способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака

Формула изобретения

Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака, включающий индукционную химиотерапию посредством цисплатины и 5-фторурацила и последующую химиолучевую терапию с введением 1 раз в неделю карбоплатина, отличающийся тем, что за 30-40 мин до проведения лучевой терапии больному в полость рта вводят «Колетекс-гель-ДНК-Л», повторяя затем введения его каждые 3-4 ч во время и 2-3 раза в день в течение 1 месяца после окончания лучевой терапии, облучение больного осуществляют ежедневно до суммарной очаговой дозы 72-74 Гр с использованием конформной лучевой терапии на основе объемного трехмерного планирования.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей головы и шеи.

Опухоли головы и шеи - смешанная группа опухолей, составляющая, по данным отечественной и мировой статистики, 3-5% в структуре онкологической заболеваемости. На долю орофарингеального рака (рак полости рта и ротоглотки), среди опухолей головы и шеи, приходится 15-20%, причем несмотря на доступность визуализации более 70% пациентов поступает на лечение, как правило, с местно-распространенным процессом.

Наиболее радикальным методом лечения опухолей орофарингеальной зоны является хирургический. Однако сложность анатомо-топографического строения, позднее выявление заболевания, высокая частота локо-регионарного метастазирования, а также функционально калечащий характер оперативного вмешательства ограничивают хирургические методы лечения. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации медицинских онкологов (2004 год) сохранение органа - важная и желательная цель везде, где возможно, без ущерба для выживаемости.

Известен способ лучевого лечения больных орофарингеальным раком, при котором 5-летняя выживаемость не превышает 30-35% (Lancet. - 2006. - Vol.368. - Р.843-854).

За последние 3 десятилетия накоплен большой клинический опыт химиолучевого лечения орофарингеального рака с использованием индукционной, сопутствующей или адъювантной химиотерапии. Химиолучевое лечение, по показателям локо-регионарного контроля, общей и безрецидивной выживаемости, превышает результаты лучевой терапии, редуцирует отдаленное метастазирование и способствует функциональному сохранению органа (Lancet. - 2000. - Vol.355. - P.949-955).

Таким образом, основным методом лечения местно-распространенных опухолей орофарингеальной зоны, неоперабельных анатомически или функционально, в настоящее время признан комбинированный, заключающийся в использовании лучевой и химиотерапии в той или иной последовательности. Однако прогноз для этой группы больных остается плохим и актуальность поиска оптимальных консервативных методов лечения сохраняется. Общая 3-х и 5-летняя выживаемость больных раком полости рта составляет 41% и 30%, ротоглотки - 24% и 14% соответственно. При III стадии заболевания медиана выживаемости пациентов - 19 месяцев, при IV стадии - 11 месяцев (Prognostic Factors in Cancer 2 ed. Ed. Gospodarowicz M.K. et al. - New York: A.John Wiley and sons, 2001. - P.151-166). В среднем, через 3 года после лечения только 40-45% пациентов живы без признаков рецидива, в остальных случаях наблюдается локо-регионарный рецидив (40-60%) и/или отдаленное метастазирование (20-30%) (СА Cancer J. Clin. - 2007. - Vol.57 - P.43-66).

Известен способ лечения орофарингеального рака, включающий проведение 3-х курсов индукционной химиотерапии препаратами платины и 5-фторурацила с последующей лучевой терапией. Проведение нескольких курсов лекарственной терапии способствует уменьшению опухолевых масс до начала лучевого лечения. Объективный ответ опухоли на индукционную химиотерапию составляет 56%, из них - 20% полных ответов. К недостаткам метода следует отнести недостаточную интенсивность локо-регионарного воздействия, удлинение общего времени лечения и токсичность. Так, общая токсичность 3-4 степени составляет 28%, гематологическая токсичность - 26%, желудочная - 22%. Лучевые реакции слизистых полости рта 3-4 степени отмечены у 13% больных (Br. J. Cancer. - 2000. - Vol.83. - №12. - P.1594-1598).

