способ получения фурилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент

Формула изобретения

Способ получения фурилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-b] пиридиновый фрагмент общей формулы I

включающий образование фурилгетарилметановой структуры формулы I в результате катализируемого кислотами алкилирования фуранового кольца, реакцию проводят при кипячении 2-гидрокси(фенил)метил-4,6-дизамещенных-3-замещенных карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов и 2-метилфурана в диоксане в присутствии 0,2-0,4 мл кислотного катализатора, представляющего собой смесь 70%-ной хлорной кислоты, уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты в соотношении HClO₄:(СН ₃СО)₂О:СН₃СООН=0,056:0,033:0,052 моль в течение 1,5-8 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - фурилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент.

Изобретение относится к разработке способа получения производных фурилгетарилметанов общей формулы I,

которые могут найти применение как полупродукты для получения новых полициклических производных тиено[2,3-b]пиридина.

В настоящее время среди существующих методов образования фурилметановых структур наиболее известны способы, включающие алкилирование фурановых соединений различными ароматическими и гетероароматическими спиртами [Castagnino, E.Tetrahedron Lett. 1985, 57, 6399, A.V.Butin, T.A.Stroganova, I.V.Lodina, G.D.Krapivin Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2031], катализируемые кислотами конденсации фурановых субстратов с карбонильными соединениями [Algarra, F., Avelino Corma Hermenegildo Garcia, Primo, J. Applied Catalysis A: General, 1995, 128, 119; Nair, V., Thomas, S., Mathew, S. C., Abhilash K.G., Tetrahedron, 2006, 62, 6731; A.B.Бутин, T.A.Строганова, В.Т.Абаев, В.Е.Заводник ХГС, 1996, 2, 168].

Однако большинство этих методов позволяют получать симметричные метановые структуры, тогда как синтез несимметричных структур требует применения либо специфических реагентов (Katritzky, A.R.; Xie, L.; Fan, W.Q.J. Org. Chem. 1993, 58, 4376. Katritzky, A.R.; Li, J.J. Org. Chem. 1995, 60, 638; Naef, R. Dyes and Pigments, 1981, 2, 57) либо приводит к относительно невысоким выходам целевых продуктов. Кроме того, эти способы пригодны для получения фурилметановых структур, в которых в состав молекул наряду с фурановым кольцом входит фенильный (арильный) или простой гетероциклический заместитель. Методы же синтеза метанового каркаса, содержащего сложный конденсированный гетероциклический фрагмент (а именно, тиено[2,3]пиридиновый), в литературе отсутствуют.

Известен способ, в котором для формирования фурилметановой структуры используется алкилирование фуранового субстрата замещенными бензгидролами [А.V.Butin, T.A.Stroganova, I.V.Lodina and G.D.Krapivin / Tetrahedron Lett, 2001, 42, 2031; A.V.Butin, S.К.Smimov, T.A.Stroganova, W.Bender and G.D.Krapivin / Tetrahedron, 2007, 63, 474].

Техническим результатом является формирование новой гетероциклической системы - фурилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент, в результате алкилирования 2-метилфурана 2-гидрокси(фенил)метил-4,6-дизамещенными-3-замещенными карбоксамидо-тиено[2,3b]пиридинами.

Технический результат достигается тем, что в способе получения фурилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент общей формулы I

включающем образование фурилгетарилметановой структуры в результате катализируемого кислотами алкилирования фуранового кольца; реакцию проводят при кипячении спиртов 2 и 2-метилфурана в диоксане в присутствии 0,2-0,4 мл кислотного катализатора, представляющего собой смесь 70%-ной хлорной кислоты, уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты в соотношении HClO₄:(СН₃CO) ₂О:СН₃СООН=0,056:0,033:0,052 моль в течение 1,5-8 часов.

