 месяца. Перед получением конечных данных при 25°С принято использовать данные из исследований стабильности в условиях ускоренного старения (40°С) для оценки свойств препарата (см. ICH Guidelines-Q1A(R2)). При 40°С результаты предпочтительно должны находиться в пределах срока хранения до 6 месяцев.

Экстраполяция данных при 40°С с 3 до 6 месяцев указывает на то, что 15 частей на миллион перекиси водорода в таблетке в процессе изготовления является приемлемым уровнем с пределом срока хранения 4% от суммы примесей и 90% содержанием десмопрессина через 24 месяца при 25°С/60%ОВ (ОВ - относительная влажность, RH). Если предел сохраняемости содержания десмопрессина составляет 93%, приемлемый предел перекиси водорода в таблетке в процессе изготовления оценивают как 6-7 частей на миллион (ррт).

Введение и цель исследования

Изготавливали таблетки десмопрессина с 0,3% Aerosil® в качестве скользящего вещества. Эти таблетки изготавливали способом влажного гранулирования. Гранулирующий раствор PVP и десмопрессина в 75% этаноле/воде выливали в смесь лактозы и крахмала, сушили и протирали через сито с получением гранулята. Этот гранулят смешивали с Aerosil® и стеаратом магния и прессовали таблетки на ротационном таблеточном прессе. Подробности изготовления описаны в примере 1 выше.

Для оценки влияния окисляющих агентов, таких как перекись водорода, на скорость разложения десмопрессина к гранулирующему раствору добавляли различные количества перекиси водорода (0, 5, 10, 20 и 50 частей на миллион перекиси водорода в расчете на предполагаемую массу таблетки). Эти таблетки обозначены как таблетки dDAVP/Aerosil/H ₂O₂.

Таблетками заполняли 30 мл флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с влагопоглотителем в крышке, по 100 таблеток в каждый флакон.

Исследование стабильности проводили при трех условиях: 25°С/60%ОВ, 40°С/ОВ окружающей среды и 50°С/ОВ окружающей среды.

Исследование стабильности

Образцы

Упаковки с различными партиями таблеток десмопрессина с 0,3% Aerosil® и различными количествами перекиси водорода хранили при различных условиях хранения (см. ниже).

Состав таблеток

Лактоза (Pharmatose 150 М) 60%

Картофельный крахмал (Pharma M 20) 37%

Поливидон 0,9%

Ацетат десмопрессина 200 мкг/таблетка

Перекись водорода (содержание см. ниже)

Aerosil 200 Pharma 0,3%

Стеарат магния 0,5%

Перекись водорода, 0-50 частей на миллион в расчете на предполагаемую массу таблетки добавляли к гранулирующей жидкости.

Анализ после изготовления показал, что некоторое количество перекиси водорода испарилось/разложилось во время процесса изготовления. Результат "1,7 частей на миллион перекиси водорода" в партии 06В06-01 можно объяснить содержанием перекиси водорода в используемых эксципиентах (см. табл.1).

Таблица 1. Анализ содержания перекиси водорода в таблетках при изготовлении

Партия	Количество Н 2O2, добавленное к гранулирующей жидкости (частей на миллион)	Содержание Н2O2 при изготовлении (частей на миллион)1)
06В06-01	0	1,7
О6ВО6-02	5	4,7
06В06-03	10	8,0
06В07-01	20	14,9
06В07-02	50	37,1

¹⁾ Изготовление гранулятов и таблеток и анализы всех партий осуществляли в течение 5 суток

Аналитические методы

Аналитические методы, используемые в данном исследовании, показаны в табл.2.

Таблица 2

Параметр	Метод	Тип метода
Содержание десмопрессина	ANA-PD-0043.01	ВЭЖХ
Содержание примесей	ANA-PD-0043.01	ВЭЖХ
Содержание воды	QE-018-04 Add 3	по Карлу Фишеру
Содержание перекиси водорода1)	QE-248-01	Пероксидаза

¹⁾ Анализы осуществляли в Швеции (Ferring AB, QC lab, Maimö)

Программы стабильности

Три различных условия хранения использовали в исследовании:

25°С/60%ОВ, 40°С/ОВ окружающей среды (amb) и 50°С/ОВ окружающей среды. Программа стабильности показана в табл. 3, 4 и 5.