Следует отметить, что улучшение выживаемости при химиолучевом лечении достигается на фоне повышения токсичности общей (гематологической - анемия, нейтропения, тромбоцитопения и негематологической - тошнота, рвота, диарея, неврологические и почечные нарушения) и местной (мукозиты различной степени выраженности), что является неизбежным при реализации программ комбинированной терапии и ограничивает проведение лечения в полном объеме. При лечении орофарингеального рака лучевому воздействию подвергается более 50% ротовой полости. При этом частота мукозитов 3-4 степени, по литературным данным, наблюдается в 30-100% случаев. Клинически, индуцированное повреждение слизистых проявляется гиперемией и отеком в области десен, языка, щек, десквамацией эпителия, образованием эрозий и язв с некротическим налетом, к которым присоединяется микрофлора полости рта, при этом поражается эпителий, подслизистая основа, эндотелий сосудов и соединительная ткань (Вопросы онкологии. - 2006. - №52. - С.379-384, Oral. Oncol. - 1998. - Vol.34. - P.39-43). Болевой синдром, вынужденное уменьшение потребления пищи, нарушение зубного ряда приводят к нарушениям питания, полинутриентной недостаточности. Потеря массы тела (МТ), по литературным данным, может превысить 10% (5-12%), что представляет реальную угрозу жизни пацентов (Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2006. - P.340-344). Частота возникновения острых реакций коррелирует с частотой возникновения поздних осложнений. Ксеростомия, индуративный фиброз мягких тканей, прогрессирующий кариес и остеонекроз значительно ухудшают качество жизни пациентов, находящихся в ремиссии по основному заболеванию (Radiother. Oncol. - 2003. - Vol.66. - P.253-262). Таким образом, основной недостаток химиолучевого лечения, высокая частота острых и поздних лучевых реакций и осложнений здоровых тканей, существенно ухудшает качество жизни пациентов. Одна из нерешенных задач клинической онкологии - улучшение выживаемости больных с меньшими побочными эффектами лечения и лучшим качеством жизни (Ann. Oncol. - 2005. - Vol.16., Suppl. 6. - P.20-24, Int. Jour. of Radiation Oncology-Biology-Physics. - 2000. - Vol.41. - P.1-12).

Более близким к предлагаемому является способ одновременного химиолучевого лечения опухолей орофарингеальной зоны с использованием конвенциальной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 70 Гр и химиотерапии препаратами платины и 5-фторурацила. 3-летняя общая выживаемость, при этом методе, составляет 51%, безрецидивная - 42%, 5-летняя общая выживаемость - 22%. Однако токсичность этого метода достаточно высокая: мукозиты 3-4 степени наблюдались в 71% случаев, большой была и потеря веса больных во время лечения (более 10% от исходного), что предопределяло необходимость наложения назогастрального зонда или гастростомы. Гематологическая токсичность также была высокой - отмечались нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Поздняя токсичность (ксеростомия, выраженный шейный фиброз) отмечена в 56% случаев (J.Natl.Cancer Inst. - 1999. - Vol.91. - P.2081-2086, J. Clin.Oncol. - 2004. - Vol.22, №1. - P.69-76).

Таким образом, как свидетельствуют литературные данные, одновременное химиолучевое лечение более эффективно по показателям клинического ответа опухоли, общей и безрецидивной выживаемости, но его применение сопряжено с высокой токсичностью, преимущественно местной, что требует назначения интенсивной поддерживающей терапии, парентерального питания и, нередко, вынужденных перерывов лучевой терапии. В то же время, вследствие опасности репопуляции опухолевых клеток, для достижения противоопухолевого эффекта более эффективен непрерывный курс лучевой терапии (Radiother.Oncol. - 2003. - Vol.66 - P.253-262).

