способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она
Классы МПК: | C07C49/513 с кетогруппой, входящей в конденсированную циклическую систему C07C45/64 введением функциональных групп, содержащих только кислород, связанный простой связью |
Автор(ы): | Джемилев Усеин Меметович (RU), Хуснутдинов Равил Исмагилович (RU), Щаднева Нина Алексеевна (RU), Мухаметшина Лиля Фагимовна (RU), Ошнякова Татьяна Михайловна (RU), Атнабаева Анна Михайловна (RU) |
Патентообладатель(и): | Институт нефтехимии и катализа РАН (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-02-05 публикация патента:
27.12.2008 |
Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она, который является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей аутоиммунного генеза, хронического стоматита, герпеса и др. Способ заключается в каталитическом окислении адамантанона-2. При этом в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из четырехбромистого углерода и воды, и окисление осуществляют в присутствии катализаторов - соединений молибдена Мо(СО) 6 или вольфрама W(CO)6, при мольном соотношении [Мо(СО)6 или W(CO) 6]:[адамантанон-2]:[CBr4]:[Н 2O]=1:100:100:1000-4000 при температуре 140-160°С в течение 6-10 ч. Способ позволяет получить 1-гидроксиадамантан-4-он с высоким выходом, упростить и удешевить технологию. 1 табл.
Формула изобретения
Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она формулы
каталитическим окислением адамантанона-2, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из четырехбромистого углерода и воды, в присутствии катализаторов - соединений молибдена Мо(СО) 6 или вольфрама W(CO)6, при мольном соотношении [Мо(СО)6 или W(CO) 6]:[адамантанон-2]:[CBr4]:[Н 2O]=1:100:100:1000-4000 при температуре 140-160°С в течение 6-10 ч.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.
1-Гидроксиадамантан-4-он (кемантан) является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И.Багрий. Адамантаны., М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; А.с. СССР, 1586711, кл. А61К 31/12 (1990) [2]).
Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Так, адамантанол-1 (2) при взаимодействии с 20%-ным олеумом образует смесь адамантандиолов-1,3, -1,4 и -1,6, окисление которой хромовой кислотой приводит к 1-гидроксиадамантан-4-ону (выход 50%) и адамантандиону-2,6 (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, N 17-18, 732 (1971) [3]).
Окисление 2-гидроксиадамантана (3) 70%-ной серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции и доокисление полученной смеси хромовым ангидридом приводит к образованию соединения (1) с 25% выходом (H.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, N 15, 5369-5377 (1968) [4]).
При окислении адамантана (4) дымящей H 2SC4 (20%-ный олеум) образуется смесь 1,3-, 1,4- и 2,6-диоксиадамантанов, при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO3) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°С с 50% выходом получают 50% (1) (H.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, N 6, 516-520 (1971) [5]).
Недостатки методов:
1. Низкие выходы целевого продукта.
2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации, образование значительного количества отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
3. Использование в качестве окислителя хромового ангидрида, который обладает канцерогенными свойствами.
4. Неселективность процесса.
5. Сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.
При окислении адамантанона-2 (5) 100%-ной азотной кислотой (смешивают при 13-15°С, выдерживают 70 ч при 20°С, затем 1.5-2 ч при 60°С) наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 образуется (1), выход которого превышает 77% (H.W.Geluk. Synthesis, N 7, (1972) [6]; А.с. СССР №535085, кл. А61К 31/035 (1977) [7]).
Метод имеет ряд существенных недостатков:
1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.
2. Длительность процесса.
3. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод.
4. Взрывоопасность процесса из-за необходимости использования 100% HNO3.
Описан способ получения соединения (1) путем окисления адамантанона-2 хромовой кислотой при температуре 5-100°С в растворе, содержащем 1 часть соединения (5) в 8-40 частях жирной кислоты или галогенпроизводных кислот (уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот) (Патент ЧССР №163671, кл. С07С 49/38 (1976) [8]; S.Srivastava, W. le Noble. Synth. Commun., Vol.14, N 1, 65-68 (1984) [9]).
Недостатки метода:
1. Использование больших количеств токсичных и дорогостоящих окислителей.
2. Образование отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты.
