тиазолзамещенные индолилпроизводные и их применение в качестве модуляторов ppar
Классы МПК: | C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/427 не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства |
Автор(ы): | АККЕРМАНН Жан (CH), ЭБИ Иоганнес (CH), БИНДЖЕЛИ Альфред (CH), ГРЕТЕР Уве (DE), ИРТ Жорж (FR), КУН Бернд (CH), МЭРКИ Ханс-Петер (CH), МЕЙЕР Маркус (DE), МОР Петер (CH), РАЙТ Маттью Блейк (US) |
Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-06-25 публикация патента:
20.01.2009 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
,
где один из R6, R 7 или R8 означает
,
а X, Y, заместители R1-R 13 и n имеют значения, как определено в п.1 формулы изобретения, а также ко всем их энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям и/или сложным эфирам. Настоящее изобретение относится, кроме того, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR и/или PPAR .
2 н. и 24 з.п. ф-лы., 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединения формулы
где R1 означает водород или С1-С7алкил;
R2 и R3 независимо друг от друга означают водород, С1-С 7алкил или С1-С7 алкокси;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, С 1-С7алкил, С3 -С7циклоалкил, галоген, С 1-С7алкокси(С1 -С7)алкил, С2-С 7алкенил, С2-С7 алкинил, фтор(С1-С7 )алкил, циано(С1-С7 )алкил;
R6, R7 , R8 и R9 независимо друг от друга означают водород;
и один из R 6, R7 и R8 означает
,
где X означает N, a Y означает S, или
X означает S, a Y означает N;
R10 означает водород, С1-С7алкил, С 3-С7циклоалкил или фтор(С 1-С7)алкил;
R 11 означает водород, С1-С 7алкил или С1-С7 алкокси(С1-С7)алкил;
R12 означает водород, С 1-С7алкил, С3 -С7циклоалкил или фтор(С 1-С7)алкил;
R 13 означает незамещенный фенил или фенил, содержащий от одного до трех заместителей, которые выбирают из группы, включающей С1-С7алкил, С 1-С7алкокси, галоген, фтор(С 1-С7)алкил и циано;
n равно 1, 2 или 3;
и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
2. Соединения по п.1 формулы
R1 означает водород или С 1-С7алкил;
R 2 и R3 независимо друг от друга означают водород, С1-С7алкил или С1-С7 алкокси;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, С1-С 7алкил, С3-С7 циклоалкил, галоген, С1-С 7алкокси(С1-С7 )алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, фтор(С 1-С7)алкил, циано(С 1-С7)алкил;
R 6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга означают водород;
и один из R6, R7 и R8 означает
,
где X означает N, a Y означает S, или
X означает S, a Y означает N;
R10 означает водород, С1-С7алкил, С 3-С7циклоалкил или фтор(С 1-С7)алкил;
R 11 означает водород, С1-С 7алкил или С1-С7 алкокси(С1-С7)алкил;
R12 означает водород, С 1-С7алкил, С3 -С7циклоалкил или фтор(С 1-С7)алкил;
R 13 означает незамещенный фенил или фенил, содержащий от одного до трех заместителей, которые выбирают из группы, включающей С1-С7алкил, С 1-С7алкокси, галоген, фтор(С 1-С7)алкил и циано;
n равно 1, 2 или 3, и
все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, при условии, что исключены соединения формулы I,
где один из R7 или R 8 означает
.
3. Соединения формулы I по п.1, при условии, что {5-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота исключена.
4. Соединения формулы I по п.1 формулы
где R1, R 2, R3, R4, R5, R10, R 11, R12, R13 и n имеют значения, как определено в п.1;
R 6, R7 и R9 независимо друг от друга означают водород, и
все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
5. Соединения формулы I по п.1 формулы
где R1, R 2, R3, R4, R5, R10, R 11, R12, R13 и n имеют значения, как определено в п.1;
R 6, R7 и R9 независимо друг от друга означают водород, и
все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
6. Соединения формулы I по п.1 формулы
где R1, R 2, R3, R4, R5, R10, R 11, R12, R13 и n имеют значения, как определено в п.1;
R 6, R7 и R9 независимо друг от друга означают водород, и
все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
7. Соединения формулы I по п.1 формулы
где R1, R 2, R3, R4, R5, R10, R 11, R12, R13 и n имеют значения, как определено в п.1;
R 6, R7 и R9 независимо друг от друга означают водород, и
все их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
8. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает водород.
9. Соединения формулы I по п.1, где R 2 и R3 независимо друг от друга означают водород или метил.
10. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает водород.
11. Соединения формулы I п.1, где R5 означает водород, С1-С7алкил или галоген.
12. Соединения формулы I по п.1, где R10 означает водород, С1-C 7алкил или С3-С7 циклоалкил.
13. Соединения формулы I по п.1, где R 10 означает С1-C7 алкил или С3-С7циклоалкил.
14. Соединения формулы I по п.1, где R11 означает водород.
15. Соединения формулы I по п.1, где n равно 2.
16. Соединения формулы I по п.1, где R означает водород или С1-С7 алкил.
17. Соединения формулы I по п.16, где R 12 означает метил.
18. Соединения формулы I по п.1, где R13 означает фенил, замещенный атомом галогена или группой фтор(С1-С 7)алкил.
19. Соединения формулы I по п.18, где R означает 4-трифторметилфенил,
20. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей следующие соединения:
{3-этил-5-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(рац.)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
трет-бутиловый эфир {6-[2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусной кислоты и
(R)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота.
21. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей следующие соединения:
{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил} уксусная кислота,
(рац.)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(рац.)-(4-{2-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(рац.)-2-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}пропионовая кислота,
(4-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
{6-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(4-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(рац.)-(6-{2-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(S)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(R)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
[6-(5-метил-2-фенилтиазол-4-илметокси)индол-1-ил]уксусная кислота,
(рац.)-(5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси)индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{2-[2-(4-трифторметил фенил)тиазол-4-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(3-хлор-6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{2-[4-метил-2-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
{6-[2-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)этокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(3-метил-6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}-3-пропилиндол-1-ил)уксусная кислота,
{6-[5-метил-2-(4-трифторметил фенил)тиазол-4-илметокси]индол-1-ил}уксусная кислота,
(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметоксифенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(рац.)-(6-{4-гидрокси-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]бутокси}индол-1-ил)уксусная кислота и
{6-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]индол-1-ил}уксусная кислота.
22. Соединения формулы I по п.1 или 2, выбранные из группы, включающей
(6-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(6-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(R)-(6-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота,
(рац.)-(5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}индол-1-ил)уксусная кислота.
23. Фармацевтические композиции, обладающие способностью модулировать активность агонистов PPAR и/или PPAR , включающие соединение по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемые носитель и/или адьювант.
24. Фармацевтические композиции по п.23 для лечения и/или профилактики диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, повышенных уровней липидов и холестерина, прежде всего, низкого уровня холестерина ЛВП, высокого уровня холестерина ЛНП, или высоких уровней триглицеридов, атеросклеротических заболеваний, метаболического синдрома (синдром X), повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, прокоагулянтного состояния, дислипидемии, синдрома поликистоза яичников, воспалительных заболеваний, пролиферативных заболеваний и ожирения.
25. Соединения по п.1, обладающие активирующей активностью в отношении PPAR и/или PPAR .
26. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных субстанций, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами PPAR и/или PPAR .
Описание изобретения к патенту
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/427 не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства