производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного
| Классы МПК: | C07D239/94 атомы азота C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D491/056 с двумя или более атомами кислорода в качестве гетероатомов в кислородсодержащем кольце A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | БРЕДБЁРИ Роберт Хью (GB), АННЕКВЕН Лоран Франсуа Андре (GB), КЕТТЛ Джейсон Грант (GB) |
| Патентообладатель(и): | АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2003-03-26 публикация патента:
10.02.2009 |
Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора пролиферативного действия и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. В формуле (I)
G1 и G 2 каждый независимо представляет собой галоген; Х 1-R1 выбран С1 -С6-алкокси, X2 представляет простую связь; Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем Q 1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C1-С6-алкила, C 1-С6-алкокси, C1 -С6-алкилтио, C1-С 6-алкилсульфинила, C1-С 6-алкилсульфонила, N-C1-С 6-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил]карбамоила, С2-С 6-алканоила, сульфамоила, N-C1-С 6-алкилсульфамоила, N,N-ди-[С1-С 6-алкил]сульфамоила, карбамоилС1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилкарбамоилС1-С6 -алкила, N,N-ди-[С1-С6 -алкил]карбамоилС1-С6 -алкила, сульфамоилС1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилсульфамоилС1-С6 -алкила, N,N-ди-[С1-С6 -алкил]сульфамоилС1-С6 -алкила, С2-С6-алканоилС 1-С6-алкила, или из группы формулы: Q2-Х3-, где X 3 представляет собой СО и Q2 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота и серы, и где Q 2 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, C 1-С4-алкила, и где любая C 1-С6-алкильная и С 2-С6-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C1-С6-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C 1-С6-алкокси, С2 -С6-алканоилокси и NRa Rb, где Ra представляет собой водород или С1-С4 -алкил и Rb представляет собой водород или С1-С4-алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, и выбраны из галогена и С1-С3 -алкилендиокси. 8 н. и 19 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Производное хиназолина формулы I:
в которой G1 и G 2 каждый независимо представляет собой галоген;
X 1-R1 выбран из C1 -С6-алкокси,
X2 представляет простую связь;
Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C1-С 6-алкила, C1-С6 -алкокси, C1-С6-алкилтио, C1-С6-алкилсульфинила C1-С6-алкилсульфонила, N-C1-С6-алкилкарбамоила N,N-ди-[C1-С6-алкил]карбамоила, С2-С6-алканоила, сульфамоила, N-C1-С6 -алкилсульфамоила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил]сульфамоила, карбамоилC1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилкарбамоилC1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]карбамоилC1-С6 -алкила, сульфамоилC1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилсульфамоилC1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]сульфамоилC1-С6 -алкила, С2-С6-алканоилС 1-С6-алкила, или из группы формулы:
Q2-X3-,
где X3 представляет собой СО и Q 2 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота и серы, и где Q2 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С1-С 4-алкила,
и где любая C1-С 6-алкильная и С2-С 6-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C 1-С6-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C1-С 6-алкокси, С2-С6 -алканоилокси и NRaRb , где Ra представляет собой водород или С1-С4-алкил и R b представляет собой водород или С1 -С4-алкил,
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, и выбраны из галогена и C 1-С3-алкилендиокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1 , G1, G2, X 1 и X2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 3-7 членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранных из азота и серы, где кольцо
связано с группой X2-О- при помощи кольцевого атома углерода, и где Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C1-С 6-алкила, C1-С6 -алкокси, C1-С6-алкилтио, C1-С6-алкилсульфинила, C1-С6-алкилсульфонила, N-C1-С6-алкилкарбамоила, N,N-ди-[С1-С6-алкил]карбамоила, С2-С6-алканоила, сульфамоила, N-C1-С6 -алкилсульфамоила, N,N[-ди-[C1-С 6-алкил]сульфамоила, C1-С 6-алкансульфониламино, карбамоил(C1 -С6-алкила), N-C1 -С6-алкилкарбамоил C1 -С6-алкила, N,N-ди-[С1 -С6-алкил]карбамоил C1 -С6-алкила, сульфамоил C 1-С6-алкила, N-C1 -С6-алкилсульфамоил C1 -С6-алкила, N,N-ди-[C1 -С6-алкил]сульфамоил C1 -С6-алкила, С2-С 6-алканоил C1-С6 -алкила, или из группы формулы:
Q2 -X3-,
где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолино и 4-, 5- или 6-членной моноциклической гетероциклической группы, содержащей 1 гетероатом азота и необязательно 1 или 2 гетероатома, выбранных из серы и азота, и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С1-С 4-алкила,
и где любая C1-С 6-алкильная и С2-С 6-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C 1-С6-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C1-С 6-алкокси, С2-С6 -алканоилокси и NRaRb , где Ra представляет собой водород или С1-С4алкил и R b представляет собой водород или C1 -С4алкил,
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, и выбраны из галогена, гидрокси, С1-С4-алкила и C 1-С3-алкилендиокси.
3. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R 1, G1, G2, Х1 и Х2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q1 представляет собой С3-С 7циклоалкил или гетероциклил, где Q1 необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C 1-С6-алкила, C1 -С6-алкокси, C1-С 6-алкилтио, C1-С6 -алкилсульфинила, С1-С6 -алкилсульфонила, N-C1-С 6-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил]карбамоила, С2-С 6-алканоила, сульфамоила, N-C1-С 6-алкилсульфамоила, N,N-ди-[C1-С 6алкил]сульфамоила, карбамоил C1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилкарбамоил C1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]карбамоил C1-С6 -алкила, С2-С6-алканоил C1-С6-алкила,
и где любая C1-С6 -алкильная и С2-С6 -алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C1 -С6-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, С1-С 4-алкокси и NRaRb , где Ra представляет собой водород или С1-С4-алкил и R b представляет собой водород или С1 -С4-алкил,
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранных из азота, кислорода и серы.
4. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G 1, G2, X1 и X2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q1 представляет собой неароматическое насыщенное 4-, 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 или 2 кольцевым(и) гетероатомом(ами) азота, где кольцо связано с группой X2-О- при помощи кольцевого атома углерода, и где Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из циано, карбамоила, C1 -С6-алкила, C1-С 6-алкилтио, C1-С6 -алкилсульфинила, C1-С6 -алкилсульфонила, N-C1-С 6-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил]карбамоила, С2-С 6-алканоила, сульфамоила, N-C1-С 6-алкилсульфамоила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил] сульфамоила, карбамоилС1 -С6-алкила, N-C1-С 6-алкилкарбамоил C1-С 6-алкила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил]карбамоилC1-С 6-алкила, сульфамоил C1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилсульфамоил C1-С6 -алкила, N,N-ди-[С1-С6 -алкил]сульфамоил C1-С6 -алкила, С2-С6-алканоил C1-С6-алкила или из группы формулы:
Q2-X 3-,
где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолино, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила
и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С1-С 4алкила,
и где любая C1-С 6-алкильная или С2-С 6-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C 1-С6-алкила и/или необязательно
заместитель, выбранный из циано, C1-С 6-алкокси, С2-С6 -алканоилокси и NRa Rb , где Ra представляет собой водород или С1-С4алкил и R b представляет собой водород или С1 -С4-алкил,
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, выбранных из галогена, гидрокси, C 1-С4-алкила и C1 -С3-алкилендиокси.
5. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R 1, G1,
Q1 , X1 и X2 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q1 выбран из пирролидинила и пиперидинила, связанного с группой Х2-O- при помощи кольцевого атома углерода и где пирролидинильная или пиперидинильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из циано, карбамоила, C 1-С6-алкила, C1 -С6-алкилтио, C1-С 6-алкилсульфинила, C1-С 6-алкилсульфонила, N-С1-С 6-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C1-С 6-алкил]карбамоила, С2-С 6-алканоила, сульфамоила, N-C1-С 6-алкилсульфамоила, N,N-ди-[С1-С 6-алкил]сульфамоила, карбамоилС1-С 6-алкила, N-С1-С6 -алкилкарбамоилС1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]карбамоилC1-С6 -алкила, сульфамоилС1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилсульфамоил C1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]сульфамоил C1-С6 -алкила и С2-С6-алканоилС 1-С6-алкила, или из группы формулы:
Q2-X3-,
где X3 представляет собой СО и Q 2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила и пирролидин-2-ила,
и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С1-С 4-алкила,
и где любая C1-С 6-алкильная или С2-С 6-алканоильная группа в пределах Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C 1-С6-алкила и/или необязательно
заместитель, выбранный из циано, C1-С 6-алкокси, С2-С6 -алканоилокси и NRaRb , где Ra представляет собой водород или С1-С4алкил и R b представляет собой водород или С1 -С4-алкил,
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из пирролидин-1-ила, пиперидино и пиперазин-1-ила, где кольцо необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, выбранных из галогена, гидрокси, С1-С4-алкила и метилендиокси.
6. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G 1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q 1-X2 выбран из пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила и пиперидин-3-ила, где Q1 замещен в положении 1 группой, которая выбрана из С 1-С4-алкила, С1 -С4-алкилсульфонила, С2 -С4-алканоила, С2 -С4-алканоилС1-С 3-алкила, аминоС1-С 3-алкилсульфонила, N,N-ди-алкиламино-C1 -С3-алкилсульфонила, N,N-ди[С 1-С4-алкил]аминоC 1-С3-алкилсульфонила, пирролидин-1-ил-С 2-С4-алканоила, 3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил-С 2-С4-алканоила, пиперидино-С 2-С4-алканоила, пиперазин-1-ил-С 2-С4-алканоила, морфолино-С 2-С4-алканоила и группы формулы:
Q2-X3-,
где X3 представляет собой СО и Q 2 представляет собой пирролидин-2-ил и где любая пирролидин-1-ильная, пирролидин-2-ильная, морфолино, пиперидино или пиперазин-1-ильная группа в пределах заместителя на Q1 или
которая представлена Q2 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из С1-С 4алкила, С2-С4 алканоила и галогена, и где любая С2-С 4-алканоильная группа в заместителе на Q 1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C 1-С3-алкила,
и где любая С 1-С4алкильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковьми или разными, выбранных из гидрокси, C1-С4 алкокси.
7. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G 1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q 1-X2 выбран из пиперидин-3-ила, (3R)-пиперидин-3-ила, (3S)-пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила, и где пиперидинильная группа в Q1-X2 замещена на кольцевом атоме азота заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, метилсульфонила, этилсульфонила, ацетила, пропионила, изобутирила, карбамоилметила, N-метилкарбамоилметила, 2-(N-метилкарбамоил)этила, N-этилкарбамоилметила, 2-(N-этилкарбамоил)этила, N,N-диметилкарбамоилметила, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этила, N,N[-диэтилкарбамоилметила, 2-(N,N-диэтилкарбамоил)этила, N-метиламиноацетила, N-этиламиноацетила, 2-(N-метиламино)пропионила, 2-(N-этиламино)пропионила, N,N-диметиламиноацетила, 2-(N,N-метиламино)пропионила N,N-диэтиламиноацетила, 2-(N,N-диэтиламино)пропионила, N-метил-N-этиламиноацетила, 2-(N-метил-N-этиламино)пропионила, ацетоксиацетила, 2-(ацетокси)пропионила, 2-(N-метиламино)этилсульфонила, 2-(N-этиламино)этилсульфонила, 2-(N,N-ди-метиламино)этилсульфонила, 2-(N,N-диэтиламино)этилсульфонила, 3-(N-метиламино)пропилсульфонила, 3-(N-этиламино)пропилсульфонила, 3-(N,N-ди-метиламино)пропилсульфонила, 3-(N,N-ди-этиламино)пропилсульфонила, пирролидин-1-илацетила, 2-(пирролидин-1-ил)пропионила, 3,4-метилендиоксипирролидин-1-илацетила, 2-(3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил)пропионила, пиперидиноацетила, 2-пиперидинопропионила, морфолиноацетила, 2-морфолинопропионила, пиперазин1-илацетила, 2-пиперазин-1-илпропионила и группы формулы:
Q2-X3-,
где X3 представляет собой СО и Q 2 выбран из морфолино, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пиперидино и пиперазин-1-ила,
и где любая пирролидин-1-ильная, пирролидин-2-ильная, морфолино, пиперидино или пиперазин-1-ильная группа в пределах заместителя на Q1 или
которая представлена Q2 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из метила, этила, ацетила, фтора и хлора, и где любая ацетильная, пропионильная или изобутирильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и метила,
и где любая С 1-С4алкильная группа в заместителе на Q1 необязательно имеет один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси, метокси.
8. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R1, G 1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q 1-X2 представляет собой группу формулы А:
в которой R4 выбран из карбамоила, N-C1-С6-алкилкарбамоила, N,N-ди-[C1-С6-алкил]карбамоила и группы формулы:
Q2-X 3-,
где X3 представляет собой СО и Q2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из 4-, 5- или 6-членной моноциклической гетероциклической группы, содержащей 1 гетероатом азота и необязательно 1 или 2 гетероатома, выбранных из серы, кислорода и азота,
и где Q2 присоединен к X3 при помощи кольцевого атома азота,
и где Q 2 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из галогена, С 1-С4алкила,
и где любая C 1-С6-алкильная или С 2-С6-алканоильная группа в пределах R4 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C1-С6-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано и C 1-С6-алкокси, R5 выбран из водорода, C1-С 6-алкила, C1-С6 -алкилтио, C1-С6-алкилсульфинила, C1-С6-алкилсульфонила, С2-С6-алканоила, карбамоилС1-С6-алкила, N,N-С1-С6-алкилкарбамоилС 1-С6-алкила, N,N-ди-[С 1-С6-алкил]карбамоилС 1-С6-алкила, сульфамоил C 1-С6-алкила, N-С1 -С6-алкилсульфамоилС1 -С6-алкила, N,N-ди-[C1 -С6-алкил]сульфамоилC1 -С6-алкила и С2-С 6-алканоилC1-С6 -алкила,
и где любая C1-С 6-алкильная или С2-С 6-алканоильная группа в пределах R5 необязательно имеет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и C 1-С6-алкила и/или необязательно заместитель, выбранный из циано, C1-С 6-алкокси и NRaRb , где Ra представляет собой водород или С1-С4-алкил и R b представляет собой водород или С1 -С4-алкил,
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 кольцевым гетероатомом азота и необязательно 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, которое необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, на доступном кольцевом атоме углерода, выбранных из галогена, гидрокси, С1-С4-алкила и C 1-С3-алкилендиокси.
9. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором каждый из R 1, G1, G2 и X1 имеет любое из значений, указанных в п.1; и
Q1-X2 представляет собой группу формулы А:
в которой R4 выбран из N,N-ди-[С 1-С4-алкил]карбамоила и группы формулы:
Q2-X3-,
где X3 представляет собой СО и Q 2 выбран из пирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, и где Q2 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из фтора, хлора и метила,
и где любая С1-С 4-алкильная группа в пределах R4 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из гидрокси и/или необязательно заместитель, выбранный из метокси,
R5 выбран из водорода, метила, этила, изопропила, изобутила и циклопропилметила.
10. Производное хиназолина формулы I по любому из предыдущих пунктов, в котором G1 представляет собой фтор и G2 представляет собой хлор.
11. Производное хиназолина формулы I по любому из предыдущих пунктов, в котором R1-X 1 представляет собой С1-С 4-алкокси.
12. Производное хиназолина формулы I по любому из предыдущих пунктов, в котором R1 -X1 представляет собой метокси.
