фармацевтический состав с противоэпилептическим действием и способ его получения

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав с противоэпилептическим действием в виде ядра, имеющего оболочку, которое содержит в качестве активного вещества топирамат в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных веществ крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и опудривающий агент, отличающийся тем, что он дополнительно содержит лактозу и поперечносшитый поливинилпирролидон при следующем соотношении ингредиентов, м.ч. на 1 м.ч. активного вещества:

Топирамат	1,0
Крахмал	0,25-1,2
Лактоза	0,5-1,0
Микрокристаллическая целлюлоза	0,25-0,75
Поперечносшитый поливинилпирролидон	0,03-0,20
Опудривающий агент	0,04-0,295

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит в качестве опудривающего агента комбинацию аэросила, кросскармелозы натрия и соли стеариновой кислоты в следующем соотношении, м.ч. на 1 м.ч. активного вещества: (0,015-0,15):(0,015-0,11):(0,01-0,035).

3. Состав по п.2, отличающийся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты стеарат магния.

4. Состав по п.3, отличающийся тем, что содержит в качестве крахмала комбинацию природного крахмала и модифицированного крахмала.

5. Состав по п.4, отличающийся тем, что содержит в качестве природного крахмала картофельный и/или кукурузный крахмал.

6. Состав по п.5, отличающийся тем, что содержит в качестве модифицированного крахмала прежелатинированный крахмал.

7. Состав по п.б, отличающийся тем, что выполнен в форме таблетки, покрытой оболочкой на основе оксипропилметилцеллюлозы.

8. Способ получения состава, охарактеризованного в п.1, включающий влажное гранулирование смеси топирамата с лактозой, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой и поперечносшитым поливинилпирролидоном, последующее добавление опудривающего агента к сухому грануляту, формование готовой смеси в ядра и нанесение на полученные ядра оболочки.

9. Способ по п.8, в котором в качестве опудривающего агента используют комбинацию аэросила, кросскармелозы натрия и соли стеариновой кислоты.

10. Способ по п.8, в котором в качестве увлажнителя используют водную суспензию прежелатинированного крахмала.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату с противоэпилептическим действием.

Топирамат является противоэпилептическим средством и принадлежит к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Противоэпилептическая активность препарата обусловлена рядом его свойств. Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия топирамата на Na⁺-каналы от состояния нейрона. Повышает активность гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКа-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКа-рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов (АМПК - альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-изоксазол-4-пропионовая кислота) к глутамату.

В заявке на изобретение US 2006/0286163 описана фармацевтическая композиция, включающая основу в виде частиц. Эти частицы содержат топирамат и связующее - поливинилпирролидон, нанесенные на сахарные шарики, при этом указанные частицы имеют размер от 0,1 до 2,5 мм и оболочку на основе ацетата целлюлозы. Известная твердая дозированная форма топирамата обычно подмешивается к жидкой пище или напиткам, или после фасовки может применяться в виде капсул, однако известный состав ингредиентов непригоден для таблетирования.

Известно, что топирамат легко подвергается деструкции при воздействии влаги и тепла, под влиянием которых возможно изменение физико-химического состава лекарственной формы и образование в ней недопустимых примесей, способствующих потере фармакологической активности действующего вещества.

Для решения этой проблемы в международной заявке WO 2004/054547 предлагается многофазная таблетка, включающая топирамат и гигроскопическое клейкое вещество, предпочтительно ксантановая камедь. Однако у известного состава сложная технология изготовления, и у полученных таблеток имеются проблемы с дезинтеграцией.

Международная заявка WO 2006/097946 описывает фармацевтический состав, включающий топирамат, высушенный распылением манитол и другие вспомогательные ингредиенты - прежелатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кросскармелозу натрия, аэросил и стеарат магния. Известный состав получают методом прямого прессования, что позволяет уйти от применения в процессе изготовления увлажняющего агента и, тем самым, снизить деструкцию активного вещества. Однако указанные таблетки характеризуются плохой распадаемостью, что снижает высвобождение действующего вещества. Необходимо отметить, что в данном составе требуется применение особой разновидности манитола, что накладывает дополнительные ограничения на технологию его изготовления.

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтического состава с противоэпилептическим действием, предназначенного для перорального применения в виде твердой дозированной формы, с быстрой распадаемостью, стабильного в процессе хранения и простого в изготовлении.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтический состав с противоэпилептическим действием в виде ядра, имеющего оболочку, которое содержит в качестве активного вещества топирамат в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных веществ крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и опудривающий агент, отличающийся тем, что он дополнительно содержит лактозу и поперечносшитый поливинилпирролидон при следующем соотношении ингредиентов, м.ч. на 1 м.ч. активного вещества:

Топирамат - 1,0,

Крахмал - 0,25-1,2,

Лактоза - 0,5-1,0,

Микрокристаллическая целлюлоза - 0,25-0,75,

Поперечносшитый поливинилпирролидон - 0,03-0,20,

Опудривающий агент - 0,04-0,295.

Предложенные интервалы соотношений ингредиентов получены опытным путем и являются оптимальными.

