гомогенный, термически обратимый гель, содержащий каррагенан пониженной вязкости, и продукты, изготовленные из него

Формула изобретения

1. Гомогенный, термически обратимый гель, содержащий каррагенан, где указанный каррагенан имеет вязкость от 5 до менее чем 10 сП при 75°С, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% указанного каррагенана по отношению к массе всех компонентов в указанном растворе, и необязательно, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего рН, где указанный гель содержит, по меньшей мере, 40% твердых продуктов, и указанный каррагенан присутствует в количестве, по меньшей мере, 70% от всех каррагенанов, присутствующих в указанном геле.

2. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан представляет собой, по меньшей мере, один из каррагенанов, выбранных из йота каррагенана, каппа каррагенана или каппа-2 каррагенана.

3. Гель по п.2, в котором указанный каррагенан представляет собой, по меньшей мере, 80 мас.% йота каррагенана по отношению к общей массе всего каррагенана в геле, и гель имеет температуру гелеобразования 60°С или меньше.

4. Гель по п.2, в котором указанный каррагенан представляет собой, по меньшей мере, 80 мас.% каппа каррагенана по отношению к общей массе всего каррагенана в геле, и гель имеет температуру гелеобразования 30°С или меньше.

5. Гель по п.2, в котором указанный каррагенан представляет собой, по меньшей мере, 80 мас.% каппа-2 каррагенана по отношению к общей массе всего каррагенана в геле, и гель имеет температуру гелеобразования 35°С или меньше.

6. Гель по п.1, в котором указанная вязкость составляет от 5 до 8 сП.

7. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан представляет собой единственный каррагенан в геле.

8. Гель по п.1, в котором указанный гель содержит пластификатор.

9. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан содержит, по меньшей мере, один катион, выбранный из катионов кальция, калия, магния, аммония или натрия.

10. Гель по п.9, в котором указанный катион представляет собой, по меньшей мере, 75 мас.% натрия по отношению к общему содержанию катионов.

11. Гель по п.9, в котором указанный катион представляет собой, по меньшей мере, 85 мас.% натрия по отношению к общему содержанию катионов.

12. Гель по п.9, в котором указанный катион представляет собой, по меньшей мере, 90 мас.% натрия по отношению к общему содержанию катионов.

13. Гель по п.9, в котором указанный катион представляет собой, по меньшей мере, 95 мас.% натрия по отношению к общему содержанию катионов.

14. Гель по п.9, в котором указанный катион представляет собой, по меньшей мере, 98 мас.% натрия или калия, или их сочетания по отношению к общему содержанию катионов.

15. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан присутствует в количестве от 0,5 до 25 мас.% геля.

16. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан присутствует в количестве от 0,5 до 15 мас.% геля.

17. Гель по п.1, в котором содержание указанных твердых продуктов составляет, по меньшей мере, 50%.

18. Гель по п.1, в котором содержание указанных твердых продуктов составляет, по меньшей мере, 60%.

19. Гель по п.1, в котором содержание указанных твердых продуктов составляет, по меньшей мере, 70%.

20. Гель по п.1, в котором содержание указанных твердых продуктов составляет, по меньшей мере, 80%.

21. Гель по п.1, в котором содержание указанных твердых продуктов составляет, по меньшей мере, 90%.

22. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан присутствует в количестве, по меньшей мере, 40% от общей сухой массы пленкообразующих агентов в геле.

23. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан присутствует в количестве, по меньшей мере, 80% от общей сухой массы пленкообразующих агентов в геле.

24. Гель по п.1, в котором указанный каррагенан представляет собой единственный пленкообразующий агент, присутствующий в геле.

25. Гель по п.1, в котором указанный второй пленкообразующий агент выбирают из группы, состоящей из крахмала, производного крахмала, гидрозилата крахмала, целлюлозных смол, альгинатов, альгината пропиленгликоля, полиманнановых смол, декстрана, пектина, геллана, пуллулана, простых алкиловых эфиров целлюлозы, простых алкиловых эфиров модифицированной целлюлозы и, по меньшей мере, одного каррагенана, имеющего вязкость 10 сП или более при 75°С, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% указанного каррагенана по отношению к общей массе всех компонентов в указанном растворе.

26. Гель по п.1 виде пленки, в которой указанный пластификатор представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из глицерина, сорбита, полидекстрозы, мальтита, лактита и полиалкиленгликолей; указанный второй пленкообразующий агент представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из крахмала, производного крахмала, гидрозилата крахмала, целлюлозной смолы, гидроколлоида, простого алкилового эфира целлюлозы или простого алкилового эфира модифицированной целлюлозы; и указанный наполнитель представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллического крахмала, крахмала, производных крахмала, инулина, гидрозилатов крахмала и полидекстрозы.

27. Гель по любому из пп.1-26, в котором указанный гель представляет собой гелевую пленку.

28. Пищевой продукт, содержащий гель по любому из пп.1-26.

29. Мягкие капсулы, содержащие наполняющий материал, инкапсулированный посредством геля по любому из пп.1-26, в котором указанный гель представляет собой гелевую пленку.

30. Мягкие капсулы по п.29, в которых указанное инкапсулированное вещество представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтических препаратов, витаминов, пищевых добавок, краски, красящих шариков, пигментов, сельскохозяйственных агентов, косметики, антиоксидантов, ароматизаторов и пищевых продуктов.

31. Твердая форма, содержащая наполняющий материал, инкапсулированный посредством геля по любому из пп.1-26.

32. Твердая форма по п.31, в которой указанный наполняющий материал представляет собой порошок, таблетку, таблетку-капсулу, микрокапсулу или капсулу.

33. Твердые капсулы, содержащие наполняющий материал, инкапсулированный посредством геля по любому из пп.1-26, в которых указанный гель представляет собой гелевую пленку.

34. Твердые капсулы по п.33, в которых указанное инкапсулированное вещество представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтических препаратов, витаминов, пищевых добавок, краски, красящих шариков, пигментов, сельскохозяйственных агентов, косметики, антиоксидантов, ароматизатора и пищевых продуктов.

35. Способ получения геля по любому из пп.1-26, включающий в себя стадии:

(i) нагревания, гидратирования, смешивания, солюбилизации и необязательного деаэрирования композиции из указанного каррагенана и, необязательно, по меньшей мере, одного агента, выбранного из указанного пластификатора, указанного второго пленкообразующего агента, указанного наполнителя и указанного агента, регулирующего рН, в устройстве, обеспечивающем достаточный сдвиг, температуру и время пребывания для формирования из нее гомогенной, термически обратимой, расплавленной композиции, где указанная температура равна или выше температуры солюбилизации расплавленной композиции; и

(ii) охлаждения указанной расплавленной композиции при температуре ее гелеобразования или ниже для формирования геля.

36. Способ по п.35, в котором указанная расплавленная композиция вводится непосредственно, по меньшей мере, в одно из устройств, такое как смеситель, насос или устройство, препятствующее улетучиванию компонентов, перед охлаждением.

37. Способ по п.35, в котором указанное устройство представляет собой смеситель Ross, процессор Стефана, экструдер, струйный котел или устройство для смешивания текучих сред.

38. Способ изготовления мягких капсул по п.29, включающий в себя стадии:

(i) нагревания, гидратирования, смешивания, солюбилизации и необязательного деаэрирования композиции из указанного каррагенана и, необязательно, по меньшей мере, одного агента, выбранного из указанного пластификатора, указанного второго пленкообразующего агента, указанного наполнителя и указанного агента, регулирующего рН, в устройстве, обеспечивающем достаточный сдвиг, температуру и время пребывания для формирования из нее гомогенной, расплавленной композиции, где указанная температура равна или выше температуры солюбилизации расплавленной композиции; и

(ii) изготовления мягких капсул непосредственно из указанной расплавленной композиции или предоставления возможности указанной расплавленной композиции охлаждаться до ее температуры гелеобразования или ниже, а после этого, изготовления из нее мягких капсул.

