фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для наружного и местного применения на основе сигетина

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для наружного и местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит сигетин, эмульсию перфторорганических соединений и воду при следующем соотношении компонентов в смеси, мас.%:

сигетин	0,001-2,0
эмульсия перфторорганических соединений	5,0-90,0
вода	остальное

2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для наружного и местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит сигетин, смесь эмульсии перфторорганических соединений с гиперосмолярными гидрофильными веществами и воду при следующем соотношении компонентов в смеси, мас.%:

сигетин	0,001-2,0
смесь эмульсии перфторорганических
соединений с гиперосмолярными гидрофильными
веществами	5,0-90,0
вода	остальное

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы - суспензии или эмульсии, или в виде мягкой лекарственной формы - крема, мази или геля, или в виде формируемой мягкой лекарственной формы - суппозиториев или капсул для ректального или вагинального применения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, а именно к фармацевтическим композициям, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам на основе сигетина.

Окончание репродуктивного периода у женщин связано со значительным снижением, а затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. При дефиците половых гормонов могут возникать менопаузальные нарушения, которые делятся на три группы:

1 группа - ранние симптомы. Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия. Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

2 группа - средневременные симптомы. Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли, уретральный синдром, цистальгии, недержание мочи. Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

3 группа - поздние симптомы. Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, болезнь Альцгеймера.

Лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одним из наиболее перспективных в настоящее время является парентеральное введение гормональных препаратов при ЗГТ. Так, например, известен гидроалкогольный гель Эстрожель, который применяется для чрезкожного введения 17 -эстрадиола при ЗГТ в различных возрастных периодах женщин.

Эстрадиол, нанесенный на поверхность кожи в спиртовом растворе, в течение нескольких минут диффундирует в эпидермис, дерму и сосудистую сеть. Важно, что часть эстрадиола в течение нескольких часов проникает в сеть капилляров, а часть гормона депонируется в подкожной жировой клетчатке и, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности эстрадиола в плазме крови. Преимуществом при использовании препарата Эстрожель является большая вариабельность возможностей нанесения лекарственного средства без ущерба для биодоступности, что создает для женщин возможность не фиксировать свое внимание на площади нанесения лекарственного средства (//medi.ru/doc/181802.htm).

В ряде случаев при лечении климактерических расстройств к ЗГТ имеются абсолютные противопоказания, например сахарный диабет в тяжелой форме, маточные кровотечения неясного генеза, острый гепатит и др. Относительные противопоказания для ЗГТ: миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, мигрень, желчнокаменная болезнь и др. К побочным эффектам ЗГТ относятся нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела, пастозность, задержка жидкости, головные боли.

В этом случае может применяться сигетин, который используется в терапии климактерических расстройств, а также при постовариэктомическом синдроме (после оперативного удаления яичников, лучевой терапии), особенно при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к ЗГТ, а также при отказе женщин применять ЗГТ (Забелина В.Д. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

Сигетин (дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)дибензосульфокислоты дигидрат) - синтетический аналог синестрола (Машковский М.Д. «Лекарственные средства», т.2, стр.47. Изд-во «Торгсин», г.Харьков, 1998 г.), являющегося синтетическим лекарственным препаратом, обладающим свойствами женского полового гормона эстрона (фолликулина) (http://deb.telenet.ru/know/Drug929.shtml). Дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)дибензосульфокислоты дигидрат (сигетин) трудно растворима в воде (1:50), легко растворима в горячей воде, нерастворима в спирте, имеет молекулярную массу 510,7 г/моль (ФСП 42-0416279602). Сигетин обладает утеротонезирующим действием («Регистр лекарственных средств России», Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Вып. 9, 2002, стр.763).

Сигетин эффективно применяется в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести (92,59% случаев положительных эффектов при климактерическом синдроме средней тяжести и 86,79% - при тяжелом его течении) (Андреева М.В. и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести». Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php).