13. Производное хиназолина формулы I по п.1,
в котором
R1-X1 представляет собой С1-С4-алкокси;
Q1-X2 представляет собой группу формулы А:
в которой R4 представляет собой N,N-диметилкарбамоил или морфолинокарбонил;
R 5 представляет собой водород или метил;
G 1 представляет собой фтор; и
G2 представляет собой хлор;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором
R1-X1 - выбран из водорода, метокси, этокси и 2-метоксиэтокси;
X 2 представляет собой простую связь;
Q 1 представляет собой неароматическое насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1 гетероатомом азота и необязательно 1 гетероатомом, выбранным из кислорода и азота, где кольцо
связано с группой X 2-О- при помощи кольцевого атома углерода,
при этом атом азота любой NH группы в Q1 необязательно имеет заместитель, выбранный из циано, карбамоила, С 1-С4алкила, С1 -С4-алкилсульфонила, N-С1-С4-алкилкарбамоила, N,N-ди-[С1-С4-алкил]карбамоила, С2-С4-алканоила, сульфамоила, N-С1-С4 -алкилсульфамоила, N,N[-ди-[С1-С 4-алкил]сульфамоила, карбамоилС1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилкарбамоил C1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]карбамоилC1-С6 -алкила, сульфамоилС1-С 6-алкила, N-C1-С6 -алкилсульфамоил C1-С6 -алкила, N,N-ди-[C1-С6 -алкил]сульфамоилC1-С6 -алкила, С2-С6-алканоилС 1-С6-алкила, цианоС 1-С4-алкила, С1 -С4-алкоксиС1-С 4алкила, аминоС2-С 4-алканоила, С1-С 4алкиламино-С2-С4 -алканоила, N,N-ди-[С1-С 4-алкил]амино-С2-С 4-алканоила, карбамоилС1-С 3-алкила, N-С1-С4 -алкилкарбамоил C1-С3 -алкила, N,N-ди-[С1-С4 -алкил]карбамоилС1-С3 -алкила, (С1-С4-алкокси)-С 1-С3-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2), амино-С1-С 3-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2), N-[С1-С4-алкил]амино-С 1-С3-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2) и N,N-ди-[С1 -С4-алкил]амино-С1 -С3-алкилS(O)q (где q означает 0, 1 или 2),
и Q1 необязательно имеет на любом доступном атоме углерода в кольце 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-С4 -алкила, и где любой С1-С 4-алкил в Q1 необязательно имеет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из фтора и хлора; и G1 и G 2 каждый независимо выбран из фтора, хлора и брома, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Производное хиназолина формулы I по п.1, в котором
R1-X 1- выбран из С1-С 4-алкокси;
X2 представляет собой простую связь;
Q1 представляет собой полностью насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо с необязательно 1 дополнительным гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, где кольцо связано с
группой X2-О- при помощи атома углерода в кольце,
и где Q1 имеет заместитель на кольцевом, выбранный из карбамоила, N-C1-C 4-алкилкарбамоила, N,N-ди-[С1-С 4-алкил]карбамоила, карбамоилС1-С 3-алкила, N-С1-С4 -алкилкарбамоилС1-С3 -алкила, N,N-ди-[С1-С4 -алкил]карбамоилС1-С3 -алкила, С2-С4-алканоила, аминоС2-С4-алканоила, С2-С4-алкиламино-С 2-С4-алканоила, N,N-ди-[С 1-С4-алкил]амино-С 2-С4-алканоила, пирролидин-1-ил-С 2-С4-алканоила, пиперидино-С 2-С4-алканоила, пиперазин-1-ил-С 2-С4-алканоила и морфолино-С 2-С4-алканоила, или группы формулы:
Q2-X3-,
где X3 представляет собой СО и Q 2 выбран из морфолино, пирролидин-1-ила и пиперидино,
и где атом азота любой группы NH в пределах заместителя на Q1 необязательно имеет заместитель, выбранный из С1-С4-алкила,
G1 означает фтор, a G 2 означает хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина; и
6-{[1-(карбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
17. Производное хиназолина формулы I в соответствии с п.1, выбранное из:
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(1-метилпирролидин-3-ил)окси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]хиназолина;.