39. Способ по п.38, в котором указанное устройство представляет собой смеситель Ross, процессор Стефана, экструдер, струйный котел или устройство для смешивания текучих сред.

40. Способ по п.38, в котором указанная расплавленная композиция вводится непосредственно, по меньшей мере, в одно из устройств, такое как смеситель, насос или устройство, препятствующее улетучиванию компонентов, перед изготовлением мягких капсул.

41. Способ по п.38, в котором указанная расплавленная композиция содержит, по меньшей мере, 50% твердых продуктов перед изготовлением мягких капсул.

42. Способ по п.38, в котором указанная расплавленная гелевая пленка содержит, по меньшей мере, 60% твердых продуктов перед изготовлением мягких капсул.

43. Способ снижения температуры гелеобразования композиции, имеющей, по меньшей мере, 40% твердых продуктов и содержащей каррагенан и, необязательно, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего рН, включающий в себя стадию использования, по меньшей мере, одного каррагенана с пониженной молекулярной массой, имеющего вязкость от 5 до менее чем 10 сП при 75°С, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% указанного каррагенана с пониженной молекулярной массой по отношению к массе всех компонентов в указанном растворе.

44. Система доставки, содержащая гомогенную, термически обратимую гелевую пленку, в которой указанная гелевая пленка содержит: (i) пленкообразующее количество каррагенана и, необязательно, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего рН; и (ii) активное вещество; в которой каррагенан содержит, по меньшей мере, один каррагенан с пониженной молекулярной массой, имеющий вязкость от 5 до менее чем 10 сП при 75°С, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% указанного каррагенана с пониженной молекулярной массой по отношению к массе всех компонентов в указанном растворе.

45. Система доставки по п.44, в которой указанное активное вещество представляет собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из агента для ухода за полостью рта, агента для освежения дыхания, противомикробного агента, охлаждающего агента, фармацевтического агента, агента лечебного питания, агента для стимуляции слюнных желез, витамина, минерала, красящего агента, косметического ингредиента, сельскохозяйственного активного агента, подсластителя, ароматизатора, отдушки и пищевого продукта.

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка заявляет преимущества временных заявок на патенты США №№60/462785; 60/462721; 60/462758; 60/462617; 60/462793; 60/462783; 60/462792; 60/462794; все зарегистрированы 14 апреля 2003 года.

Настоящее изобретение направлено на гомогенный, термически обратимый гель, содержащий каррагенан, где каррагенан имеет вязкость менее чем 10 сП при 75°C, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% каррагенана по отношению к общей массе всех компонентов в растворе, и необязательно, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего pH, где гель содержит, по меньшей мере, 40% твердых продуктов, Настоящее изобретение также направлено на способы их получения, а также на разнообразные продукты, содержащие гель, включая пищевые продукты, мягкие капсулы, твердые капсулы и твердые формы инкапсулированных порошков, таблетки, таблетки-капсулы и тому подобное.

Каррагенан представляет собой коммерчески значимый галактан полисахарид, находящийся в красных морских водорослях. Все каррагенаны содержат повторяющиеся единицы галактозы, соединенные чередующимися 1 3 и 1 4 гликозидными связями, и являются сульфатированными до очень различающихся степеней. Типы каррагенана могут быть различными, частично, по их степени и положению сульфатирования, а также по морским водорослям, из которых они получены. Различные типы каррагенана включают в себя каппа, каппа-2, йота, лямбда, мю и ню. Поскольку каррагенаны отличаются по их композиции и структуре, они, как известно, отличаются по свойствам и применениям. Каррагенаны также отличаются по молекулярным массам, содержанию и типу катионов.

В системах с высоким содержанием твердых продуктов, например, при более чем 40% твердых продуктов, гелеобразующие композиции на основе каррагенана, как известно, образуют очень вязкие системы, которые создают проблемы с обработкой, когда получают гель, например, такая обработка требует значительного тепла, сдвига, манипуляций для предотвращения преждевременного гелеобразования или образования гелей и гелевых пленок, которые являются менее чем полностью гомогенными (что приводит к гелям с меньшей прочностью). Важные промышленные применения, такие как производство мягких капсул, твердых капсул, пищевых продуктов (жевательной резинки, сладостей и тому подобное), твердых форм инкапсулированных порошков, таблеток и тому подобное, выиграли бы от использования конкретных каррагенановых гелей, где гелеобразование происходит при пониженных температурах. Долгое время считалось, что температура гелеобразования каррагенана не зависит от его молекулярной массы. Неожиданно для авторов настоящего изобретения, у каррагенановых гелей с высоким содержанием твердых продуктов, например, по меньшей мере, при 40% твердых продуктов, гели и гелевые пленки, содержащие каррагенаны с пониженной молекулярной массой, как здесь упоминается, дают в результате весьма желательное снижение температуры гелеобразования.

Настоящее изобретение направлено на гомогенный, термически обратимый гель, содержащий каррагенан, где каррагенан имеет вязкость менее чем 10 сП при 75°C, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% каррагенана по отношению к общей массе всех компонентов в растворе, и, необязательно, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего pH, где гель содержит, по меньшей мере, 40% твердых продуктов. Настоящее изобретение также направлено на способы их получения, а также на разнообразные продукты, содержащие гель, включая пищевые продукты (например, жевательные резинки, сладости), мягкие капсулы, твердые капсулы и твердые формы инкапсулированных порошков, таблетки, таблетки-капсулы и тому подобное. Настоящее изобретение также направлено на способ снижения температуры гелеобразования каррагенановых гелей и гелевых пленок, включающий в себя использование каррагенана с пониженной молекулярной массой, описанного здесь.

Фиг.1 представляет собой блок-схему способа по настоящему изобретению для изготовления пленок и мягких капсул с использованием процессора Стефана вместе с экструдером.

Фиг.2 представляет собой блок-схему способа по настоящему изобретению для изготовления пленок и мягких капсул с использованием устройства для смешивания текучих сред фиг.3 и экструдера. Блок-схема показывает пленку, выходящую из экструдера, поступающую в устройство для инкапсулирования.

Фиг.3 представляет собой частично вырванный вид сбоку устройства для смешивания текучих сред, для смешивания первой и второй текучих сред с паром, которое должно использоваться в способе по настоящему изобретению.

Фиг.4 представляет собой другую версию блок-схемы фиг.2, показывающую пленку, выходящую из экструдера, поступающую в устройство для инкапсулирования.

Фиг.5 представляет собой блок-схему способа по настоящему изобретению для изготовления пленок и мягких капсул с использованием устройства для смешивания текучих сред фиг.3, охлаждающего барабана и устройства для инкапсулирования.