Сигетин структурно близок к синестролу, но замена у фенольных колец гидроксильных радикалов на сульфокалиевые или натриевые группы обеспечивает весьма значительные изменения свойств сигетина в сравнении с синестролом: нет канцерогенного влияния на миометрий и молочные железы. Прием препарата снижает уровень холестерина и триглицеридов (Забелина В.Д. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml), повышает в крови концентрацию бета-липопротеидов, улучшает утилизацию глюкозы, чувствительность к действию инсулина, стимулирует процессы тканевого обмена, оказывает гиполипидемическое действие (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/index.php?action=descr-drug-able&filter=bvsearch&filter_param=сигетин&drugid=11166).

Применение сигетина в пероральной форме приводит к значительному ослаблению климактерических расстройств (потливости, приливов, расстройств сна, раздражительности, депрессии, ослаблению памяти, головной боли, снижению либидо и др.) (Забелина В.Д. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml). Кроме того, сигетин существенно снижает трофические изменения кожи, такие как сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, а также уменьшает урогенитальные нарушения, такие как сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии и др., характерные при климактерическом синдроме.

Известный пероральный препарат с непатентованным названием «Сигетин» (торговое название «Сагенит») выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88). Данный препарат имеет следующие свойства.

Фармакологическое действие: противоклимактерическое, снижающее гонадотропную функцию гипофиза, стимулирующее родовую деятельность, увеличивающее плацентарный кровоток, утеротонезирующее.

Показания: менопаузное и климактерическое состояние у женщин; нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде, проявляющиеся приливами, потливостью, нарушением сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполового тракта) и др. (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Фармакодинамика: Угнетает образование гонадотропных гормонов. Участвует в положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системе, влияя на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр, регулирует функцию надпочечников. Улучшает плацентарное кровообращения, усиливает сокращение матки, повышает содержание в крови бета-липопротеидов, чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, оказывает гиполипидемическое действие.

Взаимодействие: потенцирует действие гипохолестеринемических средств, диуретиков, антиаритмических гипотензивных препаратов, антикоагулянтов; ослабляет эффекты мужских половых гормонов; фолиевая кислота, препараты щитовидной железы усиливают действие сигетина (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/index.php?action=descr-drug-table&filter=bysearch&filter_param=сигетин&drugid=11166).

Дозировка: При климактерических расстройствах у женщин назначают внутрь по 0,05-0,1 г (независимо от времени приема пищи), суточная доза 0,1-0,2 г, курс лечения 30-40 дней (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Препарат усиливает сокращение матки при родах, улучшает плацентарное кровообращение. Применяют сигетин в виде 1% раствора для ускорения родов, профилактики и лечении внутриутробной асфиксии плода. В виде 1% водного раствора сигетин вводят по 1-2 мл внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней и в последнюю неделю беременности по 3-4 мл для профилактики внутриутробной угрожающей асфиксии плода. При признаках угрожающей или начавшейся внутриутробной асфиксии плода роженице вводят внутривенно 2-4 мл 1% раствора сигетина (лучше в 20-40 мл 20% раствора глюкозы). Инъекции повторяют через 30-60 мин не более 5 раз (www.medicum.nnov.ru/home/drugs/932.php). Сигетин 1% раствор по 4 мл внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы №5 применяется в лечебных мероприятиях при иммуноконфликтной беременности (//med-stud.narod.ru/nature/akush/rh-cobflict.html). При невынашивание беременности в случае гормональных нарушений совместно с другими препаратами назначается сигетин с глюкозой //bobych.ru/referat/50/10401/1.html). В случае фетоплацентарной недостаточности для улучшения метаболизма в плаценте назначается сигетин совместно с другими препаратами (www.provisor.com.ua archive/2005/N3/art_29.htm).

В медицинской практике не практикуется применения инъекционного раствора сигетина для лечения и профилактики климактерических расстройств из-за необходимости ежедневных внутримышечных или внутривенных болезненных инъекций.

После перорального приема сигетин всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в портальный кровоток с максимальной концентрацией приблизительно 16 мкг/мл и после прохождения через печень - в систему общего кровообращения, которой разносится по органам и тканям организма, в том числе имеющим клетки-мишени с рецепторами эстрогенов.