Отличием предлагаемого способа получения производных фурилгетарилметана I является использование в качестве исходного соединения синтетически легко доступных спиртов ряда 3-аминотиено[2,3-b]пиридина [Липунов M.M., N1-[2-гидроксиалкил(арил)метилтиено[2,3-b]пиридин-3-ил]ариламиды в синтезе 4Н-пиридо[3',2':4,5][3,2-d][1,3]оксазинов и 2-алкоксиариламиды в синтезе 4Н-пиридо[3',2':4,5][3,2-а][1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3карбоксамидотиено[2,3-b]пиридтов / Липунов М.М., Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Фирганг С.И., Крапивин Г.Д. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - т.48, вып.12. - С.81-84].

Применение в качестве кислотного катализатора смеси 70%-ной хлорной кислоты, уксусного ангидрида и уксусной кислоты (HClO₄:(СН₃ CO)₂О:СН₃СООН в соотношении 0,056:0,033:0,052 моль) позволяет проводить реакцию в отсутствии воды (уксусный ангидрид выступает в роли водоотнимающего средства, связывая воду, содержащуюся в хлорной кислоте, а также воду, выделяющуюся в ходе реакции).

Осуществление реакции в безводной среде дает возможность даже в условиях длительного контакта с кислотным катализатором в значительной степени сократить осмоление фуранового субстрата и уменьшить количество побочных превращений как исходных метанолов 2а-ж, так и образующихся в ходе реакции фурилгетарилметанов 1а-ж. Следствием этого являются довольно высокие выходы целевых продуктов.

Выбор в качестве растворителя безводного диоксана объясняется, во-первых, хорошей растворимостью в нем исходных спиртов при нагревании. Во-вторых, способность диоксана давать комплексы с молекулами хлорной кислоты превращает последнюю в более мягкий катализатор, не вызывающий сильного осмоления 2-метилфурана даже при кипячении реакционной смеси.

Все вышесказанное способствует протеканию реакции и позволяет достичь полной конверсии исходных веществ в производные фурилгетарилметана в течение 1,5-8 часов без значительного смолообразования в ходе реакции, что в свою очередь снижает потери при очистке и способствует получению высоких выходов целевых продуктов.

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что оптимальным является проведение реакции при кипячении реагентов в диоксане с добавлением катализатора 0,2-0,4 мл на 5 ммоль спирта 2а-ж, поскольку в этом случае выходы фурилгетарилметанов достигают 60-95%, а длительность процесса составляет 1,5-8 часов.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-ж подтверждены данными 1H ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Ниже приведены примеры осуществления заявляемого способа получения производных фурилгетарилметана 1.

Исходные спирты ряда тиено[2,3-b]пиридина получены по методике, аналогичной приведенной в работе [Ляпунов М.М., N1-[2-гидроксиалкил(арил)метилтиено[2,3-b]пиридин-3-ил]ариламиды в синтезе 4Н-пиридо[3',2':4,5][3,2-d][1,3]оксазинов и 2-алкоксиариламиды в синтезе 4Н-пиридо[3',2':4,5][3,2-d][1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3-карбоксамидо-тиено[2,3-b]пиридинов / Ляпунов М.М., Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Фирганг С.И., Крапивин Г.Д. // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - т.48, вып.12. - С.81-84].

Физико-химические характеристики спиртов 2а-ж приведены в таблице 1.

Таблица 1 Физико-химические характеристики спиртов 2 а-ж
№	Структура	Тпл, °С	Вычислено/Найдено, %					1H ЯМР(300 МГц),
			С	Н	N	O	S	(м.д.), КССВ (J, Гц)
2а		122-123						2,54 (с, 6Н, СН3 ), 5,97 (д, 1Н, J=5,8, CH), 6,03 (д, 1Н, J=5,8, ОН), 6,88 (с, 1Н, НРу), 7,15-7,19 (м, 1Н, H 4Ph), 7,22-7,26 (м, 2Н, H3,5ph), 7,41 (д, 2Н, J=7,9, H2,6Ph), 7,45-7,50 (м, 2Н, Н3',5'Ph), 7,52-7,56 (м, 1Н, H4'Ph); 8,00 (д, 2Н, J=8,0, H 2,6Ph), 9,84 (с, 1Н, NH)
26		137-138						2,47 (с, 6Н, СН3 ), 6,02 (д, 1Н, J=4,41, CH), 6,36 (с, 1Н, ОН), 6,72 (с, 1Н, Н 3Fur), 7,02 (с, 1Н, НРу), 7,17-7,34 (м, 4Н, НPh+Н4Fur ), 7,37 (д, 2Н, J=6,60, H2,6Ph), 7,95 (с, 1Н, Н2Fur), 9,97 (уш.с., 1Н, NH)