Как отмечено выше, каррагенан представляет собой коммерчески значимый галактан полисахарид, находящийся в красных морских водорослях. Предпочтительные типы каррагенана, которые могут использоваться в настоящем изобретении, представляют собой каппа, каппа-2 и йота каррагенан. Эти типы каррагенана могут различаться, частично, по их степени и положению сульфатирования, а также по морским водорослям, из которых они получены. Например, йота каррагенан имеет повторяющуюся единицу D-галактоза-4-сульфат-3,6-ангидро-D-галактоза-2-сульфат, обеспечивающую содержание сложного сульфатного эфира примерно от 25 до 34%. Йота каррагенан может быть получен, например, из Eucheuma denticulatum (также упоминается как "Spinosum"). Каппа каррагенан имеет повторяющуюся единицу D-галактоза-4-сульфат-3,6-ангидро-D-галактоза и получается, например, из Kappaphycus alvarezii (также известной как "Eucheuma cottonii"). В противоположность этому, каппа-2 каррагенан, как сообщают R.Falshaw, H.J.Bixler and K.Johndro, Structure and Performance of Commercial Kappa-2 carrageenan Extracts, Food Hydrocolloids 15 (2001) 441-452 и H.Bixler, K Johndro and R Falshaw, Kappa-2 carrageenan: structure and performance of commercial extracts II, Food Hydrocolloids 15 (2001) 619-630, представляет собой сополимеры, содержащие определенное количество повторяющихся единиц каппа (3:6-ангидрогалактоза (3:6-AG)) и повторяющихся единиц йота (3:6-ангидрогалактоза-2-сульфат (3:6-AG-2-S)), ковалентно связанных в сополимерную цепь и получаемых из определенных водорослей Gigartinaceae. В приведенных выше ссылках утверждается, что такие каппа-2 каррагенаны имеют свойства, значительно отличающиеся по сравнению с простыми смесями каппа и йота каррагенанов. Другие ссылки, обсуждающие каппа-2 каррагенан, обсуждаются в этих публикациях. Хотя имеются значительные исторические разногласия относительно физической природы каппа-2 каррагенанов, недавние исследования, такие как те, которые рассмотрены непосредственно выше, подтверждают, что каппа-2 каррагенаны представляют собой сополимеры, содержащие повторяющиеся единицы каппа и йота, ковалентно связанные (при определенных соотношениях каппа и йота остатков) в основной цепи сополимера, при четком отличии от физических смесей каппа и йота полимеров.

Как здесь используется, у каппа-2 каррагенана молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG составляет от 25 до 50%, у йота каррагенана молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG составляет от 80 до 100%, и у каппа каррагенана молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG, меньше, чем у каппа-2 каррагенана. Например, у каппа каррагенана из Eucheuma cortonii, широко известного и используемого источника морских водорослей для каппа каррагенана, молярное отношение содержания 3:6AG2S к 3:6AG составляет менее чем примерно 10%; а у йота каррагенана из Spinosum, широко известного и используемого источника морских водорослей для йота каррагенана, молярное отношение содержания 3:6AG2S к 3:6AG составляет более чем примерно 85%. Это означает, что у каппа-2 каррагенана отношение каппа (3:6-AG) повторяющихся единиц к йота (3:6-AG-2-S) повторяющимся единицам находится в пределах между 1,0 и 3,0:1, более конкретно, от 1,5 до 3,0:1 (более конкретно, в зависимости от желаемого применения). Молярные отношения содержания 3:6AG-2S к 3:6AG, определенные здесь, имеют место для йота, каппа и каппа-2 каррагенанов, независимо от степени их модификации и содержания предшественника (например, повторяющихся единиц мю и ню). Таким образом, любые каррагенаны с пониженной молекулярной массой, удовлетворяющие приведенным здесь описаниям, вне зависимости от их степени модификации (от щелочной обработки), находятся в рамках настоящего изобретения.

Каппа-2 каррагенан, который должен использоваться в настоящем изобретении, может содержаться в ряде видов морских водорослей, или очищаться или выделяться из них, в пределах класса, например, водорослей Gigartinaceae, таких как Gigartina radula, Gigartina corymbifera, Gigartina skottsbergii, Iridaea cordata, Sarcothalia crispata и Mazzaella laminarioides. Источник морских водорослей для каппа-2 каррагенана, который должен использоваться в настоящем изобретении, представляет собой любой источник, который производит каппа-2 каррагенан, имеющий молярное отношение содержания 3:6AG-2S к 3:6AG, описанное здесь.

Способы извлечения каррагенанов из их источников включают в себя необязательное полное или частичное отфильтровывание нерастворимых продуктов из исходного материала или использование неотфильтрованного материала, а также экструдированных морских водорослей. Понятно, что во время процесса извлечения каррагенана из указанных выше морских водорослей могут присутствовать малые или микроскопические количества других каррагенанов (например, лямбда каррагенанов), и они могут использоваться вместе с каррагенаном в настоящем изобретении.

Каррагенан в геле по настоящему изобретению представляет собой каррагенан с пониженной молекулярной массой, имеющий вязкость менее чем 10 сП, более конкретно, от 5 до 8 сП при 75°C, когда измеряют в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% каррагенана с пониженной молекулярной массой по отношению к массе всех компонентов в растворе. Эти исследования вязкости могут осуществляться с использованием вискозиметра Brookfield LVF (Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), с использованием шпинделя #1 при 60 об/мин и с определением вязкости после шести оборотов.

В гелях по настоящему изобретению содержание твердых продуктов составляет, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% и, по меньшей мере, 90 мас.% от всех компонентов в геле.

Каррагенаны с пониженной молекулярной массой, используемые в геле по настоящему изобретению, как правило, содержат катион, который может представлять собой, по меньшей мере, один катион, выбранный из катионов кальция, калия, магния, аммония или натрия. Натрий и калий являются предпочтительными для каппа и каппа-2 каррагенана, в то время как натрий, калий и кальций являются предпочтительными для йота каррагенана. Содержание натрия и калия или их смеси для каппа и каппа-2 каррагенана может составлять, по меньшей мере, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98 мас.% от общего содержания катиона в них; и содержание натрия, калия и кальция для йота каррагенана, или их смеси, может составлять, по меньшей мере, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98 мас.% от общего содержания катиона в них.

Гели по настоящему изобретению на основе каррагенанов с пониженной молекулярной массой, описанные здесь, как обнаружено, снижают температуру гелеобразования получаемого геля, по сравнению с каррагенанами сходного типа и содержания, имеющими более высокую молекулярную массу. Например, авторы обнаружили, что йота каррагенаны с пониженной молекулярной массой, описанные здесь, снижают температуру гелеобразования от примерно 81°C (йота каррагенан, имеющий 3,37% калия и 1,3% кальция от массы каррагенана и вязкость 23 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований) до примерно 34°C (йота каррагенан по настоящему изобретению, имеющий 3,37% калия и 1,3% кальция от массы каррагенана и вязкость 6 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований) и от примерно 60°C (йота каррагенан, имеющий 7,8% натрия от массы каррагенана (0% калия и кальция) и вязкость 23 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований) до примерно 30°C (йота каррагенан по настоящему изобретению, имеющий 7,5% натрия и 0,5% калия от массы каррагенана и вязкость 6 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований). Кроме того, авторы обнаружили, что каппа каррагенаны с пониженной молекулярной массой, описанные здесь, снижают температуру гелеобразования от примерно 28°C (каппа каррагенан, имеющий 5,4% натрия, 0,09% кальция, 0% калия от массы каррагенана и вязкость 129 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований) до примерно 21°C (каппа каррагенан по настоящему изобретению, имеющий преимущественно катион натрия и вязкость 8 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований). Кроме того, авторы обнаружили, что каппа-2 каррагенаны с пониженной молекулярной массой, описанные здесь, снижают температуру гелеобразования от примерно 35°C (каппа-2 каррагенан, имеющий 7,4% натрия, 0,15% кальция, 0,67% калия от массы каррагенана и вязкость 41 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований) до примерно 25°C (каппа-2 каррагенан по настоящему изобретению, имеющий 7,7% натрия, 0,01% кальция, 1,0% калия от массы каррагенана и вязкость 9 сП, когда измеряют с использованием приведенных здесь исследований). Температура гелеобразования гелей и гелевых пленок по настоящему изобретению, содержащих каррагенан с пониженной молекулярной массой, может изменяться в зависимости от других материалов и сочетаний каррагенанов с пониженной молекулярной массой, содержащихся в геле и гелевой пленке (например, пластификаторов, вторых пленкообразующих агентов, наполнителей и тому подобное.). Таким образом, например, но не ограничиваясь этим, гели по настоящему изобретению могут иметь температуры гелеобразования примерно 60°C или менее, 50°C или менее, 45°C или менее, 40°C или менее, 35°C или менее (по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 95 мас.% йота каррагенана по отношению к общей массе каррагенана в геле, и содержат, по меньшей мере, 50% катиона натрия, кальция и/или калия); 60°C или менее, 50°C или менее, 40°C или менее, 30°C или менее, 28°C или менее, 25°C или менее, 21°C или менее (по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 95 мас.% каппа каррагенана по отношению к общей массе каррагенана в геле, и содержат, по меньшей мере, 50% катиона натрия); и 60°C или менее, 50°C или менее, 35°C или менее, 30°C или менее, 25°C или менее (по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 95 мас.% каппа-2 каррагенана по отношению к общей массе каррагенана в геле, и содержат, по меньшей мере, 50% катиона натрия). Катион натрия может присутствовать в количестве, по меньшей мере, 75%, 85%, 90%, 95 мас.% по отношению к общей массе катиона.

