составы, наборы и способы лечения состояний, ассоциирующихся с повышенными уровнями холестерина

Формула изобретения

1. Способ лечения состояния, ассоциированного с повышенными уровнями холестерина, содержащий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему безопасного и эффективного количества ингибитора биосинтеза холестерина и растворимого волокна, при этом соотношение растворимого волокна и ингибитора биосинтеза холестерина составляет по меньшей мере 100:1 по весу.

2. Способ по п.1, в котором вводят состав, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно.

3. Способ по п.2, в котором введение производят по меньшей мере один раз в день.

4. Способ по п.3, в котором млекопитающим является человек.

5. Способ по п.1, в котором первый состав содержит ингибитор биосинтеза холестерина, а второй состав содержит растворимое волокно.

6. Способ по п.5, в котором первый состав вводят по меньшей мере один раз в неделю и второй состав вводится по меньшей мере один раз в неделю.

7. Способ по п.6, в котором млекопитающим является человек.

8. Способ по п.7, в котором первый состав вводят по меньшей мере один раз в день.

9. Способ по п.8, в котором второй состав вводят по меньшей мере один раз в день.

10. Способ по п.9, в котором первый состав содержит по меньшей мере около 1 мг ингибитора биосинтеза холестерина, причем ингибитором биосинтеза холестерина является HMG СоА ингибитор редуктазы.

11. Способ по п.10, в котором HMG СоА ингибитор редуктазы выбирается из группы, состоящей из ловастатина, правастатина, симвастатина, аторвастатина и их комбинаций.

12. Способ по п.11, в котором первый состав вводят один раз в день.

13. Способ по п.12, в котором второй состав вводят примерно от 2 до 4 раз ежедневно.

14. Способ по п.12, в котором первый состав вводят в вечерние часы.

15. Способ по п.12, в котором по меньшей мере одну единичную дозу второго состава вводят одновременно с первым составом.

16. Способ по п.12, в котором соотношение растворимого волокна к HMG СоА ингибитора редуктазы составляет по меньшей мере 100:1 по весу.

17. Способ по п.16, в котором растворимое волокно представляет собой блошницу.

18. Набор, содержащий

(а) первый состав, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина, выбранный из группы, состоящей из HMG СоА ингибиторов редуктазы, HMG СоА ингибиторов синтазы, и их комбинаций; и

(б) второй состав, содержащий растворимое волокно;

при этом соотношение растворимого волокна и ингибитора биосинтеза холестерина составляет по меньшей мере 100:1 по весу.

19. Набор по п.18, в котором HMG СоА ингибитор редуктазы выбирается из группы, состоящей из ловастатина, правастатина, симвастатина, аторвастатина и их комбинаций.

20. Набор по п.19, в котором растворимое волокно выбирается из группы, состоящей из glucomannan, овсяного волокна, пектинов, блошницы, гуаровой смолы, ксантановой смолы, альгинатов, гуммиарабика, фруктоолигосахаридов, агара, метилцеллюлозы, жемчужного мха и их комбинаций.

21. Набор по п.20, в котором соотношение растворимого волокна к HMG СоА ингибитора редуктазы составляет по меньшей мере 100:1 по весу.

22. Набор по п.21, в котором второй состав содержит по меньшей мере около 1 г растворимого волокна.

23. Набор по п.22, в котором первый состав содержит по меньшей мере около 1 мг HMG СоА ингибитора редуктазы.

24. Набор по п.23, в котором первый состав содержит по меньшей мере около 2 мг HMG СоА ингибитора редуктазы, а второй состав содержит по меньшей мере около 2 г растворимого волокна.

25. Набор по п.24, содержащий множество единичных доз первого состава и множество единичных доз второго состава.

26. Набор по п.25, в котором множество единичных доз первого состава меньше, чем множество единичных доз второго состава.

27. Набор по п.26, в котором число единичных доз второго состава превышает число доз первого состава от примерно 2 до примерно 10 раз.

28. Набор по п.27, в котором число единичных доз второго состава превышает число доз первого состава от примерно 2 до примерно 4 раз.

29. Набор по п.18, содержащий множество единичных доз первого состава и множество единичных доз второго состава.

30. Набор по п.29, в котором число единичных доз второго состава превышает число доз первого состава от примерно 2 до примерно 10 раз.

31. Набор по п.30, в котором число единичных доз второго состава превышает число доз первого состава от примерно 2 до примерно 4 раз.