2в		257-258						6,12 (д, 1Н, J=4,39, CH), 6,44 (д, 1Н, J=4,40, ОН), 7,06-7,54 (м, 18Н, HPh ), 7,74 (с, 1Н, НРу), 8,15-8,26 (M, 2H, HPhCO), 9,54 (c, 1H, NH)
2г		157-158						2,58 (с, 3H, СН3 ), 3,21 (с, 3H, -СН2ОСН 3), 4,73 (д, 1Н, J=13,5); 4,77 (д, 1Н, J=13,5); 6,03 (д, 1Н, J=5,9, CH), 6,45 (д, 1Н, J=5,9, ОН), 7,21-7,25 (м, 1Н, Н 4Ph), 7,27-7,31 (м, 2Н, Н3,5Ph); 7,37 (д, 2Н, J=8,0, H2,6Ph), 7,55-7,59 (м, 2Н, Н3'5'Ph), 7,62-7,66 (м, 1Н, H4'Ph); 7,96 (д, 2Н, J=8,1, H 2',6'Ph), 9,98 (уш.с, 1Н, NH)
2д		163-164						2,66 (с, 3H, СН3 ), 3,21 (с, 3H, СН2ОСН3 ), 4,70 (д, 1Н, J=13,5); 4,74 (д, 1Н, J=13,5); 6,01 (д, 1Н, J=6,0, CH), 6,43 (д, 1Н, J=6,0, ОН), 6,59 (дд, 1Н, J=3,6, J=1,9, Н 4Fur), 7,32 (д, 1Н, J=3,6, Н3Fur), 7,19-7,23 (м, 1Н, Н4Ph); 7,25 (с, 1Н, Н Ру), 7,25-7,29 (м, 2Н, Н3,5Ph), 7,35 (д, 2Н, J=7,8, Н2,6Ph), 7,97 (д, 1Н, J=1,9, H5Fur); 9,91 (уш.с, 1H, NH)
2е		165-166						2,6 (с, 3H, СН3 -Pr), 3,27 (с, 3H, ОСН3), 4,75 (с, 2Н, ОС2ОСН3), 6,03 (д, 1Н, J=1,96,СН), 6,51 (д, 1Н, J=2,93, ОН), 7,21-7,41 (м, 7Н, H Ph+HPy+H4Tf ), 7,91 (д, 1Н, J=4,39, Н3Tf, 7,96 (д, 1Н, J=3,42, H5Tf), 10,04 (с, 1Н, NH)

2ж		200-201								1,96 (с, 3H, СН 3-Fur), 6,00 (с, 1Н, СН), 6,22 (с, 1Н, ОН), 6,50 (д, 1Н, J=2,44, HFur), 6,88 (д, 1Н, H Fur), 7,25 (д, 2Н, J=7,33, Н3",5"Ph ), 7,80 (д, 2Н, J=7,32, Н3',5'Ph ), 7,96 (с, 1Н, НРу), 8,20 (д, 2Н, J=6,84, Н3,5Ph), 9,97 (с 1H, NH)
Таблица 2 Физико-химические характеристики исходных соединений
Структура, название			Брутто формула				молекулярная масса				Т кип, °С	Плотность, г/мл
Сильван			С5 Н6О				82,10				63-66	0,910
Хлорная кислота HClO 4							100,46					1,664
Уксусная кислота СН 3СООН			С2 Н4O				60,05				117-118	1,049
Уксусный ангидрид (СН 3СО)2O			С4Н6О 3				102,09				138-140	1,082
Диоксан			C4 H8O2				88,11				100-102	1,034

Пример 1.