Поскольку таблетки упаковывали в герметические контейнеры, влажность воздуха, наиболее вероятно, не окажет влияния на стабильность. Таким образом, только температура хранения будет оказывать влияние на стабильность.

Таблица 3. Условия хранения: 25°С/60%ОВ

Параметр	Начало	2 недели	1 месяц	3 месяца	6 месяцев	12 месяцев	24 месяца
Содержание десмопрессина	X	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Содержание примесей	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х
Содержание воды	Х	-	-	-	-	-	-
Содержание перекиси водорода	Х	Х	Х	Х	Х	Х	Х

Таблица 4. Условия хранения: 40°С/ОВ окружающей среды

Параметр	Начало	2 недели	1 месяц	3 месяца	6 месяцев
Содержание десмопрессина	Х	Х	Х	Х	Х
Содержание примесей	Х	Х	Х	Х	Х
Содержание воды	Х	-	-	-	-
Содержание перекиси водорода	Х	Х	Х	Х	Х

Таблица 5. Условия хранения: 50°С/ОВ окружающей среды

Параметр	Начало	2 недели	1 месяц	3 месяца	6 месяцев
Содержание десмопрессина	Х	Х	Х	Х	Х
Содержание примесей	Х	Х	Х	Х	Х
Содержание воды	Х	-	-	-	-
Содержание перекиси водорода	Х	Х	Х	Х	Х

Результаты и обсуждение

Результаты приведены в табл.6-9.

Результаты показывают, что повышенное содержание перекиси водорода в таблетке при изготовлении (начальная концентрация H₂ O₂ на фиг.1 и 2 и H₂ O₂ начальная на фиг.3-6) приводит к повышенной скорости разложения десмопрессина в таблетках (см. фиг.1) и повышенному образованию примесей (см. фиг.2). При повышенной температуре хранения эти эффекты выше.

Подходящий срок хранения исследуемых таблеток dDAVP/Aerosil®/H2О2 при 25°С составляет 24 месяца с пределом количества примесей 4% и 7-10% уменьшением содержания десмопрессина. Перед получением конечных данных при 25°С принято использовать данные из исследований стабильности в условиях ускоренного старения (40°С) для оценки свойств препарата (см. ICH Guidelines-Q1A(R2)). При 40°С результаты предпочтительно должны находиться в пределах срока хранения до 6 месяцев.

Экстраполяция данных содержания десмопрессина при 40°С/ОВ окружающей среды (см. фиг.3) с 3 месяцев до 6 месяцев указывает на то, что 15 частей на миллион перекиси водорода в таблетке в процессе изготовления является приемлемым уровнем, если предел сохраняемости десмопрессина составляет 90%, и 6-7 частей на миллион перекиси водорода, если предел сохраняемости составляет 93%.

Экстраполяция данных суммы примесей при 40°С/ОВ окружающей среды (см. фиг.4) с 3 месяцев до 6 месяцев указывает на то, что приемлемый уровень перекиси водорода в таблетке при изготовлении составляет 15 частей на миллион, если предел суммы примесей составляет 4% (предполагается, что увеличение суммы примесей ниже между 12 и 24 неделями по сравнению с увеличением между 4 и 12 неделями).

На фиг.5 и 6 показано уменьшение содержания перекиси водорода во время хранения.

Таблица 6. Исходные результаты

Партия	Н2O2 в таблетках (частей на миллион)		Содержание десмопрессина(мкг свободного основания/таблетка)	Сумма примесей (%)	Содержание воды (%)
	Добавленное	Определенное после изготовления
06В06-01	0	1,7	180	0,60	6,4
06В06-02	5	4,7	181	0,52	6,5
06В06-03	10	8,0	175	0,51	6,5
06В07-01	20	14,9	179	0,66	6,4
06В07-02	50	37,1	178	0,80	6,5

Таблица 7. Условия хранения: 25°С/60%ОВ

Партия	Содержание					Сумма примесей (%)					H2O2 в таблетках (частей на					Уменьшение
	десмопрессина(мкг свободного										миллион)					содержания H 2O2
	основания/таблетка)															(частей на миллион)
	0 н.	2 н.	4 н.	12	24	0 н.	2 н.	4 н.	12	24	0 н.	2 н.	4 н.	16	24	2	4	16	24
				н.	Н.				н.	н.				н.	н.	н.	н.	н.	н.
06В06-	180	181	179	180	-	0,60	0,61	0,78	0,43	-	1,7	1,9	1,2	0,8	-	-	0,5	0,9	-
01																0,2
06В06-	181	181	178	176	-	0,52	0,74	0,78	0,91	-	4,7	4,8	3,8	2,4	-	-	0,9	2,3	-
02																0,1
06В06-	175	177	178	173	-	0,51	0,83	0,92	1,33	-	8,0	7,6	6,6	5,1	-	0,4	1,4	2,9	-
03
06В07-	179	179	178	174	-	0,66	1,66	1,22	1,82	-	14,9	13,9	13,1	9,4	-	1,0	1,8	5,5	-
01
06В07-	178	178	177	170	-	0,80	1,70	2,20	3,13	-	37,1	36,3	34,4	26,9	-	0,8	2,7	10,2	-
02

Таблица 8. Условия хранения: 40°С/ОВ окружающей среды

Партия	Содержание десмопрессина(мкг свободного основания/таблетка)					Сумма примесей (%)					Н 2О2 в таблетках (частей на миллион)					Уменьшение содержания Н 2О2 (частей на миллион)
	0 н.	2 н.	4 н.	12 н.	24 н.	0 н.	2 н.	4 н.	12 н.	24 н.	0 н.	2 н.	4 н.	16 н.	24 н.	2 н.	4 н.	16 н.	24 н.
06В06-01	180	181	176	176	-	0,60	0,56	0,62	0,77	-	1,7	1,6	1,4	0,7	-	0,1	0,3	1,0	-
06В06-02	181	179	180	176	-	0,52	0,96	1,11	1,18	-	4,7	3,8	2,6	1,3	-	0,9	2,1	3,4	-
06В06-03	175	178	177	172	-	0,51	1,23	1,82	1,89	-	8,0	6,1	4,6	2,1	-	1,9	3,4	5,9	-
06В07-01	179	177	175	170	-	0,66	1,81	2,32	3,20	-	14,9	12,0	9,0	3,3	-	2,9	5,9	11,6	-
06В07-02	178	175	173	164	-	0,80	3,28	4,16	5,77	-	37,1	30,2	25,5	12,0	-	6,9	11,6	25,1	-

Таблица 9. Условия хранения: 50°С/ОВ окружающей среды

Партия	Содержание десмопрессина(мкг свободного основания/таблетка)					Сумма примесей (%)					H 2O2 в таблетках (частей на миллион)					Уменьшение содержания Н 2О2 (частей на миллион)
	0 н.	2 н.	4 н.	12 н.	24 н.	0 н.	2 н.	4 н.	12 н.	24 н.	0 н.	2 н.	4 н.	16 н.	24 н.	2 н.	4 н.		16 н.	24 н.
06В06-01	180	177	177	171	-	0,60	0,73	0,75	0,98	-	1,7	1,9	1,4	0,6	-	-0,2	0,3		1,1	-
06В06-02	181	179	176	171	-	0,52	0,99	1,29	1,27	-	4,7	2,8	1,6	0,9	-	1,9	3,1		3,8	-
06В06-03	175	175	174	167	-	0,51	1,47	1,92	2,03	-	8,0	4,5	2,2	1,2	-	3,5	5,8		6,8	-
06В07-01	179	175	172	165	-	0,66	2,41	3,23	3,47	-	14,9	8,2	5,0	0,7	-	6,7	9,9		14,2	-
06В07-02	178	169	167	158	-	0,80	4,41	6,14	6,79	-	37,1	23,3	15,0	2,5	-	13,8	22,1	34,6		-

Заключение

В данном исследовании показано, что десмопрессин в исследуемых таблетках разлагается под действием перекиси водорода. Приблизительная оценка приемлемого уровня перекиси водорода в таблетке при изготовлении составляет примерно 15 частей на миллион или меньше в зависимости от пределов сохраняемости.