В соответствии с настоящим изобретением заявляемый состав характеризуется очень быстрой распадаемостью, что обуславливает высокие скорость и степень высвобождения активного вещества. Распадаемость таблеток с заявленным соотношением ингредиентов составляет 1,5-4 минуты. Быстрая дезинтеграция заявленного состава приводит к высоким показателям высвобождения действующего вещества - через 15 минут в среду растворения переходит практически 100% топирамата, по нормативным требованиям 75% через 30 мин. Предлагаемый состав стабилен в процессе хранения и имеет повышенную прочность по сравнению с прототипом, полученным прямым прессованием.

Согласно изобретению в качестве активного вещества предлагаемый состав содержит топирамат в терапевтически эффективном количестве, предпочтительное количество активного вещества в единичной дозе составляет 25 мг, 50 мг, 100 мг или 200 мг.

В качестве опудривающего агента целесообразно применять комбинацию аэросила, кросскармелозы натрия и соли стеариновой кислоты. Предпочтительное соотношение этих ингредиентов составляет, м.ч. на 1 м.ч. активного вещества (0,015-0,15):(0,015-0,11):(0,01-0,035).

Наличие опудривающего агента в составе в заявленном количестве обеспечивает отличные технологические параметры, в частности сыпучесть, готовой таблетной смеси и, как следствие, хорошую однородность дозирования (отклонение по массе таблеток различных дозировок по активному веществу не превышает 1-2%) и стабильную безостановочную работу прессов (отклонение давления отдельных пуансонов не превышает ±1 кН).

В качестве соли стеариновой кислоты применяются стеараты кальция, магния или других металлов или их смесь, предпочтительно стеарат магния.

В предпочтительном варианте изобретения в качестве крахмала используют комбинацию природного крахмала, например картофельного и/или кукурузного, и/или рисового, и модифицированного крахмала, например прежелатинированного крахмала или крахмала марки STARCH 1500.

Предлагаемый состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, более предпочтительно в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Наличие оболочки улучшает внешний вид лекарственной формы, маскирует неприятный вкус активного вещества, а также дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы - оксиалкилметилцеллюлозы, более предпочтительно - оксипропилметилцеллюлозы. Дополнительно оболочка может включать наполнитель, как например двуокись титана, лактоза и тальк, пластификатор, как например, полиэтиленгликоль и глицерин, краситель, например, железа (III) оксид красный, или комбинация этих соединений.

Предпочтительный способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает влажное гранулирование смеси топирамата с лактозой, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой и поперечносшитым поливинилпирролидоном, последующее добавление опудривающего агента к сухому грануляту, формование готовой смеси в ядра и нанесение на полученные ядра оболочки.

В качестве опудривающего агента целесообразно применять комбинацию аэросила, кросскармелозы натрия и соли стеариновой кислоты.

Предпочтительно в качестве увлажняющего агента применять суспензию крахмала в воде, более предпочтительно суспензию прежелатинированного крахмала в воде.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение (см. Таблицу).

Пример 1. Предварительно готовят суспензию прежелатинированного крахмала (0,5 м.ч. - здесь и далее на 1 м.ч. активного вещества) в воде и осуществляют влажное гранулирование смеси порошков топирамата (1 м.ч.), кукурузного крахмала (общее количество крахмала в составе - 0,8 м.ч.), лактозы (0,6 м.ч.), микрокристаллической целлюлозы (0,6 м.ч.) и поперечносшитого поливинилпирролидона марки Kollidon CL М (0,15 м.ч.). К сухому грануляту добавляют комбинированный опудривающий агент - смесь аэросила, натрий кросскармелллозы и стеарата магния. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,08 г, прочностью 16 кг и распадаемостью 1,5 мин наносят пленкообразующий состав, содержащий 4,0 мас.% оксипропилметилцеллюлозы, 1,2 мас.% глицерина, 0,8 мас.% полиэтиленгликоля 6000, 1,2 мас.% двуокиси титана, 0,8 мас.% талька, 1,0 мас.% лактозы и 0,05 мас.% красного оксида железа (III). Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 0,084 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Содержание топирамата в одной таблетке - 25 мг, отклонение от средней массы, % составляет +0,6, -0,8; растворение, через 15 мин, - 100% топирамата, посторонние примеси (% от массы действующего вещества, метод ВЭЖХ) - отсутствуют. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет. Примеры 2, 3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 вместо стеарата магния применяют стеарат кальция и содержание топирамата в одной таблетке составляет 100 мг, а в примере 3 содержание топирамата в одной таблетке составляет 200 мг и вместо кукурузного крахмала применяют картофельный крахмал. Для полученных таблеток растворение (15 мин) - 100% топирамата, посторонние примеси - отсутствуют и срок годности более 2-х лет.

Таблица.
Ингредиенты	Содержание, мас.ч./1 мас.ч. топирамата
	Примеры
	1	2	3
Топирамат	1,0	1,0	1,0
Крахмал	0,8	1,2	0,25
Лактоза	0,6	0,5	1,0
Микрокристаллическая целлюлоза	0,6	0,25	0,75
Поливинилпирролидон поперечносшитый	0,15	0,20	0,03
Опудривающий агент, в т.ч.	0,2	0,04	0,295
- аэросил	0,08	0,015	0,15
- кросскармелоза натрия	0,02	0,01	0,035
- соль стеариновой кислоты	0,1	0,015	0,11