N{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-4,6-диметил-тиено[2,3-b]пиридин-3-ил}бензамид 1a

Смесь спирта 2а (5 ммоль), сильвана (7,5 ммоль) и 0,3 мл катализатора - смесь 70%-ной хлорной кислоты HClO ₄ 0,033 моль, уксусного ангидрида (СН₃ СО)₂O 0,056 моль и уксусной кислоты СН ₃СООН 0,052 моль - кипятят в диоксане (20 мл) в течение 4 часов до полного израсходования исходного вещества. Контроль осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). По окончании реакции реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют NaHCO₃ до рН 7. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают с силикагелем из смеси этилацетат/петролейный эфир, получая соединение 1а в виде белых кристаллов с выходом 80%. Тпл. 229-230°С. ¹H NMR (500 MHz, ДМСО):

=2,2 (с, 3H, СН₃-Fur), 2,5 (с, 6Н, СН₃-Ру), 5,85 (с, 1Н, СН), 6,01 (д, 1Н, J=2,93, H_Fur), 6,03 (д, 1Н, J=2,93, H _Fur), 7,05 (с, 1Н, Н_Py), 7,2-7,4 (м, 5Н, Н_Ph), 7,5-7,65(м, 3H, H _COPh), 7,9 (д, 2Н, J=, Н3,5_PhCO), 10,12 (с, 1Н, NH). Вычислено для C₂₈H ₂₄N₂O₂S: С 74,31, Н 5,35, N 6,19, О 7,07, S 7,09. Найдено: С 73,05, Н 5,21, N 6,30, O 7, 13, S 6,93.

Пример 2.

N-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридин-3-ил}бензамид 1а получают аналогично, но катализатор добавляют в количестве 0,1 мл.

Длительность реакции в этом случае составляет 5 часов 30 минут (контроль ТСХ), выход продукта реакции 73%.

Пример 3.

N-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридин-3-ил}бензамид 1a получают аналогично, но катализатор добавляют в количестве 0,2 мл.

Длительность реакции в этом случае составляет 4 часа 45 минут (контроль ТСХ), выход продукта реакции 76%.

Пример 4.

N-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-3-ил}бензамид 1a получают аналогично, но катализатор берут в количестве 0,5 мл. Длительность реакции в этом случае составляет 3 часа 40 минут (контроль ТСХ), выход продукта реакции - 61%.

Как следует из приведенных примеров, на продолжительность процесса влияет количество катализатора. Увеличение доли катализатора в смеси ускоряет процесс, но снижает выходы продукта реакции из-за его частичного осмоления.

Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции в присутствии 0,2-0,4 мл катализатора на 5 ммоль спирта 2а при температуре кипения растворителя, поскольку в этом случае выход N-{2-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-4,6-диметил-тиено[2,3-b]пиридин-3-ил}бензамида 1а достигает 80%, а длительность процесса составляет 4 часа.

Заявляемым способом получен ряд гетарилфурилметанов 1а-ж, для которых в таблице 3 приведены длительность реакции, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики.

Таблица 3 Выходы и физико-химические характеристики производных гетарилфурилметана 1а-ж

№

структура

Продолжить реакции, часов

Кол-во катализатора, мл

Выход, %

tпл, °С

Брутто-формула

Найдено, %

Вычислено, %

1Н ЯМР-спектр (300 МГц), (м.д.), КССВ (J, Гц)

С

Н

N

О

S

1a

4,0

0,3

80

229-230

C28Н24N 2O2S

2,21 (с, 3H, СН3 -Fur), 2,5 (с, 6Н, СН3-Ру), 5,85 (с, 1Н, СН), 6,01 (д, 1Н, J=2,93, HFur), 6,06 (д, 1Н, J-3,05, HFur), 7,06 (с, 1Н, Н Ру), 7,26 (д, 2Н, J=7,94, H2,6Ph), 7,30-7,35 (м, 3H, HPh), 7,65-7,51 (м, 3H,