32. Набор по п.18, содержащий далее информацию о том, что набор обеспечит выгоду, выбранную из группы, состоящей из следующего: лечение атеросклероза, предотвращение атеросклероза, снижение уровней плазменного холестерина, и их комбинации.

33. Состав, содержащий

(а) ингибитор биосинтеза холестерина, выбранный из группы, состоящей из HMG СоА ингибиторов редуктазы, HMG СоА ингибиторов синтазы, и их комбинаций; и

(б) растворимое волокно,

при этом соотношение растворимого волокна и ингибитора биосинтеза холестерина составляет по меньшей мере 100:1 по весу.

34. Состав по п.33, содержащий HMG СоА ингибитор редуктазы, выбранный из группы, состоящей из ловастатина, правастатина, симвастатина, аторвастатина и их комбинаций.

35. Состав по п.34, содержащий растворимое волокно, выбранное из группы, состоящей из glucomannan, овсяного волокна, пектинов, блошницы, гуаровой смолы, ксантановой смолы, альгинатов, гуммиарабика, фруктоолигосахаридов, агара, метилцеллюлозы, жемчужного мха и их комбинаций.

36. Состав по п.35, в котором соотношение растворимого волокна к HMG СоА ингибитора редуктазы составляет по меньшей мере 100:1 по весу.

37. Состав по п.36, содержащий по меньшей мере около 1 г растворимого волокна.

38. Состав по п.37, содержащий по меньшей мере около 1 мг HMG СоА ингибитора редуктазы.

39. Состав по п.38, содержащий по меньшей мере около 2 г растворимого волокна и по меньшей мере около 5 мг HMG СоА ингибитора редуктазы.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к составам, наборам и способам, которые используются для лечения состояний, ассоциирующихся с повышенными уровнями холестерина.

Существующий уровень техники

Класс соединений, известных как ингибиторы биосинтеза холестерина, включающий в себя ингибиторы редуктазы (включающие в себя класс, обычно упоминающийся как «статины»), коммерчески используется для обеспечения снижения уровней холестерина в системе млекопитающих. Имеющиеся в продаже продукты для использования человеком включают в себя MEVACOR (содержащий ловастатин, Merck), PRAVACHOL (содержащий правастатин, Bristol Myers Squibb), LESCOL (содержащий флувастатин, Novartis), ZOCOR (содержащий симвастатин, Merck), and LIPITOR (содержащий аторвастатин, PHzer). Эти продукты зарекомендовали себя как полезные, приводящие к снижению уровней LDL-холестерина на от примерно 25% до примерно 45%, хотя сообщается, что определенные продукты обеспечивают более высокое снижение на уровне примерно 60%, когда применяются в больших дозах. Тем не менее, с несколькими исключениями, эти продукты имеют относительно низкую пероральную биологическую усвояемость. Более того, некоторые пациенты не могут переносить статины в больших дозах.

Кроме этого, эти продукты производят маленький эффект - если вообще его производят - на поглощение пищевого холестерина, поглощение эндогенного желчного холестерина и всасывание желчных кислот. Желчная кислота синтезируется печенью с помощью холестерина. По существу, было бы полезно обеспечить способ снижения уровней LDL-холестерина, в то же время поглощая пищевой холестерин, поглощая желчный холестерин и (или) связывая желчную кислоту (что, в свою очередь, могло бы привести к поглощению дальнейшего холестерина из циркуляции для синтезирования дальнейшей желчной кислоты).

Наряду с увеличенным снижением LDL холестерина и других компонентов можно было бы реализовать пониженные дозировку или частоту статинов.

Существует множество различных подходов, которые могли бы исследоваться в попытке достигнуть такой цели, тем не менее, до настоящего времени сообщается об ограниченном успехе. Например, комбинационная терапия средствами езетимиб и симвастатин является текущим объектом процесса регулятивного утверждения в США. Другие подходы, насколько это известно, не достигли заметных результатов до настоящего времени.

Сообщается, что определенные растворимые волокна обеспечивают выигрыш в снижении уровней холестерина. Например, блошничное и овсяное волокно особенно отмечаются как оказывающие полезные эффекты. Однако до настоящего времени не сообщается и даже не предполагается, что эти волокна имеют эффективность, которая превышает или даже соответствует эффективности статина. До сих пор комбинационные терапии не предлагаются в литературе, поскольку ожидалось бы, что такие терапии оказали бы пренебрежимо малую пользу.

Открытие изобретателей по данной заявке состоит в том, что комбинационная терапия ингибитора биосинтеза холестерина и растворимого волокна обеспечивает действительно синергетические результаты по отношению к каждому из этих компонентов в отдельности. Эти результаты предоставляют возможности для революционизирования понижающих холестерин терапий людей и других млекопитающих.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются способы лечения состояния, ассоциирующегося с высокими уровнями холестерина, содержащие введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, безопасного и эффективного количества ингибитора биосинтеза холестерина и растворимого волокна.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются наборы, содержащие: (а) первый состав, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина, выбранный из группы, состоящей из HMG СоА ингибиторов редуктазы, HMG СоА ингибиторов синтазы, и их комбинаций; и (б) второй состав, содержащий растворимое волокно.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются составы, содержащие: (а) ингибитор биосинтеза холестерина, выбранный из группы, состоящей из HMG СоА ингибиторов редуктазы, HMG СоА ингибиторов синтазы и их комбинаций; и (б) растворимое волокно.

Подробное описание изобретения

Различные документы, включающие в себя, например, публикации и патенты, перечисляются на всем протяжении данной заявки. Все такие документы включены сюда посредством ссылки.

Если не указано иное, все процентные отношения и соотношения вычисляются по весу. Если не указано иное, все процентные отношения и соотношения рассчитываются на основании совокупного состава.

Здесь указаны торговые наименования компонентов, включающих в себя различные ингредиенты, использующиеся в настоящем изобретении. Изобретатели по данной заявке не намерены ограничиваться материалами под определенным торговым наименованием. Материалы, эквивалентные (например, полученные из другого источника под другим наименованием или ссылочным номером) указанным здесь под торговым наименованием, могут быть использованы вместо них здесь в описаниях.

В описании изобретения описаны варианты осуществления и (или) индивидуальные признаки. Как будет очевидно специалисту, все комбинации таких вариантов осуществления и признаков возможны и могут привести к предпочтительным осуществлениям настоящего изобретения.

Составы настоящего изобретения могут содержать, состоять существенно из или состоять из любых из описанных здесь элементов.

Хотя проиллюстрированы и описаны различные варианты осуществления и индивидуальные признаки настоящего изобретения, могут быть сделаны различные другие изменения и модификации без отхода от сущности и объема изобретения. Как также будет очевидно, все комбинации вариантов осуществления и признаков, описанных в предшествующем описании, возможны и могут привести к предпочтительным вариантам осуществления изобретения.

Составы и компоненты, использующиеся в настоящем изобретении

Настоящее изобретение относится к составам, наборам и способам, которые используют комбинацию ингибитора биосинтеза холестерина и растворимое волокно. Составы, наборы и способы используются для торможения биосинтеза холестерина в соединении с торможением поглощения люменального холестерина и желчных кислот. Изобретатели обнаружили, что эта комбинация обеспечивает действительно синергетические результаты в отношении снижения плазменного холестерина. То есть изобретатели обнаружили, что комбинация ингибитора биосинтеза холестерина с растворимым волокном обеспечивает увеличенную эффективность снижения холестерина по сравнению с одним ингибитором биосинтеза холестерина, даже если ингибитор биосинтеза холестерина используется на более высоких уровнях по сравнению с уровнями, используемыми в комбинации с растворимым волокном. Это открытие, которое имеет потенциал для революционизирования ассоциирующихся терапий.

Не намереваясь ограничиваться теорией, изобретатели полагают, что растворимое волокно связывает пищевой холестерин, эндогенный холестерин, желчные кислоты и другие материалы, которые выделяются из желчи, тем самым тормозя поглощение этих материалов в плазме. Эти материалы затем пропускаются системой млекопитающего, и дальнейший эндогенный холестерин должен использоваться для генерирования дальнейшей желчной кислоты. Таким образом, опять без ограничения теорией, предполагается, что ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно работают синергетически для снижения уровней холестерина, в особенности холестерина LDL, в системе млекопитающего. Составы, наборы и способы, таким образом, полезны для лечения состояний, ассоциирующихся с повышенным холестерином, которые определяются здесь для простоты как лечение атеросклероза, предотвращение атеросклероза, снижение уровней плазменного холестерина, и их комбинаций.

Компоненты составов настоящего изобретения, а также компоненты в наборах и способах (как описано далее ниже) описаны следующим образом.

Ингибитор биосинтеза холестерина

Составы настоящего изобретения содержат ингибитор биосинтеза холестерина, выбираемый из группы, состоящей из HMG СоА ингибитора редуктазы, HMG СоА ингибитора синтазы и их комбинаций.

HMG СоА ингибиторы редуктазы для использования здесь включают в себя, например, ловастатин, правастин, флувастин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин и розувастатин, все из которых будут интерпретированы для включения соответствующих фармацевтически приемлемых солей. Каждый из ловастатина, правастина, симвастина, аторвастатина и розувастатина, индивидуально (или, опционально, в комбинации), являются особенно предпочтительными для использования здесь.

HMG СоА ингибиторы синтазы для использования здесь включают в себя, например, (Е,Е)-11-[3'R-(гидрокси-метил)-4'-оксо-2'R-оксстанил]-3,5,7,R-триметил-2,4-ундекадиеноиевую кислоту.

Растворимое волокно

Растворимые волокна хорошо известны специалистам. Неограничивающие примеры растворимых волокон включают в себя глюкоманнан (конжак), овсяное волокно, пектины, блошницу, гуаровую смолу, ксантановую смолу, альгинаты, гуммиарабик, фруктоолигосахариды (включающие в себя корень цикория и инулин), агар, метилцеллюлозу и жемчужный мох, но не ограничиваются этими волокнами. Блошница (включающая в себя, например, блошничную оболочку или фракционированную блошницу) особенно предпочтительна для использования здесь. Оболочка блошницы может быть коммерчески доступна от компании The Procter & Gamble Co., Цинциннати, штат Огайо, США. Обнаружено, что фракционированная блошница обеспечивает разнообразную пользу, как описано в патенте США №6287609. Фракция В или С, как описано в этом патенте, может быть особенно подходящей для использования здесь в качестве блошницы.

Фруктоолигосахариды также являются предпочтительными здесь растворимыми волокнами. В качестве примера, фруктоолигосахариды являются естественно встречающимися составами, которые могут быть найдены в различных фруктах или овощах, включающих в себя банан, ячмень, чеснок, мед, лук, рожь, желтый сахар, томат, спаржу, артишок, пшеницу, якон или цикорий. Фруктоолигосахарид может, например, быть обеспечен как корень цикория, как длинная цепь олигофруктозы (например, инулин), или как короткая цепь олигофруктозы. Особенно подходящими для использования здесь являются фруктоолигосахариды, содержащие по меньшей мере один из 1-кестозы (сокращенное название GF ₂), нистозы (GF₃) и IF-бета-фруктофураносилнистозы (GF₄). Хотя фруктоолигосахариды могут быть извлечены из растений, таких как упомянутые здесь, они также могут быть образованы искусственно посредством добавления одного, двух или трех звеньев фруктозы к молекуле сахарозы путем В-(2-1)-глюкозидной связи звена (звеньев) фруктозы с фруктозным звеном сахарозы. В качестве примера, фруктоолигосахариды коммерчески доступны под торговым наименованием NUTRAFLORA компании Golden Technologies Company, Incorporated (что является короткой цепью олигофруктозы, содержащей 1-кестозу, нистозу и 1F-бета-фруктофураносилнистозу). Как еще один пример, смесь короткой цепи фруктоолигосахарида и инулина может быть PREBI01 или смесью коммерчески доступных RAFTILOSE и RAFTILINE.

Предпочтительные пектины включают в себя полученные горячей кислотной экстракцией из цитрусовой цедры и могут быть приобретены, например, у компании Danisco Co., Брабанд, Дания.

Здесь может также использоваться метилцеллюлоза, которая является активным компонентом CITRUCEL, коммерчески доступным от компании GlaxoSmithKline, США.

Наборы настоящего изобретения

В еще одном варианте осуществления здесь может быть желательно обеспечить ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно как отдельные составы. Изобретение также относится к наборам, содержащим:

(а) первый состав, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина, выбранный из группы, состоящей из HMG СоА ингибиторов редуктазы, HMG СоА ингибиторов синтазы и их комбинаций; и

(б) второй состав, содержащий растворимое волокно.

В этом варианте осуществления предусмотрены по меньшей мере два отдельных индивидуальных состава. Изобретатели обнаружили, что такие наборы должны быть согласованы с режимами лечения, которые направлены на проблемы, такие как несопоставимые частоты дозировки в соответствии с оптимизированными вариантами осуществления здесь, а также другие подобные факторы. Помимо этого, в особенно предпочтительном варианте осуществления здесь, такие наборы обеспечивают существенно непрерывную или по меньшей мере импульсную способность растворимого волокна к секвестрации холестерина, в то время как ингибитор биосинтеза холестерина доступен во время вечерних часов (в том числе во время или после вечернего приема пищи или до первого приема пищи последующего дня (например, перед сном)), когда холестерин имеет склонность синтезироваться системой млекопитающего. По существу, составы настоящего изобретения единственно направлены на предусмотренные здесь различные механизмы синергетической комбинации.

В таких наборах различные варианты осуществления или предпочтения ингибитора биосинтеза холестерина и растворимого волокна таковы, как описано здесь выше. Для простоты, такие варианты осуществления или предпочтения здесь не повторяются.

В качестве примера, где первый состав содержит HMG СоА ингибитор редуктазы, HMG СоА ингибитор редуктазы может быть опционально обеспечен как MEVACOR (содержащий ловастатин), PRAVACHOL (содержащий правастатин), LESCOL (содержащий флувастатин), ZOCOR (содержащий симвастатин), LIPITOR (содержащий аторвастатин) или BAYCOR (содержащий церивастатин). Другие составы, содержащие ингибитор биосинтеза холестерина, могут быть сформулированы в соответствии со способами, которые будут общеизвестны специалистам.

Как еще один пример, где второй состав содержит блошницу, блошница может быть опционально обеспечена как METAMUCIL, компания The Procter & Gamble Company, Цинциннати, штат Огайо, США или иначе может быть обеспечена как FIBERALL или PERDIEM. Как еще один пример, где второй состав содержит метилцеллюлозу, метилцеллюлоза может быть приобретена как CITRUCEL, компания GlaxoSmithKline, США. Другие составы, содержащие растворимое волокно, могут быть сформулированы в соответствии со способами, которые будут общеизвестны специалистам.

В соответствии с данным вариантом осуществления, первый и второй составы могут присутствовать в наборах как отдельные составы, например как отдельные формы единичной дозировки, которые упакованы совместно, например, внутри вмещающего устройства, такого как, например, картонная коробка, бутылка и тому подобные.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления наборов здесь эти наборы содержат множество единичных доз первого состава и (или) множество единичных доз второго состава. Опционально, где наборы содержат множество единичных доз и первого, и второго составов, множество единичных доз первого состава меньше, чем множество единичных доз второго состава. В другом варианте осуществления, количество единичных доз второго состава составляет от примерно двукратного до примерно десятикратного количества единичных доз первого состава. В еще одном варианте осуществления, количество единичных доз второго состава составляет от примерно двукратного до примерно четырехкратного количества единичных доз первого состава. В еще одном варианте осуществления, количество единичных доз второго состава составляет трехкратное количество единичных доз первого состава.

В еще одном варианте осуществления настоящего состава, наборы могут также содержать связанную с составом информацию, что использование набора обеспечит выгоду, выбранную из группы, состоящей из лечения атеросклероза, предотвращения атеросклероза, снижения уровней плазменного холестерина и их комбинаций.

Предпочтительно, такая информация указывает, что одна из описанных здесь выгод будет получена, когда составы будут использоваться в соответствии с инструкцией по использованию. Например, такие указания или инструкции по использованию могут включать в себя рекомендуемый размер и частоту дозы, максимально допустимую дозу и (или) противопоказания.

Предпочтительные уровни растворимого волокна и ингибитора биосинтеза холестерина

В особенно предпочтительных вариантах осуществления здесь, изобретатели обнаружили, что составы, единичные дозы или наборы здесь содержат растворимое волокно и ингибитор биосинтеза холестерина в соотношении по меньшей мере 100:1 по весу, альтернативно по меньшей мере примерно 200:1 по весу, альтернативно по меньшей мере примерно 250:1 по весу, и далее альтернативно по меньшей мере примерно 300:1 по весу. Как изложено, преимущественно растворимое волокно является блошницей, а ингибитор биосинтеза холестерина является HMG СоА ингибитором редуктазы.

Альтернативно или дополнительно, составы, единичные дозы или наборы здесь содержат по меньшей мере примерно 1 грамм растворимого волокна, альтернативно по меньшей мере примерно 2 грамма растворимого волокна, альтернативно по меньшей мере примерно 3 грамма растворимого волокна, альтернативно примерно 5 граммов растворимого волокна, альтернативно от примерно 1 грамма до примерно 20 граммов растворимого волокна, альтернативно от примерно 2 граммов до примерно 17 граммов растворимого волокна, альтернативно от примерно 3 граммов до примерно 15 граммов растворимого волокна, и альтернативно от примерно 4 граммов до примерно 7 граммов растворимого волокна.

Альтернативно или дополнительно, составы, единичные дозы или наборы здесь содержат по меньшей мере примерно 1 мг ингибитора биосинтеза холестерина, альтернативно по меньшей мере примерно 2 мг ингибитора биосинтеза холестерина, альтернативно по меньшей мере примерно 5 мг ингибитора биосинтеза холестерина, альтернативно от примерно 1 мг до примерно 100 мг ингибитора биосинтеза холестерина, альтернативно от примерно 2 мг до примерно 80 мг ингибитора биосинтеза холестерина, и альтернативно от примерно 5 мг до примерно 80 мг ингибитора биосинтеза холестерина.

Опциональные компоненты и лекарственные формы настоящих составов и единичные дозы

Описанные здесь составы могут применяться одновременно с другими материалами или проглатываться отдельно как часть режима дозирования во время периода лечения.

Неограничивающее описание подходящих наполнителей и (или) других вспомогательных веществ дано в «Inactive Ingredient Guide», изданном Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (см., например, http://www. fda.gov/cder/drug/iig).

Описанные здесь составы могут применяться в любой удобной форме, включающей в себя, например, капсулу, таблетку (в том числе глотаемые или жевательные формы), суспензию, суппозиторий, порошки (включающие в себя такие порошки, которые подходят для смешивания с жидкостью, такой как, например, вода или сок) или тому подобное. Если ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно применяются как отдельные составы, форма единичной дозировки каждого может быть независима от другой. Например, ингибитор биосинтеза холестерина может быть в форме единичной дозировки, являющейся капсулой или каплетом, в то время как растворимое волокно может быть в форме единичной дозировки, которая является капсулой или порошком.

Способы настоящего изобретения

Настоящие способы пригодны для множества целей, которые относятся к лечению (включающему в себя лечение, предотвращение и (или) торможение) состояний, ассоциирующихся с повышенными уровнями холестерина. Такие состояния включают в себя - но не ограничиваются ими - один или несколько из следующих: сердечно-сосудистые состояния, включающие в себя, но без ограничения, атеросклероз (в том числе коронарная болезнь), рестеноз, тромбоз, гиперхолестеринемия, гипертония, риск сердечного приступа, диабет, сосудистая дисфункция и плохое кровообращение, и другие состояния, такие как шок. Предпочтительные способы здесь включают в себя лечение одного или несколько из атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертонии, риска сердечного приступа, диабета и плохого кровообращения. Дополнительные лечения или выгоды в силу использования растворимого волокна здесь включают в себя лечение желудочно-кишечных состояний, обычно лечащихся использованием растворимого волокна.

Такие способы содержат систематическое (обычно оральное) применение млекопитающим (предпочтительно, человеком) последовательных терапевтически эффективных доз описанных здесь составов. В частности, настоящие способы, содержат введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, состава, содержащего ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно, или отдельных составов, содержащих первый состав, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина, и второй состав, содержащий растворимое волокно.

Способы настоящего изобретения содержат введение (обычно оральное) ингибитора биосинтеза холестерина и растворимого волокна, либо как отдельных единичных доз (например, первый состав и второй состав, как описано здесь выше в отношении наборов), либо одновременно как единый состав (как также описано здесь), млекопитающему (наиболее предпочтительно человеку). Частота применения не ограничена, однако описанные здесь составы обычно применяются на нерегулярной основе или по мере необходимости, либо могут применяться в более рутинной манере ежедневно, или на более или менее частой основе.

Например, описанные здесь составы могут применяться один раз в день или вместе с приемами пищи. Типично дозировать составы, особенно содержащие ингибитор биосинтеза холестерина, в вечерние часы (в том числе во время или после вечернего приема пищи или до первого приема пищи следующего дня (например, перед сном)), во времена, когда биосинтез холестерина максимален. Альтернативно или дополнительно, составы могут быть дозированы рано утром, особенно те, что содержат растворимое волокно, поскольку желчь может быть наиболее концентрирована с эндогенным холестерином утром. Если компоненты применяются отдельно, компоненты могут дозироваться в различное время и с различной частотой.

Например, опционально, может быть особенно полезно дозировать состав, содержащий растворимое волокно, два или три раза в день, вместе с приемами пищи, в то время как состав, содержащий ингибитор биосинтеза холестерина, может опционально применяться только один раз в день. В общем, составы, содержащие ингибитор биосинтеза холестерина, применяются по меньшей мере раз в месяц, более типично по меньшей мере раз в неделю, более типично по меньшей мере раз в день. Также в общем, составы, содержащие растворимое волокно, применяются по меньшей мере раз в месяц, более типично по меньшей мере раз в неделю, более типично по меньшей мере раз в день, еще более типично по меньшей мере два раза в день, или еще более типично по меньшей мере три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления, если ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно применяются как отдельные составы, составы, содержащие ингибитор биосинтеза холестерина, применяются раз в день. Альтернативно или дополнительно, если ингибитор биосинтеза холестерина и растворимое волокно применяются как отдельные составы, составы, содержащие растворимое волокно, применяются по меньшей мере раз в день, или по меньшей мере два раза в день, или по меньшей мере три раза в день. В одном варианте осуществления, по меньшей мере одна единичная доза состава, содержащего растворимое волокно, применяется одновременно с составом, содержащим ингибитор биосинтеза холестерина.

Как используется здесь, термин «вводить», «введение» или тому подобные в отношении отдельного состава обозначает давать состав млекопитающему (в том числе самому себе) и (или) направлять, инструктировать или советовать использование состава с любой целью (предпочтительно, с целью, описанной здесь). Неограничивающие примеры такого инструктирования или информации представлены здесь как часть описания наборов настоящего изобретения.

Введение, которое направляется, может содержать, например, оральное указание (например, путем устного инструктирования от, например, врача, медицинского работника, продавца или организации, и (или) радио или телевизионного средства массовой информации (т.е. рекламы)) или письменное указание (например, через письменные указания от, например, врача или другого медицинского работника (например, документы), продавца или организации (например, путем, например, рекламных брошюр, памфлетов или других инструктирующих принадлежностей), письменные средства массовой информации (например, Интернет, электронная почта или другие компьютерные средства массовой информации), и (или) упаковку, связанную с составом (например, этикетка, присутствующая на упаковке, содержащей состав)). Как используется здесь, «письменный» включает в себя через слова, картинки, символы и (или) другие видимые дескрипторы. Такое указание не требует использования фактических слов, использованных здесь, но использование слов, картинок, символов и тому подобного, передающих тот же или сходный смысл, предусмотрено в объеме настоящего изобретения.

Как используется здесь, термин «безопасное и эффективное количество» компонента, состава или подобного материала является количеством, которое эффективно для лечения состояний, ассоциирующихся с повышенными уровнями холестерина у млекопитающего (предпочтительно человека), без ненадлежащих неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), соизмеримым с разумным соотношением риск/польза, когда оно используется в манере настоящего изобретения. Индивидуальное «безопасное и эффективное количество» будет, очевидно, варьироваться в зависимости от таких факторов как конкретное излечиваемое состояние, физическое состояние излечиваемого млекопитающего, размер и вес излечиваемого млекопитающего, продолжительность лечения, характер параллельной терапии (если она имеет место), конкретная используемая лекарственная форма, другие компоненты, присутствующие в данном дозированном составе, и желательный для компонента или состава режим дозировки.

Исследования in vivo описанных здесь составов

Активность in vivo описанных в настоящей заявке составов, а также лечебное использование наборов и способы лечения, могут опционально определяться любой из следующих процедур.

Самцов собак (гончих, весом от примерно 9 до примерно 14 килограмм, в возрасте от 1 до 4 лет) кормят стандартной собачей едой, дополненной 5,5% сала и 1% холестерина. Исходные образцы крови извлекаются у голодных собак перед началом исследования для получения эталонных значений плазменного холестерина. Затем собаки разбиваются на группы по пять животных со сходными уровнями плазменного холестерина. Животным дается дозировка в соответствии с описанным здесь способом лечения непосредственно перед предоставлением пищи в течение семи дней. Образцы крови получают через 24 часа после последней дозы для определений плазменного холестерина. Уровни плазменного холестерина определяются путем модификации способа оксидазы холестерина с использованием коммерчески доступного набора.

В опциональной альтернативной процедуре хомяков разделяют на группы по шесть и сажают их на контролируемую холестериновую диету, содержащую 0,5% холестерина, в течение семи дней. Потребление пищи отслеживается для определения воздействия пищевого холестерина. Животным дают дозы в соответствии со способом лечения, описанным здесь, один раз в день, начиная с введения диеты. Дозировка происходит путем орального насильственного кормления. Все умирающие животные и животные в плохом физическом состоянии подвергаются эвтаназии. По прошествии семи дней животных анестезируют путем внутримышечной (IM) инъекции кетамина и убивают путем декапитации. Кровь собирается в вакуумные контейнеры-трубки, содержащие EDTA, для липидного анализа плазмы, а печень иссекается для липидного анализа ткани. Липидный анализ проводится в соответствии с опубликованными процедурами (например, Schnitzer-Polokoffetal., Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4 (1991), стр.665-670), и данные регистрируются как процентное снижение липида против контрольного уровня.