Сигетин связывается в организме с эстрогенчувствительными клеточными рецепторами, расположенными в клетках гипофиза, гипоталамуса, миометрия и других органов, и блокирует (замещает) их соединение с натуральными эстрогенами. Взаимодействие сигетина с рецепторами дает информацию в регуляторные центры гипоталамуса, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов. По принципу отрицательной обратной связи это приводит к снижению избыточной продукции фолликулостимулирующих гормонов, уменьшению вазомоторных эмоционально-вегетативных и других расстройств (Забелина В.Д. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM:Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

При этом происходят положительные изменения гормонального профиля, в частности достоверно увеличивается содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (Андреева М.В. и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести», Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.m/publishing/lv/about/php). Увеличение содержания эстрадиола (а также прогестерона) в крови, в свою очередь, воздействуя на эстрогенчувствительные рецепторы клеток органов и тканей, снижает климактерические расстройства (http://www.consilium.com.ua/stuff/doctor/obstetrics-gynaecology-pub/estrogeny-starye-priyateli-i-novye-akomye/).

Поскольку сигетин ослабляет эффекты мужских половых гормонов, он может применяться для снижения андрогенизации (вирилизации) женского организма, в том числе наступающей из-за возрастного снижения уровня эстрогенов.

Вышеприведенные свойства сигетина, а именно повышение в крови концентрации бета-липопротеидов, улучшение утилизации глюкозы, чувствительности к действию инсулина, ослабление эффектов мужских половых гормонов, стимулирование процессов тканевого обмена, гиполипидемическое действие, значительное ослабление климактерических расстройств, таких как потливость; приливы; расстройства сна; раздражительность; депрессия; ослабление памяти; головная боль; снижение либидо; трофические изменения кожи - ее сухость, морщины; ломкость ногтей; сухость и выпадение волос; урогенитальные нарушения - сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии; и др., указывают на то, что сигетин подобно эстрогенам взаимодействует прямо или опосредовано с клетками-мишенями различных органов и тканей: мозга, гипоталамуса, гипофиза, сосудов, миометрия, эндометрия, молочных желез, урогенетальных органов, слизистой, кожи, волос, ногтей, печени, надпочечников, щитовидной железы и пр.

Взаимодействие сигетина с клетками-мишенями происходит на конкурентной основе с эстрогенами, то есть при снижении концентрации эстрогенов в тканях увеличивается доля сигетина, воздействующая на эстрогенчувствительные рецепторы клеток-мишеней. Сигетин, поступая в организм, связывается в организме с эстрогенчувствительными рецепторами, замещая их соединение с натуральными эстрогенами и возмещая пониженное содержание эстрогенов, которые вместе с сигетином также воздействуют на эстрогенные рецепторы органов-мишеней. При этом их совместное воздействие за счет отрицательной обратной связи уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства. Указанные воздействия сигетина на органы и ткани обеспечивают выраженный терапевтический эффект, значительно снижающий вышеуказанные менопаузные нарушения, связанные с дефицитом эстрогенов.

Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрезкожном введении выше, чем при пероральном приеме. Кроме того, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта нарушаются всасывание и метаболизм препарата при его пероральном применении. Это отражается на эффективности его применения, ведет к увеличению побочных реакций, обострению хронических заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке, непосредственно воздействуя на их клетки-мишени, содержащие эстрогенчувствительные рецепторы. Причем часть препарата из эпидермиса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.

Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова.

В настоящее время не известны фармацевтические композиции в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество - сигетин.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических композиций для профилактики и лечения климактерических нарушений у женщин для местного и наружного применения.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

- расширение области применения известного препарата сигетина;

- повышение биодоступности препарата без нарушения целостности кожного покрова;

- усиление терапевтического эффекта;

- замедление менопаузы и ослабление ее симптомов;

- более эффективное снижение климактерических расстройств;

- уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, снижение кардиологического риска и риска инсульта, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

- уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек;

- снижение вероятности заболевания сахарным диабетом;

- снижение вероятности возрастной андрогенизации (вирилизации) женского организма;