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;
6-[1-(N,N-диметилсульфамоил)пиперидин-4-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(морфолиноацетил)пиперидин-4-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(пирролидин-1-илацетил)пиперидин-4-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{1-[3-(диметиламино)пропилсульфонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]окси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-илокси-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
6-(1-ацетилпиперидин-3-илокси)-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-диметилкарбамоил)пирролидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-диметилкарбамоил)-1-метилпирролидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-N,N-диметиламиноацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
6-[1-(ацетоксиацетил)пиперидин-3-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси]-7-
метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-метилпирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3S)-1-метилпирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;
6-[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-1-(N,N-диметилсульфамоил)пирролидин-3-
илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-(пиперидин-3-илокси)хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-диметилкарбамоил)-1-метилпирролидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-диметилкарбамоил)-1-метилпирролидин-2-илокси]-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(2RS,4R)-1-метил-2-(морфолинокарбонил)-пирролидин-4-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-пиперидин-3-илокси]хиназолина;
6-[(3S)-1-ацетилпиперидин-3-илокси]-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-{(3S)-1-[(диметиламино)ацетил]пиперидин-3-илокси}-7-метоксихиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(пирролидин-1-илацетил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(3S)-1-(пирролидин-1-илацетил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-[(3R)-1-(гидроксиацетил)пирролидин-3-илокси]-7-метоксихиназолина;.
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{1-[(2S)-1-метилпирролидин-2-илкарбонил]пиперидин-3-илокси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)пиперидин-3-илокси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(3,3-дифторпирролидин-1-илацетил)пиперидин-3-илокси]хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{1-[[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]ацетил]пиперидин-3-илокси}хиназолина;
4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{1-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)ацетил]пиперидин-3-илокси}хиназолина; и
или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ получения производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II:
где R1, X1 , G1 и G2 имеют любые из значений, указанных в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена, с соединением формулы III:
где Q1 и X 2 имеют любые из значений, указанных в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена и Lg представляет собой вытесняемую группу, и после чего любую имеющуюся защитную группу удаляют и при необходимости получают фармацевтически приемлемую соль производного формулы I.
19. Способ получения производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли как определено в п.1, включающий модификацию или введение заместителя в группе Q 1 для получения другого производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости может быть защищена, и после чего любую имеющуюся защитную группу удаляют и при необходимости получают фармацевтически приемлемую соль производного формулы I.
20. Способ получения производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II, определенной в п.18, с соединением формулы Q 1-X2-ОН в условиях Митцунобу, где Q1 и X2 имеют любые из значений, указанных в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена, после чего любую имеющуюся защитную группу удаляют и при необходимости получают фармацевтически приемлемую соль производного формулы I.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как указано в п.1, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
22. Производное хиназолина формулы I, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для использования при лечении рака.
23. Способ ингибирования нежелательного пролиферативного действия у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, предусматривающий введение указанному животному производного хиназолина формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1.
24. Способ лечения рака у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении, предусматривающий введение указанному животному производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1.
25. Соединение формулы В или его соль:
где Y представляет собой водород или ацильную группу; и R1, X1, G 1 и G2 имеют значения, указанные в п.1.
26. Соединение по п.25, в котором R 1-X1 обозначают Н или С 1-С4-алкокси, а G 1 и G2 выбраны из фтора или хлора.
27. Соединение по п.25, которое представляет собой 4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин.
Приоритет по пунктам:
28.03.2002 по пп.3, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 26 и 27;
24.12.2002 по пп.2 и 15;
28.01.2003 по пп.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13, 17, 21, 22, 23 и 24.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D491/056 с двумя или более атомами кислорода в качестве гетероатомов в кислородсодержащем кольце
Класс A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