Неограничивающие примеры настоящего изобретения

Далее следуют неограничивающие примеры описанных в настоящей заявке составов, наборов и способов. Описанные составы приготовляются с использованием традиционных процессов или в случае отдельных индивидуальных составов могут быть иначе коммерчески доступны. Примеры приведены для иллюстрирования изобретения и не намерены ограничивать объем изобретения каким-либо образом.

Пример 1

Обеспечивается набор, содержащий 14-дневный запас 14 единичных доз первого состава, содержащего симвастатин (10 мг на единичную дозу, каждая как таблетка, также содержащая наполнители, такие как один или несколько из целлюлозы, лактозы, стеарата магния, оксида железа, талька, титанового диоксида и крахмала), и второй состав, нерасфасованный, содержащий 42 единичные дозы блошницы (как нерасфасованный порошок, также содержащий наполнители, такие как один или несколько из мальтодекстрина, лимонной кислоты, вкусовых добавок, красителей и аспартама). Во время глотания каждой единичной дозы второго состава, мужчина отмеряет 5 граммов нерасфасованного порошка на каждую единичную дозу и смешивает эти 5 граммов нерасфасованного порошка с 8 унциями готового к употреблению фруктового сока или воды. Мужчина, страдающий повышенными уровнями плазменного холестерина и проинформированный о риске наступления у него сердечного приступа, орально глотает одну единичную дозу первого состава и три единичные дозы второго состава ежедневно. После использования четырех наборов мужчина демонстрирует снижение примерно на 30% LDL-холестерина, как измерено и сообщено врачом.

Пример 2

Правастатин натрия (10 мг) смешивается с метилцеллюлозой (2 грамма) и получившейся смесью вместе со стандартными наполнителями заполняется мягкая желатиновая капсула.

Пример 3

Обеспечивается набор, содержащий 28-дневный запас 28 единичных доз первого состава, содержащего аторвастатин (20 мг на единичную дозу, каждая как таблетка, также содержащая наполнители, такие как один или более из целлюлозы, лактозы, стеарата магния, оксида железа, талька, титанового диоксида, и крахмала), и 84 единичные дозы второго состава, содержащего блошницу (1 грамм на единичную дозу, каждая как желатиновая капсула). Женщина, страдающая повышенными уровнями плазменного холестерина и имеющая историю сердечного приступа, орально глотает одну единичную дозу первого состава и три единичные дозы второго состава ежедневно. После использования двух наборов женщина демонстрирует снижение примерно на 25% общего холестерина, как измерено и сообщено врачом.

Пример 4

Проводится сравнительное исследование для определения эффектов способов лечения повышенных уровней холестерина, содержащее применение каждого из следующего: Тестовый Образец 1, симвастатин (20 мг) в сочетании с фруктовым соком; Тестовый Образец 2, симвастатин (10 мг) в сочетании с фруктовым соком; и Тестовый Образец 3, симвастатин (10 мг) в сочетании с блошницей (15 граммов) и фруктовым соком.

Исследование является дважды слепым рандомизированным сравнением. Шестьдесят человек в возрасте от примерно 30 до примерно 80 лет использованы для исследования, все из которых определены как имеющие факторы риска атеросклероза. Люди разделяются на 3 группы лечения (Группа Лечения 1, Группа Лечения 2 и Группа Лечения 3). Каждый человек останавливает любое понижающее липиды лечение, и получаются исходные уровни липидов.

Группа Лечения 1 получает Тестовый Образец 1; Группа Лечения 2 получает Тестовый Образец 2; и Группа Лечения 3 получает Тестовый Образец 3; все на период восемь недель. Тестовый Образец 1 применяется как сопутствующее применение раз в день. Тестовый Образец 2 применяется как одновременное применение один раз в день. Для Тестового Образца 3, 15 граммов блошницы разделяется на 3 ежедневные дозы, каждая с фруктовым соком, где последняя примененная доза за день применяется одновременно с симвастатином.

Через восемь недель измеряются уровни LDL-холестерина, общего холестерина и триглицеридов. Обнаружено, что на триглицириды не оказано влияния на основании группы лечения. Тем не менее, в среднем, LDL-холестерин и общий холестерин уменьшаются примерно на 29% в Группе Лечения 1, LDL-холестерин и общий холестерин уменьшаются примерно на 33% в Группе Лечения 2, и LDL-холестерин и общий холестерин уменьшаются примерно на 38% в Группе Лечения 3.