Каррагенан с пониженной молекулярной массой, используемый в настоящем изобретении, обычно присутствует в гелеобразующем количестве. Такое количество, в основном, составляет от 0,5% до 25%, более конкретно, от 0,5% до 15%, более конкретно, от 3,0% до 15 мас.% от всех компонентов в геле, в зависимости от использования геля.

Гели и гелевые пленки по настоящему изобретению, в основном, рассматриваются как гомогенные и термически обратимые.

Как здесь используется, термин "гомогенный" определяет гели и гелевые пленки, которые для невооруженного глаза являются визуально однородными и не имеют дефектов, таких как комки, трещины, не растворенные частицы, которые должны были раствориться, неоднородное распределение нерастворимых частиц и тому подобное. "Рыбьи глаза" (смешанные жидкие и твердые состояния) или "гелевые шарики" (неоднородная структура геля) не соответствовали бы определению "гомогенный", как здесь используется.

Гели и гелевые пленки по настоящему изобретению могут быть получены и использованы в широком разнообразии применений как пленки, полученные методом налива или при дальнейшей обработке.

Как здесь используется, термин "термически обратимый" определяет гель и гелевую пленку, которые имеют температуру плавления. Как здесь используется, температура плавления представляет собой температуру или диапазон температур, в котором гелевая пленка размягчается или течет.

Как здесь используется, фраза "гелевые пленки" относится к тонкой мембране или трехмерной сети, образованной из структурированного каррагенана. Гелеобразующая композиция характеризуется температурой гелеобразования, температурой, ниже которой должна охлаждаться расплавленная масса композиции геля для образования самоподдерживающей структуры.

Необязательно, расплавленная масса может быть налита в горячем виде и оставлена охлаждаться, а также сушиться для дальнейшего концентрирования твердых продуктов (регулируемое удаление влаги) до тех пор, пока композиция геля не образует гелевую пленку. Температура плавления термически обратимой гелевой пленки выше, чем ее температура гелеобразования.

Гомогенный, термически обратимый гель и гелевая пленка по настоящему изобретению необязательно могут содержать, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего pH. Компоненты, которые должны быть добавлены к гелю и гелевой пленке, и их количества могут изменяться в зависимости от желаемого использования геля и гелевой пленки.

Примеры такого пластификатора включают в себя полиолы, такие как глицерин, сорбит, мальтит, лактит, кукурузный крахмал, фруктоза, полидекстроза, и полиалкиленгликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Количество пластификатора может изменяться в зависимости от использования геля и гелевой пленки и ее желаемой эластичности. Например, такие пластификаторы могут, в основном, использоваться в количестве, по меньшей мере, 5%, более предпочтительно, по меньшей мере, 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.% от всех компонентов, включая воду, в сухом геле или сухой гелевой пленке, если желательным является гель и гелевая пленка, имеющие большую эластичность; например, гелевые пленки, предназначенные для использования при изготовлении мягких капсул. Для других применений, таких как твердые капсулы, где желательными являются менее эластичные пленки, пластификатор может присутствовать в количестве от 0% до 20 мас.% от всех компонентов в сухой гелевой пленке. Возможно, чтобы гель и гелевая пленка по настоящему изобретению вообще не содержали пластификатора.

Примеры второго пленкообразующего агента, который может использоваться в настоящем изобретении, включают в себя, по меньшей мере, один агент из крахмала, гидрозилата крахмала, производного крахмала, целлюлозной смолы, гидроколлоида, простого алкилового эфира целлюлозы или простого алкилового эфира модифицированной целлюлозы. Примеры гидроколлоида включают в себя, по меньшей мере, один из каппа, каппа-2 и йота каррагенанов, имеющих более высокую молекулярную массу, чем та, которая используется здесь (например, имеющие вязкость 10 сП или более при 75°C, как измерено в 0,10 молярном растворе хлорида натрия, содержащем 1,5 мас.% каррагенана с более высокой молекулярной массой), и их не полностью модифицированные версии; альгинаты, включая альгинат калия, альгинат натрия, альгинат аммония и альгинат пропиленгликоля; полиманнановые смолы (например, в оновном, с вязкостью менее чем примерно 1000 мП, как измерено при 1 мас.% в воде при 25°C), такие как гуаровая смола с пониженной вязкостью; пуллулан; геллан (включая высший и низший ацил-геллан); декстран; пектин и их сочетания. Пример простого алкилового эфира целлюлозы, который может использоваться в настоящем изобретении, представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу. Примеры простых алкиловых эфиров модифицированной целлюлозы, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают в себя гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Каррагенан, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой только гелеобразующий агент и пленкообразующий агент в геле и гелевой пленке. Когда гели по настоящему изобретению содержат вторые пленкообразующие агенты, каррагенан по настоящему изобретению может присутствовать в количестве, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 50% или, по меньшей мере, 80 мас.% от общего количества пленкообразующих агентов в сухой гелевой пленке.

Примеры наполнителя включают в себя неколлоидную (из растительного источника) целлюлозу, микрокристаллическую (из растительного источника) целлюлозу, микрокристаллический крахмал, модифицированный и немодифицированный крахмал, производные и фракции крахмала, инулин, гидрозилаты крахмала, сахар, кукурузный сироп и полидекстрозу. Как используется здесь и в формуле изобретения, термин "модифицированный крахмал" включает в себя такие крахмалы, как гидроксипропилированные крахмалы, крахмалы, разбавленные кислотами, и тому подобное. Примеры модифицированных крахмалов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают в себя Pure Cote B760, B790, B793, B795, M250 и M180, Pure-Dent B890 и Pure-Set B965, все они доступны от Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa, и CAraTex 75701, доступный от Cerestar, Inc. Примеры гидрозилатов крахмала включают в себя мальтодекстрин, известный также как декстрин. Немодифицированные крахмалы, такие как картофельный крахмал, также могут влиять на прочность пленки, когда объединяются с гидроколлоидами, в рамках настоящего изобретения. Как правило, модифицированные крахмалы представляют собой продукты, полученные химической обработкой крахмалов, например кислотной обработкой крахмалов, ферментативной обработкой крахмалов, окислением крахмалов, поперечным связыванием крахмалов, и другие производные крахмалов. Предпочтительными модифицированными крахмалами являются производные крахмалов, у которых боковые цепи модифицированы гидрофильными или гидрофобными группами, чтобы тем самым образовать более сложную структуру с сильным взаимодействием между боковыми цепями.