- противозудное действие.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических нарушений для местного и наружного применения, содержащая сигетин, эмульсию перфторорганических соединений и воду при следующем соотношении компонентов в смеси, мас.%:

сигетин	0,001-2,0
эмульсия перфторорганических соединений	5,0-90,0
вода	остальное

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических нарушений для местного и наружного применения, содержащая сигетин, смесь эмульсии перфторорганических соединений с гиперосмолярными гидрофильными веществами и воду при следующем соотношении компонентов в смеси, мас.%:

сигетин	0,001-2,0
эмульсия перфторорганических соединений	5,0-90,0
гиперосмолярные гидрофильные вещества	5,0-90,0
вода	остальное

В соответствии с предлагаемым изобретением фармацевтическая композиция для местного и наружного применения на основе сигетина выполнена в виде жидкой лекарственной формы - раствора, суспензии или эмульсии, либо мазеобразной мягкой лекарственной формы - мази, геля, крема, либо формируемой мягкой лекарственной формы - суппозиториев или желатиновых капсул для ректального или вагинального применения.

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу. При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи.

Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты, или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры, являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.

При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и, в соответствии с этим, воздействуют на все ткани организма (Децина А.Н. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_l.htm).

Таким образом, основным требованием к композициям для местного и наружного применения с сигетином является эффективный транспорт активного вещества через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему, а также депонирования части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки.

При чрезкожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др. легко проникают через транэпидермальный барьер, транспортируя растворенные в них активные вещества в кровеносную систему. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса.

Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемость эпидермиса. Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na⁺) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (Децина А.Н. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_l.htm).

Сигетин, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает через транэпидермальный барьер и слизистые оболочки в кровеносную систему. Причем при чрезкожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермиса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в кровоток обеспечивает их достаточно стабильный уровень в плазме крови в течение продолжительного времени.

На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и сигетина изготавливаются с сигетином жидкие формы для местного и наружного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанола-268), поливинилпирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других, позволяет получить мягкие формы композиции с активным веществом сигетин: мази, кремы, гели, суппозитории, которые способны обеспечить высокую проницаемость активных веществ в систему кровообращения.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.

Микроциркуляция является одним из основных факторов эффективной транспортировки активного вещества при чрезкожном введении или через слизистые оболочки. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение гиперосмолярной основы улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия.

Гидрофильные вещества, которые могут быть применены с сигетином в предлагаемой композиции, разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид; и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268, поливинилпирролидон, например 8000±200 или 12600±2700;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды (ПЭО) - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. Высокими гиперосмолярными свойствами обладают гидрофильные неводные растворители - ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон). Они легко наносятся на поверхность кожи и равномерно по ней распределяются, сохраняя при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

Способность полиэтиленоксидов обеспечивать композиции внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы.

1,2-Пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран»/ Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.174; 227-235).

На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий собой бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20% водной суспензии 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 - 3,5%; воды дистиллированной - 96%; консерванта (бензоат натрия) - 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61К 7/48, 1997.09.10).

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Является основой дезинтоксикационной кровозамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.

Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 2002.12.27).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,50%.

Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение. Благодаря тому, что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_p3_11_042007.htm).

С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания композиций для местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/bojakovskii.doc).

Известно, что перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами типа перфторан использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. «Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции». Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М.: БИ, 1985 г., стр.12-13). Экспериментальные исследования показали, что перфторуглеродные соединения обладают мембранным действием и оказывают стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активируют окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.).

Контакт перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации эпидермальных клеток. Получен положительный эффект при накожном применении перфторуглеродных соединений при лечении больных атопическим дерматитом, экземой, трофическими язвами, герпесом, акне, пиодермией. Характерным свойством перфторуглеродов является их противозудное действие, не уступающее гормональным препаратам (Умеров Ж.Г., Филиппов Е.А. «Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней». IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. Тезисы докладов. - М., 1991, стр.354).

Перфторуглероды с газотранспортными свойствами стимулируют ранозаживление и/или улучшают обмен веществ в покровных тканях, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU №2033163, А61К 33/16, А61К 7/00). Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (патент RU №2088217, А61К 9/10, 1997.08.27), которые могут храниться при комнатной температуре не менее 1 года.

