селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами

Формула изобретения

1. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных уменьшении или устранении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R ₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G ₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С ₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

2. Способ лечения или уменьшения риска приобретения состояния, выбранного из группы, состоящей из остеопороза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности, диабета, потери мышечной массы, ожирения, влагалищного кровотечения, индуцированного гормональной заместительной терапией, и болезненности молочной железы, индуцированной гормональной заместительной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R ₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G ₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С ₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму.

3. Способ лечения или уменьшения риска приобретения остеопороза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R ₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G ₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С ₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

4. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных устранении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R ₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G ₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С ₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила,

дополнительно включающий стадию введения в виде части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрогенного агента, тестостерона, андрост-5-ен-3 ,17 -диола, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.

5. Способ лечения или уменьшения риска приобретения состояния, выбранного из группы, состоящей из остеопороза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, болезни Альцгеймера, инсулинорезистентности, диабета, потери мышечной массы, ожирения, влагалищного кровотечения, индуцированного гормональной заместительной терапией, и болезненности молочной железы, индуцированной гормональной заместительной терапией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных лечении или уменьшении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R ₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G ₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С ₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму;

дополнительно включающий стадию введения, в виде части комбинированной терапии, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3 ,17 -диола, андрогенного агента, тестостерона, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.

6. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в качестве части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества андрогенного агента.

7. Способ по п.2, где указанный способ дополнительно включает стадию введения терапевтически эффективного количества бисфосфоната в качестве части комбинированной терапии.

8. Способ по п.1 или 4, где менопаузальные симптомы выбраны из группы, состоящей из приливов, вазомоторных симптомов, нерегулярной менструации, сухости влагалища, головной боли и нарушения сна.

9. Способ по п.1, где указанное лечение уменьшает риск приобретения пациентами рака молочной железы или эндометрия.

10. Способ по любому из предыдущих пп.1-9, где указанное соединение является производным бензопирана следующей общей формулы:

или его фармацевтически приемлемой солью,

где G₃ имеет значения, указанные в п.1;

где D обозначает -OCH₂CH ₂N(R₃)R₄, (причем R₃ и R₄ либо независимо выбраны из группы, состоящей из С₁-С ₄-алкила, или R₃, R ₄ и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино);

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил.

11. Способ по п.10, где производное бензопирана является оптически активным вследствие того, что большая часть его стереоизомера имеет абсолютную конфигурацию S на углероде 2, причем указанное соединение имеет следующую молекулярную структуру:

где R₁ и R ₂ независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где R ³ является группой, выбранной из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащего циклического фрагмента, азотсодержащего полициклического фрагмента и NRaRb (причем Ra и Rb представляют собой независимо водород, прямой или разветвленный C₁-С ₆-алкил, прямой или разветвленный С₂ -С₆-алкенил и прямой или разветвленный С₂-С₆-алкинил).

12. Способ по п.11, где указанное соединение или его соль по существу не содержат (2R)-энантиомера.

13. Способ по п.11, где указанный селективный модулятор рецептора эстрогена выбран из группы, состоящей из

EM-800

ЕМ-1520
ЕМ-1872
ЕМ-1900
EM-1901
ЕМ-1903
ЕМ-1533

ЕМ-1518

и

ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)

где все указанные молекулярные структуры, стереохимия которых указана, являются оптически активными вследствие того, что большая часть их стереоизомеров имеет 2S-конфигурацию.

14. Способ по п.11, где производное бензопирана является солью кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, иодисто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, хлористо-водородной кислоты, гидрохлортиазидной кислоты, гидроксинафтойной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.

15. Способ по п.14, где кислота является хлористо-водородной кислотой.

16. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный селективный модулятор рецептора эстрогена представляет собой

ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)

и является оптически активным вследствие того, что большая часть стереоизомеров находятся в 2S-конфигурации, и

где эстроген выбран из группы, состоящей из 17 -эстрадиола, сложных эфиров 17 -эстрадиола, 17 -эстрадиола, сложных эфиров 17 -эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17 -этинилэстрадиола, сложных эфиров 17 -этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола.

17. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный эстроген выбран из группы, состоящей из 17 -эстрадиола, сложных эфиров 17 -эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17 -этинилэстрадиола, сложных эфиров 17 -этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола, хемэстрогена, DES, фитэстрогена, тиболона, 2'-этилэстрогеноксазола и этиндиола.

18. Способ по любому из предыдущих пп.1-7, где указанный эстроген является смешанным эстрогенным/андрогенным соединением.

19. Способ по п.18, где смешанное эстрогенное/андрогенное соединение представляет собой тиболон.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.