Количество наполнителя, которое должно использоваться в настоящем изобретении, в основном находится в пределах от 0 до 20 мас.% от сухого геля, но может использоваться и больше, если это желательно, например, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.% от сухого геля. Следует заметить, что крахмал, производные крахмала и гидрозилаты крахмала могут быть многофункциональными. То есть, в дополнение к использованию в качестве наполнителей, они могут использоваться в качестве вторых пленкообразующих агентов. При использовании в качестве наполнителей и вторых пленкообразующих агентов, они обычно используются в количестве, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.% от сухого геля, в зависимости от применения; например, мягких капсул.

Примеры агента, регулирующего pH, который необязательно может использоваться в настоящем изобретении, включают в себя основания, такие как гидроксиды, карбонаты, цитраты и фосфаты, их смеси и их соли (например, цитрат натрия). Агент, регулирующий pH, может быть выбран как источник добавления полезных катионов, таких как калий или натрий. Для некоторых композиций агент, регулирующий pH, может использоваться для улучшения стабильности геля и гелевой пленки. Количество агента, регулирующего pH, в основном находится в пределах от 0 до 4%, предпочтительно, от 0 до 2%.

Гели по настоящему изобретению могут также содержать красители и отдушки, такие как сахар, кукурузный сироп, фруктоза, сахароза, аспартам, сукролоза, сорбит, маннит, мальтит и тому подобное, присутствуют ли другие компоненты, такие как пластификаторы, наполнители, вторые пленкообразующие агенты и тому подобное, или нет.В одном из вариантов осуществления изобретения гель и гелевая пленка по настоящему изобретению содержат каррагенан по настоящему изобретению, отдушку и воду в системе с высоким содержанием твердых продуктов; например, более чем с 40%, 50%, 60%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90% твердых продуктов.

Значения толщины сухой гелевой пленки, обычно используемой для мягких капсул, находятся в пределах от 0,5 до 3,0 мм, более предпочтительно, от 0,8 до 1,2 мм.

Возможно, чтобы гели и гелевые пленки по настоящему изобретению могли содержать термически необратимые смолы. Однако чтобы не влиять отрицательно на гомогенную и термически обратимую природу геля и гелевых пленок по настоящему изобретению, такие термически необратимые смолы должны присутствовать в количестве менее чем 50 мас.% от каррагенана с пониженной молекулярной массой, предпочтительно, менее чем 40%, более предпочтительно, менее чем 30%. Примеры таких термически необратимых смол включают в себя поперечно-сшитые смолы, такие как осажденные кальцием (например, поперечно-сшитые) пектины и/или альгинаты. Реагирующие с кальцием альгинаты и пектины, а также их менее очищенные формы, рассматриваются как термически обратимые смолы в отсутствие двухвалентных катионов. Другие термически необратимые смолы, такие как трагакантовая камедь, влияют на термическую обратимость каррагенана посредством поглощения воды в их структуре, создавая такое же воздействие, как и увеличение количества каррагенана без вторичных пленкообразующих агентов. Дополнительные пленкообразующие агенты, такие как полиманнаны, могут образовывать непрерывные сетки, либо сами по себе, либо синергетически с другими компонентами, во время процесса активирования и налива.

Гели на основе каррагенана с пониженной молекулярной массой по настоящему изобретению в основном получают способом, использующим устройство, которое обеспечивает достаточно высокий сдвиг, температуру (выше температуры гелеобразования) и время пребывания, с тем, чтобы обеспечить гомогенную расплавленную массу композиции и образование геля при охлаждении. Такие устройства включают в себя, но не ограничиваются этим, смесители Ross, процессоры Стефана, обычные струйные котлы, экструдеры и устройства для смешивания текучих сред, как приведено на фиг.3. Смесители Ross, процессоры Стефана, экструдеры и обычные струйные котлы легко доступны коммерчески. Перед охлаждением расплавленная масса может подаваться, по меньшей мере, в одно из устройств, таких как насос, смеситель или устройство, предотвращающее улетучивание компонентов. Пример устройства, которое осуществляет любую из этих функций, представляет собой экструдер. Экструдированная расплавленная масса может также направляться в устройство для образования пленки или формования (например, распределительный бункер, как используется в машине для формования капсул), которое способствует однородному наливу непрерывной пленки, или через фильеру, которая обеспечивает непосредственное формование пленки или формованного экструдата из оборудования для доставки расплавленной массы. Необходимо принять меры предосторожности для поддержания расплавленной массы при температуре выше начала образования структуры ограниченной текучести/геля. Изолированные и предварительно нагретые (для поддержания соответствующей температуры) транспортные гибкие трубы могут использоваться для поддержания потока расплавленной массы до тех пор, пока не начнется желаемое образование геля и гелевой пленки на наливных валках или в других точках образования пленки, таких как экструдер (устройство для образования пленки с ограничением потока) или фильера. Дополнительные способы обработки (такие как предварительное нагревание выпускной/поршнеобразной головки, как видно в системе способа Ross) могут нагнетать (под действием давления) расплавленную массу через транспортные гибкие трубы, рассмотренные выше. Дополнительная изоляция может помочь поддерживать температуру расплавленной массы посредством использования тефлонового диска, изначально помещенного под поверхностью расплавленной массы, непосредственно после удаления смешивающего устройства. В дополнение к этому, входные гибкие трубы могут быть введены в нагреваемые входные (наливные) бункеры для расплавленной массы, расположенные на машине для капсулирования, либо непосредственно в бункерах, либо посредством необязательной модификации входных бункеров, которая вводит кожух/крышку в верхней половине, которая помогает поддерживать температуру расплавленной массы во входном бункере, уменьшает потери влаги и поддерживает однородное (центральное) наполнение бункера во время продолжительного процесса образования пленок для капсул. Понятно, что и другие способы поддержания температуры расплавленной массы могут использоваться для образования пленок для капсул. Они включают в себя, но не ограничиваются этим, экструзию расплавленной массы через фильеры/отверстия в виде пленок, которые могут непосредственно подаваться в устройство для формирования капсул, храниться при температурах, которые поддерживают соответствующие условия для пленок (для формирования капсул), пока не потребуются, или высушиваться до желаемых уровней влаги, содержания твердых продуктов и текстуры, пока не потребуются. Такие высушенные пленки обладают свойством повторного поглощения воды (вода вводится с помощью любых средств) в матрице гелевой пленки и могут повторно гидратироваться по потребности, например, для изготовления мягких капсул или других твердых форм. Пленка насыщается влагой до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое содержание влаги и прочность/текстура, которые сделают возможным введение пленки в машину для капсулирования для изготовления мягких капсул.

Как здесь используется, "устройство для смешивания текучих сред" относится к устройству на фиг.3. Фиг.3 иллюстрирует устройство 10 для смешивания текучих сред. Устройство 10 для смешивания текучих сред предназначается для смешивания пара 2 с первой текучей средой или суспензией 4 и второй текучей средой или суспензией 6, с получением расплавленной массы или смеси 8 суспензий.