При необходимости в композицию может быть добавлен консервант, например нипогин.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтической композиции. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси лекарственная форма предлагаемой фармацевтической композиции для местного и наружного применения может быть суспензией или эмульсией, кремом, мазью, гелем, или суппозиторием, или капсулами для ректального либо вагинального применения.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

С использованием сигетина и гидрофильных основ с гиперосмолярными свойствами предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального и вагинального применения.

Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов), увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество - сигетин - в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении обеспечивают эффективную транспортировку активного вещества - сигетин - в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток в течение длительного времени до высыхания мази.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через транэпидермальный барьер. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество и целевые добавки, содержащиеся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через транэпидермальный барьер.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.

Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) слизистых оболочек желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.

Таким образом, производство ректальных и вагинальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармацевтическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для ректального ввода активного вещества, а вагинальные капсулы - для лечения заболеваний мочеполовой системы у женщин.

В предлагаемых фармацевтических композициях сигетин, обладающий рядом вышеуказанных свойств, уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства у женщин при менопаузе.

Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемой фармацевтической композиции обеспечивает быструю доставку активного вещества к клеткам ткани и в кровоток, минуя печень, что снижает побочные действия предложенного препарата, кроме того, гиперосмолярная основа является консервантом для предлагаемой композиции.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в месте нанесения препарата за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей. Она легко наносится на поверхность кожи, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.

Растворение активного вещества в полиэтиленоксидной основе повышает его дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что увеличивает терапевтическую активность предлагаемой композиции. Данная основа является проводником активного вещества через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Эмульсия перфторуглеродных соединений обладает мембранным действием и оказывает стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активирует окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.). Контакт эмульсии перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации эпидермальных клеток. Она оказывают противозудное действие, не уступающее гормональным препаратам.

Препарат получают путем смешивания компонентов известными методами.

Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Линимент №1

В 100 г 2,0% линимента содержится, г:

сигетин	2,0
1,2-пропиленгликоль	40,0
эмульсия перфторорганических
соединений	20,0
вода очищенная	до 100 г

Пример №2. Линимент №2

В 100 г 1,0% линимента содержится, г:

сигетин	1,0
1,2-пропиленгликоль	20,0
эмульсия перфторорганических
соединений	30,0
проксанол-268	5,0
вода очищенная	до 100 г

Пример 3. Линимент №3

В 100 г 0,5% эмульсии содержится

сигетин	0,5
эмульсия перфторорганических
соединений	30,0
вода очищенная	до 100 г

Пример 4. Эмульсия №1

В 100 г 0,001% эмульсии содержится, г

сигетин	0,001
эмульсия перфторорганических соединений	90,000
вода очищенная	до 100 г

Пример 5. Эмульсия №2

В 100 г 0,001% эмульсии содержится, г:

сигетин	0,001
эмульсия перфторорганических соединений	5,000
глицерин	90,000
вода очищенная	до 100 г

Пример 6. Крем №1

В 100 г 1,0% крема содержится, г:

сигетин	1,00
эмульсия перфторорганических
соединений	20,0
глицерин	17,00
1,2-пропиленгликоль	12,00
ПЭО-1500	10,00
вода очищенная	до 100 г

Пример 7. Крем №2

В 100 г 0,5% крема содержится, г:

сигетин	0,5
эмульсия перфторорганических
соединений	20,0
глицерин	17,00
1,2-пропиленгликоль	12,00
проксанол-268	10,00
фосфатный буферный раствор	14,00
вода очищенная	до 100 г

Пример 8. Крем №3

В 100 г 0,25% крема содержится, г:

сигетин	0,25
эмульсия перфторорганических
соединений	35,0
ПЭО-400	25,00
проксанол-268	18,00
вода очищенная	до 100 г

Пример 9. Мазь №1

В 100 г 1,0% мази содержится, г:

сигетин	1,0
эмульсия перфторорганических
соединений	18,0
полиэтиленоксид ПЭО-400	10,00
проксанол-268	20,00
вода очищенная	до 100 г

