способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она

Формула изобретения

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она формулы

каталитическим окислением адамантанона-2, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из четырехбромистого углерода и воды, в присутствии катализаторов - соединений молибдена Мо(СО) ₆ или вольфрама W(CO)₆, при мольном соотношении [Мо(СО)₆ или W(CO) ₆]:[адамантанон-2]:[CBr₄]:[Н ₂O]=1:100:100:1000-4000 при температуре 140-160°С в течение 6-10 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.

1-Гидроксиадамантан-4-он (кемантан) является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И.Багрий. Адамантаны., М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; А.с. СССР, 1586711, кл. А61К 31/12 (1990) [2]).

Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Так, адамантанол-1 (2) при взаимодействии с 20%-ным олеумом образует смесь адамантандиолов-1,3, -1,4 и -1,6, окисление которой хромовой кислотой приводит к 1-гидроксиадамантан-4-ону (выход ˜50%) и адамантандиону-2,6 (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, N 17-18, 732 (1971) [3]).

Окисление 2-гидроксиадамантана (3) 70%-ной серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции и доокисление полученной смеси хромовым ангидридом приводит к образованию соединения (1) с 25% выходом (H.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, N 15, 5369-5377 (1968) [4]).

При окислении адамантана (4) дымящей H ₂SC₄ (20%-ный олеум) образуется смесь 1,3-, 1,4- и 2,6-диоксиадамантанов, при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO₃) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°С с 50% выходом получают ˜50% (1) (H.W.Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, N 6, 516-520 (1971) [5]).

Недостатки методов:

1. Низкие выходы целевого продукта.

2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации, образование значительного количества отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

3. Использование в качестве окислителя хромового ангидрида, который обладает канцерогенными свойствами.

4. Неселективность процесса.

5. Сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.

При окислении адамантанона-2 (5) 100%-ной азотной кислотой (смешивают при 13-15°С, выдерживают 70 ч при 20°С, затем 1.5-2 ч при 60°С) наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 образуется (1), выход которого превышает 77% (H.W.Geluk. Synthesis, N 7, (1972) [6]; А.с. СССР №535085, кл. А61К 31/035 (1977) [7]).

Метод имеет ряд существенных недостатков:

1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.

2. Длительность процесса.

3. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод.

4. Взрывоопасность процесса из-за необходимости использования 100% HNO₃.

Описан способ получения соединения (1) путем окисления адамантанона-2 хромовой кислотой при температуре 5-100°С в растворе, содержащем 1 часть соединения (5) в 8-40 частях жирной кислоты или галогенпроизводных кислот (уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот) (Патент ЧССР №163671, кл. С07С 49/38 (1976) [8]; S.Srivastava, W. le Noble. Synth. Commun., Vol.14, N 1, 65-68 (1984) [9]).

Недостатки метода:

1. Использование больших количеств токсичных и дорогостоящих окислителей.

2. Образование отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты.

Наиболее близким техническим решением является получение 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона-2 (5) в присутствии катализаторов смесью концентрированных серной и азотной кислот. В качестве катализаторов применяют окислы металлов переменной валентности (двуокись марганца, хромовый ангидрид), нитрит натрия или калия (Патент РФ 2104994, кл. С07С 049/487 (1998) [10]).

После окончания реакции полученную массу выливают на лед, прибавляют 40 г активированного угля и 40 г окиси алюминия, кипятят и пропускают через нее острый пар в течение 4 часов для полной отгонки исходного (5)-го и разложения комплексов продуктов с азотной кислотой. Для выделения целевого продукта реакционную массу отфильтровывают, из фильтрата экстрагируют хлороформом кемантан [10].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование большого избытка сильных неорганических кислот (HNO₃ и H₂SO ₄), необходимость их нейтрализации после завершения реакции.

2. Большой расход катализатора (на 2.5 г адамантанона-2 2 г MnO₂).

3. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

В связи с этим перед авторами была поставлена задача получить 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан) с высокими выходами, упростить и удешевить технологию.

Сущность способа заключается в окислении адамантанона-2 с помощью бромноватистой кислоты (HOBr), которая в условиях реакции генерируется in situ из четырехбромистого углерода (CBr₄) и воды под действием соединений молибдена и вольфрама, таких как Мо(СО)₆ или W(CO)₆ при 140-160°С в течение 6-10 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[Ad=O]:[CBr₄]:[Н ₂О]=1:100:100:1000-4000. В оптимальных условиях при конверсии адамантанона-2 87% единственным продуктом реакции является 1-гидроксиадамантан-4-он.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона-2 используются системы CBr₄ -Н₂O-Мо(СО)₆ и CBr ₄-H₂O-W(CO)₆ , генерирующие in situ сильный окислитель - бромноватистую кислоту.

2. Отсутствие агрессивных окислителей.

3. Высокий выход целевого продукта.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Реакции проводят в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл) (стеклянной ампуле (V=20 мл)).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль Мо(СО)₆ [или W(CO)₆], 10 ммоль адамантанона-2, 10 ммоль CBr₄ и 40 ммоль Н ₂О (которая играет роль растворителя и реагента одновременно), автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 160°С в течение 6 часов. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до ˜20°С, вскрывают, реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют из этанола - CCl ₄ и получают 1-гидроксиадамантан-4-он (кемантан) в виде белого кристаллического вещества, хорошо растворимого в воде, с т.пл. 320-321°С. ИК-спектр ( , см^-1): 1725 (С=О), 3400-3600 (ОН). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃ , . м.д, TMS): 46.85 (С-1, С-3); 216.21 (С-2), 45.18 (С-4, С-6, С-9), 67.78 (С-5), 29.95 (С-7), 38.95 (С-8, С-10). Масс-спектр, m/z (Jотн. (%)): 166 [М]⁺ (25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6).

Найдено (%): С, 72.48; Н, 8.46. С₁₀Н₁₄О ₂.

Вычислено (%): С, 72.25; Н 8.49.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Результаты опытов по синтезу 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) с помощью Н2О и CBr 4 под действием молибден- и вольфрамсодержащих катализаторов
№№ пп	Катализатор	Мольное соотношение [kat]:[Ad=О]:[CBr 4]:[H2О]	Температура, °С	Время реакции, ч	Выход кемантана, %
1	2	3	4	5	6
1	W(CO)6	1:100:0:1000	150	6	0
2	-«-	1:100:100:1000	-«-	-«-	38
3	-«-	1:100:100:3000	-«-	-«-	64
4	-«-	1:100:100:4000	-«-	-«-	69
5	-«-	-«-	140	10	50
6	-«-	-«-	150	8	75
7	-«-	-«-	-«-	10	82
8	Мо(СО) 6	-«-	-«-	-«-	87
9	-«-	-«-	160	6	85