Устройство 10 для смешивания текучих сред содержит первый корпус 20, имеющий первый вход 22, через который пар 2 поступает в корпус 22, конец 24 сопла, из которого пар 2 покидает корпус 20, и клапан сопла или штангу 26, расположенную на конце 24 сопла. Средства привода 30 соединяются с первым корпусом 20 для регулирования скорости выхода или выходного давления первой текучей среды 2 на конце 24 сопла. Средства привода 30 могут относиться к типу, производимому Fisher Controls U.S.A.

Кроме того, устройство 10 для смешивания текучих сред содержит второй корпус 40 для смешивания, соединенный с первым корпусом 20 на конце 24 сопла первого корпуса 20. Второй корпус 40 включает второй вход 42, через который первая текучая среда 4 поступает во второй корпус 40, и третий вход 44, через который вторая текучая среда 6 поступает во второй корпус 40. Входы 42 и 44 располагаются после первого входа 22. Как показано на фиг.3, второй вход 42 и третий вход 44 располагаются в общей плоскости и отделены некоторым радиальным расстоянием друг от друга, наиболее предпочтительно, расположены непосредственно друг напротив друга (то есть, под 180°) вокруг центральной оси Y устройства 10 для смешивания. Второй корпус 40 определяет, в целом, цилиндрическую камеру 52 смешивания, которая, в свою очередь, определяет проход для потока, простирающийся по длине вдоль оси камеры 52 смешивания от входного конца 54 камеры 52 смешивания до выходного конца 56 камеры 52. Клапан 26 сопла приводится в движение посредством привода 30, между закрытым и незакрытым положениями на входном конце 54 для регулирования скорости потока пара 2 в камере 52 смешивания.

Конец сопла 24 первого корпуса 20 направляет пар 2 на входной конец 54 камеры 52 смешивания. Второй вход 42 и третий вход 44 радиально направляют первую текучую среду 4 и вторую текучую среду 6, соответственно, в камеру 52 смешивания. Пар 2, первая текучая среда 4 и вторая текучая среда 6 перемешиваются в камере 52 смешивания с образованием расплавленной массы или смеси 8, которая покидает камеру 52 смешивания. Затем расплавленная масса 8 может формоваться в виде формованного изделия или формироваться в пленку, например, посредством налива смеси 8 на охлаждающий барабан или прохождения смеси 8 через экструдер.

Со ссылкой на фиг.4, система 100 для изготовления пленок и капсул с устройством 10 для смешивания текучих сред включает узел 60 изготовления пленки, для изготовления и подачи пленки 9, и машину 80 для капсулирования, для формирования капсул 89. Узел 60 изготовления пленки содержит: устройство 10 для смешивания текучих сред; средства 62 подачи первой текучей среды, для подачи первой текучей среды 4 в устройство 10 для смешивания текучих сред; вторые средства 64 подачи текучих сред, для подачи второй текучей среды 6 в устройство 10 для смешивания текучих сред; путь 70 подачи смеси суспензий, для подачи расплавленной массы или смеси 8 суспензий из устройства 10 для смешивания текучих сред в устройство для формования; необязательный экструдер 73 с сообщением текучих сред с путем 70 подачи смеси, который экструдирует смесь 8 в виде пленки 9; машину 80 для капсулирования, для формирования капсул 89; и конвейерную ленту 90 для транспортировки заполненных капсул 90 к следующему процессу, такому как сушка или упаковка. Экструдер 73 может быть типа, производимого Wenger или Clextrel.

Машина 80 для капсулирования может представлять собой обычную машину для капсулирования с ротационным штампом типа, производимого R.P. Scherer Technologies of Paradise Valley, Nevada. Как показано на фиг.4, машина 80 для капсулирования включает резервуар-хранилище 82 для капсулируемого продукта, которое содержит продукт 81 для капсулирования, который должен быть инкапсулирован. Продукт 81 для капсулирования может включать в себя жидкие, полужидкие или порошкообразные фармацевтические препараты, витамины, пищевые добавки, красящие шарики, пигменты, активные агенты для сельского хозяйства и предварительно отмеренные кормовые добавки. Машина 80 для капсулирования может быть соединена с одним или несколькими валками 77, 77' и 78, 78', так что пленки 9, 9' могут направляться в машину 80 для капсулирования. Пленку 9 вводят между блоком 86 нагревателя и ротационным штампом 88. Части пленки 9 попадают под действием вакуума в выступы, образованные в поверхностях ротационного штампа 88. Некоторое количество продукта 81 для капсулирования доставляется в отделения, образованные в пленке 9 под действием вакуума. Дальнейшее вращательное движение штампов 88, 88' герметично соединяет пленки 9, 9' вместе в пространстве между ротационными штампами 88, 88'. Заполненные капсулы 89 падают в коробки 87, 87' и попадают на конвейер 90 для сушки и упаковки.

Со ссылкой на фиг.5, система 100a для изготовления капсул подобна той, которая показана на фиг.4, где сходные обозначения относятся к сходным элементам. На фиг.5, однако, узел 60a изготовления пленки включает необязательный распределительный бункер 72 и необязательный охлаждающий барабан или наливной барабан 74 вместо экструдера 73 системы на фиг.4. Система 100a включает устройство 10 для смешивания текучих сред и путь 70 подачи смеси для направления смеси 8 суспензий от устройства для смешивания текучих сред и в распределительный бункер 72. Распределительный бункер 72 распределяет смесь 8 на наливном барабане 74. Пленка 9 образуется на наливном барабане 74, когда смесь 8 охлаждается. После этого пленку 9 вводят в машину 80 для капсулирования. Пленка 9' предпочтительно образуется таким же способом, как и пленка 9, посредством второго узла изготовления пленки (не показан).

Устройство 10 для смешивания текучих сред адаптировано для производства смеси для образования пленки, более конкретно, пищевой пленки для изготовления пищевых капсул или полосок. Несовместимые компоненты пленки обычно помещаются в различных входных потоках текучих сред, так что такие несовместимые компоненты встречаются вместе в первый раз на границе инжектирования пара в камере 52 смешивания устройства для смешивания текучих сред. В то время как фиг.3 показывает по одному входу для пара и первой и второй текучих сред, могут быть предусмотрены один или несколько дополнительных входов для одной или нескольких дополнительных текучих сред. Предпочтительно, корпуса 20, 40 и другие компоненты устройства 10 для смешивания текучих сред конструируются из нержавеющей стали высокого качества.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения отмечается, что расплавленная масса не является обязательной для достижения гомогенности на стадии (i). То есть гомогенность расплавленной массы может быть получена до или после введения расплавленной композиции, по меньшей мере, в одно из устройств, таких как смеситель, насос или устройство, препятствующее улетучиванию компонентов, при условии, что расплавленная масса достигает гомогенности перед гелеобразованием.

Гели и гелевые пленки по настоящему изобретению, как показывает прочность их гелей, являются весьма пригодными для использования при изготовлении мягких капсул. Таким образом, настоящее изобретение также направлено на мягкие капсулы, изготовленные из каррагенановых гелей и гелевых пленок по настоящему изобретению, а также на способы изготовления таких мягких капсул.

Способ изготовления мягких капсул из гелевых пленок на основе каррагенана с пониженной молекулярной массой по настоящему изобретению включает в себя использование любого обычного устройства для инкапсулирования, например обычного устройства с ротационным штампом или матрицей вогнутой формы. Например, после получения расплавленной массы по настоящему изобретению, ее могут наливать на барабаны, охлаждать, а затем вводить между ротационными штампами для инкапсулирования, где пленки опять нагревают, заполняют, герметизируют и разрезают. Хорошее описание этого обычного способа см. в заявке на Международный патент WO 98/42294. Альтернативно, и в качестве преимущества настоящего изобретения по сравнению с обычными способами изготовления мягких капсул, использование высокосдвигового устройства, описанного выше, делает возможным достаточное гидратирование расплавленной массы, нанесение на барабаны, когда она охлаждается, а затем введение в обычные инкапсулирующие устройства для заполнения, герметизации и разрезания. Этот способ непрерывного типа может использоваться для устранения стадии с необходимостью повторного нагревания полностью гелеобразных и охлажденных пленок. Указанный выше способ может использоваться для изготовления мягких капсул по настоящему изобретению, имеющих любую желаемую форму.