Пример 10. Мазь №2

В 100 г 0,5% мази содержится, г:

сигетин	0,5
проксанол-268	24,0
1,2-пропиленгликоль	20,0
эмульсия перфторорганических
соединений	30,0
вода очищенная	до 100 г

Пример 11. Мазь №3

В 100 г 0,25% мази содержится, г:

сигетин	0,25
ПЭО-400	30,0
проксанол-268	20,0
эмульсия перфторорганических
соединений	40,0
вода очищенная	до 100 г

Пример 12. Гель №1

В 100 г 1,0% геля содержится, г:

сигетин	1,0
гиалуронат натрия	0,30
эмульсия перфторорганических
соединений	20,0;
очищенная вода	до 100 г

Пример 13. Гель №2

В 100 г 0,5% геля содержится, г:

сигетин	0,5
эмульсия перфторорганических
соединений	20,0
гель полиэтиленоксида 1500	до 100 г

Пример 14. Гель №3

В 100 г 0,25% геля содержится, г:

сигетин	0,25
глицерогидрогель на основе
глицератов кремния	50,0
эмульсия перфторорганических
соединений	20,0
очищенная вода	до 100 г

Пример 15. Смесь для приготовления суппозиториев №1

В 100 г 1% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин	1,0
проксанол-268	50,0
полиэтиленоксид-400	15,0
эмульсия перфторорганических
соединений	10,0
вода очищенная	до 100 г

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием сигетина 0,025 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример №16. Смесь для приготовления суппозиториев №2

В 100 г 0,5% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин	0,5
полиэтиленоксид-400	16,0
эмульсия перфторорганических
соединений	10,0
вода очищенная	до 100 г

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием сигетина 0,01 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример №17. Смесь для приготовления суппозиториев №3

В 100 г 0,25% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин	0,25
проксанол-268	56,0
полиэтиленоксид-400	8,0
эмульсия перфторорганических
соединений	10,0
вода очищенная	до 100 г

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г. с содержанием сигетина 0,005 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 18. Желатиновые капсулы

Мазью из примера 10 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр.143).

На базе предложенного решения создан ряд новых фармацевтических композиций в виде жидких и мягких лекарственных форм, содержащих активное вещество - сигетин, основу в виде эмульсии перфторорганических соединений или ее смеси с гидрофильными осмолярными веществами и воду.

Предлагаемые композиции на основе сигетина, воды, эмульсии перфторорганических соединений или ее смеси с гидрофильными осмолярными веществами значительно расширяют область применения известного активного вещества - сигетина, обеспечивают биодоступность препарата без нарушения целостности кожного покрова; увеличивают терапевтический эффект сигетина; обеспечивают замедление менопаузы и ослабление ее симптомов; более эффективно снижают климактерические расстройства; уменьшают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов за счет антиатеросклеротических свойств сигетина, снижают кардиологический риск и риск инсульта, а также снижают риск развития высокого кровяного давления; уменьшают климактерические дегенеративные изменения кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек за счет дерматотропных свойств сигетина; снижают вероятность заболевания сахарным диабетом за счет свойств сигетина; снижают андрогенизацию женского организма при дефиците эстрогенов, оказывают противозудное действие.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемой фармацевтической композиции (состав препарата, количественные соотношения компонентов и его лекарственная форма) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемой фармацевтической композиции не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат сигетин известен с 1963 г. (Инструкция по применению сигетина, утвержденная Фармакологическим комитетом МЗ СССР 12 октября 1963 г.).

Поэтому заявитель считает, что заявляемые фармацевтические композиции для местного и наружного применения на основе сигетина имеют изобретательский уровень.

Заявляемые фармацевтические композиции могут быть рекомендованы для профилактики и лечения климактерических расстройств у женщин, особенно урогенитальных и дерматропных.

Предлагаемые фармацевтические композиции для профилактики и лечения климактерических нарушений для местного и наружного применения на основе сигетина могут быть использованы для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и капсул для ректального и вагинального применения.