												HPhCO), 7,97 (д, 2Н, J=7,94, H 2'5'Ph), 10,13 (с, 1H,NH)
1б		5	0,3	95	229-230	C 29H26N2O 3S						2,2 (с, 3H, СН3 -Fur), 2,5 (с, 6Н, 2СН3-Ру), 5,81 (с, 1Н, СН), 6,02 (д, 1Н, J=2,93, HPur), 6,06 (д, 1Н, J=2,93, HPur), 6,71 (т, 1Н, J=1,46, H4FurCO), 7,05 (c, 1Н, H Fur), 7,05 (c, 1Н, Н3FurCO), 7,20-7,38 (м, 6Н, НPh+НPy), 7,94 (с, 1Н, H5FurCO), 10,03 (с, 1Н, NH)
1в		1,5	0,2	71	198-199	C38H28N 2O2S						2,2 (с, 3H, СН3 -Fur), 5,92 (с, 1Н, СН), 6,04 (д, 1Н, J=2,93, H Fur), 6,10 (д, 1Н, J=2,93, HFur), 7,02-7,55 (м, 18Н, HPh), 7,76 (c, 1Н, H Py), 8,19 (д, 2Н, J=6,35, Н3,5PhCO ), 9,65 (с, 1H, NH)
1г		7,0	0,2	75	204-205	C27H24N 2O4S						2,22 (с, 3H, СН3 -Fur), 2,58 (с, 3H, СН3-Ру), 3,28 (с, 3H, ОСН3), 4,76 (д, 1Н, J=13,97, СН 2ОСН3), 4,79 (д, 1Н, J=13,97, СН 2ОСН3), 5,86 (с, 1Н,

												СН), 6,0 (д, 1Н, J=2,82, HFur), 6,10 (д, 1Н, J=2,82, НFur), 7,3 (с, 1Н, Н Ру), 7,52-7,66 (м, 3H, HPh), 7,97 (д, 2Н, J=7,36, Н3,5PhCO), 10,02 (с, 1Н, NH)
1д		7,0	0,3	80	144-145	С26Н22N 2O3S						2,22 (с, 3H, СН3 -Fur), 2,6 (с, 3H, СН3-Ру), 3,27 (с, 3H, ОСН3), 4,78 (с, 2Н, СН2 ОСН3), 5,82 (с, 1Н, СН), 6,0 (д, 1Н, J=2,93, НFur), 6,06 (д, 1Н, J=2,93, H Fur), 6,73 (дд, 1Н, J=1,46, J=H4FurCO ), 7,21-7,36 (м, 7Н, НPh+Н Ру+Н2FurCO), 7,96 (д, 1Н, J=0,97, H5FurCO), 9,98 (c, 1H, NH)
1e		8,0	0,3	82	197-198	C26H22N 2O2S2						2,22 (с, 3H, СН3 -Fur), 2,6 (с, 3H, СН3-Ру), 3,27 (с, 3H, ОСН3), 4,78 (с, 2Н, СН2 ОСН3), 5,82 (с, 1Н, СН), 6,03 (д, 1Н, J=2,93, НFur), 6,07 (д, 1Н, J=2,93, H Fur), 7,21-7,37 (м, 8Н, HPh+H Py+H4Tf); 7,88 (д, 1Н, J=4,88, H 3Tf),

												7,97 (д, 1Н, J=3,91, H5Tf), 10,08 (с, 1Н, NH)
1ж		2,5	0,4	60	218-219	С37Н28N 2O38						1,89 (с, 3H, СН3 -Fur1), 2,23 (с, 3H, СН 3-PFur2), 6,02 (с, 1Н, СН), 6,10 (д, 2Н, J=2,93, HFur1), 6,90 (д, 2Н, J=2,94, HFur2), 7,21-7,35 (м, 5Н, H Ph'), 7,41-7,59 (м, 6Н, Н3,4,5Ph +Н3',4',5'Ph), 7,77 (д, 2Н, J=7,33, H2,6Ph), 7,97 (с, 1Н, НРу), 8,18 (д, 2Н, J=6,60, H2',6'Ph), 10,08 (с, 1Н, NH)