Материалы для заполнения мягких капсул могут представлять собой любые материалы, широко используемые в указанных выше способах с ротационными штампами, включая фармацевтические ингредиенты, сельскохозяйственные ингредиенты, ингредиенты лечебного питания, ветеринарные ингредиенты, пищевые продукты, косметику, продукты личной гигиены, промышленные товары и тому подобное, и могут представлять собой жидкость (включая эмульсии), твердые продукты, суспензию, дисперсию и тому подобное.

Настоящее изобретение также направлено на твердую форму, содержащую материал для заполнения, инкапсулированный посредством гомогенной, термически обратимой гелевой пленки по настоящему изобретению. Одним из типов такой твердой формы являются твердые капсулы. Твердые капсулы, как здесь используется, относятся к тем твердым формам, которые обычно используются, например, в фармацевтической промышленности, когда формируются две половинки оболочки, материал для заполнения, обычно порошок, помещается в оболочки, и две половинки совмещаются с формированием твердой капсулы. Один из способов изготовления таких твердых капсул, как правило, включает в себя погружение металлических стержней или брусков в расплавленную композицию по настоящему изобретению и предоставление возможности для формирования гелевой пленки вокруг стержней. Гелевые пленки сушат, а затем удаляют со стержней. Эти способы хорошо известны в промышленности как способы изготовления твердых капсул. Материалы для заполнения твердых капсул могут представлять собой любые материалы для заполнения, обычно используемые в таких лекарственных формах. В основном, материалы для заполнения могут представлять собой жидкости (включая эмульсии) или твердые продукты, такие как порошки. Материалы для заполнения могут представлять собой фармацевтический ингредиент, сельскохозяйственный ингредиент, ингредиент лечебного питания, ветеринарный ингредиент, пищевой продукт, косметический ингредиент и тому подобное.

В твердой форме может быть также инкапсулирован порошок, таблетка, таблетка-капсула, микрокапсула или капсула в соответствии с известными технологиями. Например, инкапсулирование твердой капсулы с помощью гелевой пленки по настоящему изобретению дало бы возможность приобретения способности к надежной герметизации/устойчивости к внешней среде.

Настоящее изобретение также направлено на систему доставки, содержащую гомогенную, термически обратимую гелевую пленку, где гелевая пленка содержит: (i) пленкообразующее количество каррагенанов с пониженной молекулярной массой по настоящему изобретению и, необязательно, по меньшей мере, один агент, выбранный из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и агента, регулирующего pH; и (ii) активное вещество. Настоящее изобретение также направлено на способ его производства. Примеры активных веществ, которые могут содержаться в гелевой пленке, представляют собой, по меньшей мере, один агент, выбранный из агента для ухода за полостью рта, агента для освежения дыхания, противомикробного агента, охлаждающего агента, фармацевтического агента, агента для лечебного питания, агента для стимулирования слюнных желез, витамина, минерала, окрашивающего агента, косметического ингредиента, сельскохозяйственного активного вещества, подсластителя, ароматизатора, парфюмерного вещества или пищевого продукта. Примеры ароматизатора включают в себя сахар, кукурузный сироп, фруктозу, сахарозу, аспартам, сукролозу, сорбит, маннит, мальтит и тому подобное, присутствуют ли другие компоненты, такие как пластификаторы, наполнители, вторые пленкообразующие агенты и тому подобное, или нет. Один из вариантов осуществления системы доставки по настоящему изобретению содержит каррагенан, описанный здесь, ароматизатор и воду в системе с высоким содержанием твердых продуктов; например, более чем с 40%, 50%, 60%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90% твердых продуктов.

Гелевая пленка может также использоваться для модификации профиля растворения лекарственных форм. Например, гелевые пленки по настоящему изобретению могут содержать добавленные компоненты, которые могут создавать твердые лекарственные формы, имеющие способность к непосредственному высвобождению, регулируемому, энтеральному или замедленному высвобождению, или могут высвобождаться при активировании посредством известного события, условия или процесса. Определения "непосредственного высвобождения", "замедленного высвобождения" и "энтерального" могут быть найдены в Фармакопее США и включены сюда в качестве ссылки.

Далее настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на следующие ниже примеры, но необходимо понимать, что настоящее изобретение не рассматривается как ограниченное ими. Если здесь не указано иного, все доли, проценты, соотношения и подобное являются массовыми.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Йота, каппа и каппа-2 каррагенаны с различными значениями вязкости измеряют при 75°C, используя вискозиметр Brookfield LVF и исследуемый образец, приготовленный при 1,5 мас.% каррагенана в 0,10 молярном водном растворе хлорида натрия. Измерения находятся в таблице 1.

Таблица 1 Свойства каррагенанов
	Йота	Йота	Каппа	Каппа-2	Каппа-2	Каппа-2
Вязкость, сП	6	23	7,5	9	20	41
pH	8,9	8,9	9,2	8,7	9,6	10,1
Натрий, %	7,47	7,82	4,80	7,70	6,90	7,40
Калий, %	0,5	0,00	1,40	1,0	0,00	0,67
Кальций, %	0,00	0,00	0,00	0,01	0,16	0,15
Магний, %	0,00	0,02	0,03	0,00	0,03	0,05

Следующую далее методику используют для приготовления 2,25% образцов каппа-2 каррагенана с различными молекулярными массами, как показывает вязкость, где вязкость измеряют при 75°C для водного раствора с 1,5% твердых продуктов: 105 граммов воды и 147 граммов кукурузного сиропа смешивают в химическом стакане. Сухую смесь каппа-2 каррагенана, гранулированного сахара и солей (как указано в таблице 2) добавляют к жидкости и нагревают при перемешивании до 95°C. Горячую жидкость выливают в 2 чашки для геля и 2 пробирки (1/2 объема). Чашки для геля и одну пробирку (помещенную для получения поверхности геля под 45 градусов для использования при измерении температуры плавления) помещают в водяную баню при 10°C в течение одного часа. Вторую пробирку используют для измерения температуры геля. Твердые продукты после заливки составляют приблизительно 62%. Усилие разрыва (на максимальной силе) и проникновение (дистанция хода поршня при максимальной силе) измеряют на гелях с использованием Texture Analyzer. Температуры гелеобразования и температуры плавления снижаются, когда понижается молекулярная масса (как измерено посредством вязкости). В частности, образец 1a, который содержит каппа-2 каррагенан с вязкостью 9 сП, дает гелевую пленку с пониженной температурой гелеобразования 25°C и температурой плавления 36°C.

Таблица 2 Препараты каппа 2 (K2) каррагенана и их свойства
	1a	2a	3a
Ингредиент (г)
K2 (9 сП)	7,88	0	0
K2 (20 сП)	0	7,88	0
K2 (41 сП)	0	0	7,88
Сахар	90,13	90,13	90,13
CaCl2	0	0	0,0
KCl	0	0	0,0
После налива
BF (г)	36	613	90
Проникновение	32	33	41
Темп. плавления °C	36	39,5	42
Темп. гелеобразования °C	25	35,5	34-36

Такую же методику используют для приготовления образцов 2,25% йота каррагенана или каппа каррагенана.