Наиболее близким техническим решением является получение 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона-2 (5) в присутствии катализаторов смесью концентрированных серной и азотной кислот. В качестве катализаторов применяют окислы металлов переменной валентности (двуокись марганца, хромовый ангидрид), нитрит натрия или калия (Патент РФ 2104994, кл. С07С 049/487 (1998) [10]).
После окончания реакции полученную массу выливают на лед, прибавляют 40 г активированного угля и 40 г окиси алюминия, кипятят и пропускают через нее острый пар в течение 4 часов для полной отгонки исходного (5)-го и разложения комплексов продуктов с азотной кислотой. Для выделения целевого продукта реакционную массу отфильтровывают, из фильтрата экстрагируют хлороформом кемантан [10].
Прототип имеет следующие недостатки:
1. Использование большого избытка сильных неорганических кислот (HNO3 и H2SO 4), необходимость их нейтрализации после завершения реакции.
2. Большой расход катализатора (на 2.5 г адамантанона-2 2 г MnO2).
3. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
В связи с этим перед авторами была поставлена задача получить 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан) с высокими выходами, упростить и удешевить технологию.
Сущность способа заключается в окислении адамантанона-2 с помощью бромноватистой кислоты (HOBr), которая в условиях реакции генерируется in situ из четырехбромистого углерода (CBr4) и воды под действием соединений молибдена и вольфрама, таких как Мо(СО)6 или W(CO)6 при 140-160°С в течение 6-10 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[Ad=O]:[CBr4]:[Н 2О]=1:100:100:1000-4000. В оптимальных условиях при конверсии адамантанона-2 87% единственным продуктом реакции является 1-гидроксиадамантан-4-он.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:
1. Для получения 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона-2 используются системы CBr4 -Н2O-Мо(СО)6 и CBr 4-H2O-W(CO)6 , генерирующие in situ сильный окислитель - бромноватистую кислоту.
2. Отсутствие агрессивных окислителей.
3. Высокий выход целевого продукта.
4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Реакции проводят в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл) (стеклянной ампуле (V=20 мл)).
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль Мо(СО)6 [или W(CO)6], 10 ммоль адамантанона-2, 10 ммоль CBr4 и 40 ммоль Н 2О (которая играет роль растворителя и реагента одновременно), автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 160°С в течение 6 часов. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют из этанола - CCl 4 и получают 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан) в виде белого кристаллического вещества, хорошо растворимого в воде, с т.пл. 320-321°С. ИК-спектр ( , см-1): 1725 (С=О), 3400-3600 (ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3 ,
. м.д, TMS): 46.85 (С-1, С-3); 216.21 (С-2), 45.18 (С-4, С-6, С-9), 67.78 (С-5), 29.95 (С-7), 38.95 (С-8, С-10). Масс-спектр, m/z (Jотн. (%)): 166 [М]+ (25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6).
Найдено (%): С, 72.48; Н, 8.46. С10Н14О 2.
Вычислено (%): С, 72.25; Н 8.49.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Результаты опытов по синтезу 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) с помощью Н2О и CBr 4 под действием молибден- и вольфрамсодержащих катализаторов | |||||
№№ пп | Катализатор | Мольное соотношение [kat]:[Ad=О]:[CBr 4]:[H2О] | Температура, °С | Время реакции, ч | Выход кемантана, % |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
1 | W(CO)6 | 1:100:0:1000 | 150 | 6 | 0 |
2 | -«- | 1:100:100:1000 | -«- | -«- | 38 |
3 | -«- | 1:100:100:3000 | -«- | -«- | 64 |
4 | -«- | 1:100:100:4000 | -«- | -«- | 69 |
5 | -«- | -«- | 140 | 10 | 50 |
6 | -«- | -«- | 150 | 8 | 75 |
7 | -«- | -«- | -«- | 10 | 82 |
8 | Мо(СО) 6 | -«- | -«- | -«- | 87 |
9 | -«- | -«- | 160 | 6 | 85 |
Класс C07C49/513 с кетогруппой, входящей в конденсированную циклическую систему
Класс C07C45/64 введением функциональных групп, содержащих только кислород, связанный простой связью