Таблица 3 Препараты йота каррагенана и каппа каррагенана и их свойства
	3a	S1	3b	S2	3c	S-3
Ингредиент (г)
Йота (6 сП)	7,88	0	7,88	0	0	0
Йота (23 сП)	0	7,88	0	7,88	0	0
Сравн. пример
Каппа (8 сП)	0	0	0	0	7,88	0
Каппа (129 сП)	0	0	0	0	0	7,88
Сравн. пример
Сахар	90,13	90,13	89,25	89,25	90,13	90,13
CaCl2	0	0	0,38	0,38	0	0
	3a	S1	3b	S2	3c	S-3
KCl	0	0	0,50	0,50	0	0
После налива
BF (г)	41	478	39	560	22,1	68
Проникновение, мм	35,1	38	34,5	32	33,8	43,8
Темп. плавл. °C	42-43	66-67,5	58-59	86-88	23,5	47
Темп. гелеобразования °C	30-31	59-61	34-36	80-82	20-21	27-28

Пример 2

Следующие далее методики используют для приготовления и оценки материалов и пленок в этом примере. Процессор Стефана UMC5 представляет собой лабораторное смешивающее устройство, которое обеспечивает соответствующее высокосдвиговое перемешивание, нагревание и деаэрирование препаратов, которые наливаются как пленки в лаборатории. Соответствующий размер загрузки, используемой с процессором Стефана UMC5, составляет 1500 граммов.

Водная дисперсия крахмала приготавливается путем растворения любых солей/буферов и модификаторов pH в деионизованной воде. Крахмал и/или мальтодекстрин (M100) добавляют и перемешивают до тех пор, пока не растворится/диспергируется.

Смесь приготавливают в процессоре Стефана UMC5 путем предварительного смешивания пластификаторов до получения однородности и добавления сухих каррагенанов по настоящему изобретению по частям, в то же время перемешивая в течение примерно 30 секунд при 200 об/мин. Sorbitol Special и глицерин используют в качестве пластификаторов. Sorbitol Special представляет собой водный раствор сорбита и ангидридов сорбита при 76% твердых продуктов, поставляемый SPI Polyols, Inc (New Castle, Delaware).

Дисперсию крахмала добавляют к безводной смеси каррагенанов и перемешивают при 300 об/мин в течение 5 минут.Механическое перемешивание увеличивают до 2100 об/мин, и смесь нагревают до 85°C-95°C при перемешивании. Когда достигается целевая температура, смесь перемешивают в течение 30 минут, затем образец выдерживают в вакууме (50-60 бар), продолжая перемешивание, в течение дополнительных 45 минут.

Когда время удерживания в вакууме при заданной температуре заканчивается, образец выливают в предварительно нагретую двухпинтовую керамическую банку с широким горлом. Температуру и pH регистрируют.Вязкость измеряют на горячем образце с использованием вискозиметра Brookfield LVF.

Малую часть образца выдерживают отдельно и охлаждают, обычно в течение ночи, перед измерением свойств гелеобразования/плавления и твердых продуктов, используя ручной рефрактометр серии Atago E (Gardco, Pompano Beach, FL). Температуру плавления определяют, помещая маленький комочек охлажденного геля на проволочной струне, удерживаемой в стоячем положении в пробирке, так что комочек не соприкасается со стенкой пробирки. Пробирку покрывают алюминиевой фольгой с малым отверстием, чтобы сделать возможным измерение температуры геля с использованием цифрового зонда Tempermeter. Пробирку помещают в нагреваемую баню, так что комочек находится ниже поверхности горячей водяной бани, приблизительно при 100°C. Температуру плавления регистрируют, когда гелеобразный образец становится влажным на вид, размягчается и может перемешиваться (регистрируют диапазон температур). Когда образец расплавится, пробирку переносят во второй химический стакан, содержащий холодную водопроводную воду (15°C). Датчик температуры используют для регистрации температуры, когда образец охладится, и для зондирования поверхности образца для определения того, начал ли образец превращаться в гель. Температура гелеобразования представляет собой температуру при охлаждении, когда образец больше не течет, заполняя углубление, проделанное зондом.

Затем горячий образец наливают, используя брусок для вытяжки с зазором, установленным для получения просвета 3 мм, на металлические пластинки 177 мм × 177 мм × 5 мм, которые предварительно опыляют лецитином для облегчения простого удаления материала пленки. Покрытые гелем пластины закрывают сверху для предотвращения потерь влаги из налитой пленки. Налитые пленки в основном охлаждаются (до менее чем 8°C) в течение, по меньшей мере, получаса перед удалением пленки для исследования. Охлаждение не является необходимым для образования пленки. Полоски высушенной пленки изготавливают путем сушки пластин с покрытием в печи с нагнетаемым воздухом/вентиляцией, при 40°C. Пленки, которые сушат 2 часа при 40°C, дают промежуточное содержание твердых продуктов примерно 60%, в то время как пленки, которые сушат в течение ночи при 40°C, дают 80% твердых продуктов или более. Исследуемые свойства измеряют при комнатной температуре (приблизительно 20°C), если не указано иного. Процент твердых продуктов высушенной пленки определяют между налитой пленкой при ее образовании твердых продуктов и высушенной пленкой по разнице масс. Усилие разрыва (BF) измеряют на полосках налитой и высушенной пленки, используя Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig.

Maltrin M100 получают от Grain Processing Corporation, Pure-Cote B760 получают от Grain Processing Corporation, Sorbitol Special получают от SPI Polyols и Glycerin получают от VWR (качество EP/USP).

Таблица 4 Свойства каппа-2 каррагенанов, используемых для изготовления пленок
	Каррагенан X	Каррагенан Y	Каррагенан Z
Mg, %	0,03	0,02	0,07
Ca, %	0,16	0,01	0,06
K, %	0,00	1,00	2,19
Na, %	6,90	7,70	5,12
Вязкость, сП	45	18	6
pH	9,6	8,7	8,1
2% водный гель
BF (г)	0	0	0
2% водный гель
(KCl)
BF (г)	29	13	0
2% водный гель
(KCl+CaCl2)
BF (г)	112	93	30

Таблица 5 Пленки каппа-2 каррагенана
	Сравн. пр. X1	Сравн. пр. Y1	Пример по настоящему изобретению Z1
Ингредиенты (г)
Вода	834,7	834,7	825
Каррагенан X	75,0	0	0
Каррагенан Y	0	61,4	0
Каррагенан Z	0	0	90
Дигидрат сульфата кальция	0	1,7	0
Хлорид калия	15,0	0	0
Крахмал B760	0	0	225
M-100	227,3	227,3	0
Сорбит SP	272,2	275,4	272,2
Глицерин	90,8	91,9	90,8
Темп., °C*	88	82	75
Вязкость, сП*	16,150	6,500	18,250
Твердые продукты, оцененные	42	39	40
Темп.плавл., °C	85	74-77	62-65
Темп.гелеобра-зования, °C	60-65	56	42
pH	6,9	5,8	6,9
Налитая пленка
BF (г) при ˜40%	302	338	117
Сушат 2 часа при 40°C
BF (г) при ˜60%	NT	766	536
Сушат в течение ночи 16 час при 40°C
Средняя толщина пленки (мм)	0,62
BF (г) при ˜80%	4470	3227	6073
NT=не исследуют
* Температура и вязкость расплавленной массы перед наливом

Хотя настоящее изобретение описано подробно со ссылками на его конкретные варианты осуществления, специалисту в данной области понятно, что могут быть проделаны многочисленные его изменения и модификации без отклонения от его сущности и объема.