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения орофарингеального рака, заключающийся в применении индукционной химиотерапии с последующим химиолучевым лечением, сочетающий локальный и системный контроль над опухолью - так называемая последовательная терапия. В исследование было включено 500 пациентов с местно-распространенным раком головы и шеи, из них более 60% больных составляли пациенты орофарингеальным раком, более 80% случаев - IV стадия заболевания. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от режима индукционного лечения: режим PF (цисплатина и 5-фторурацил) и режим TPF (доцетаксел, цисплатина и 5-фторурацил) с последующей, одинаковой в обеих группах, химиолучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы до суммарной очаговой дозы 70 Гр на фоне еженедельного введения карбоплатина. Уровень выживаемости больных, в том числе безрецидивной, был несколько выше во 2-й группе больных: общий ответ первичной опухоли составил 72% против 64% при использовании режима PF, ответ на химиолучевое лечение - 77% и 72% при PF, частота полных ответов на химиолучевое лечение составила 17% и 15% соответственно, общая 3-летняя выживаемость - 62% и 48%, 2-х и 3-летняя безрецидивная выживаемость - 53% и 49% и 42% и 37% в пользу режима TPF. На основании этих результатов авторами исследования был сделан выбор лечения с использованием индукционной химиотерапии в режиме TPF. Однако гематологическая токсичность режима TPF была значительно выше: нейтропения отмечалась в 84% случаях (56% при PF), фебрильная нейтропения - 12% против 7% при PF, септицемия - 12% и 9% соответственно. Негематологическая токсичность 3-4 степени, частота стоматитов были сравнимы в обеих группах. Уровень мукозитов отмечен у 203 пациентов (TPF) и у 184 - при PF, часто лечение осложнялось глотательной дисфункцией. По литературным и нашим данным высокотоксичные препараты группы таксанов, используемые в режиме TPF, более пригодны для лечения курабельных, соматически сохранных больных с местно-распространенным, прогностически неблагоприятным опухолевым процессом. Больные же с местно-распространенным орофарингеальным раком, как правило, соматически отягощенны и для них необходима более щадящая химиотерапия, в частности, предпочтительнее, на наш взгляд, является индукционное лечение в режиме PF. Этот способ и взят нами в качестве прототипа (Program and abstracts of the 42 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2-6, 2006, Atlanta, Georgia. Special session, Oncologist - 2007. - Vol.12 - P.967-974).

Способ заключается в лечении 243 больных индукционной химиотерапией в режиме PF (цисплатина и 5-фторурацил) и последующей химиолучевой терапией. В результате проведенного лечения общий ответ на индукционное лечение составил 64%, из них полных ответов - 15%. Общий ответ на химиолучевое лечение - 72%, из них 28% полных ответов. Общая 3-летняя выживаемость - 48%, безрецидивная - 37%, 2-летняя безрецидивная выживаемость - 42%. Медиана выживаемости пациентов составила 30.1 месяцев. И все же несмотря на неплохие результаты по выживаемости токсичность и этого способа оставалась достаточно высокой. Общую токсичность 3-4 степени авторы наблюдали в 62% случаев во время проведения химиотерапии, при этом нейтропения отмечена в 56% случаев, фебрильная нейтропения - в 7%, нейтропеническая инфекция - в 9%. Токсичность 3-4 степени химиолучевой терапии составила 66%. Мукозиты 3-4 степени развились на фоне химиолучевого лечения в 37% случаев, во время лечения произошли 4 токсические смерти. Негематологическая токсичность 3-4 степени (тошнота, анорексия, дисфагия) наблюдались в 14%, 12% и 24% соответственно. Эти данные свидетельствуют о том, что токсичность способа прототипа, достаточно высокая, преимущественно местная.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении токсичности за счет использования в схеме лечения «Колетекс-гель-ДНК-Л» и конформной лучевой терапии.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения орофарингеального рака, включающем индукционную химиотерапию посредством цисплатины и 5-фторурацила и последующую химиолучевую терапию с введением 1 раз в неделю карбоплатина, согласно изобретению за 30-40 минут до проведения лучевой терапии больному в полость рта вводят «Колетекс-гель-ДНК-Л» (в дальнейшем гель), повторяя затем введения его каждые 3-4 часа во время и 2-3 раза в день в течение 1 месяца после окончания лучевой терапии, облучение больного осуществляют ежедневно до суммарной очаговой дозы 72-74 Гр с использованием конформной лучевой терапии на основе трехмерного планирования.

Осуществление конформной лучевой терапии, обеспечивающей максимальное соответствие поверхности высокой дозы заданной мишени, позволяет расширить диапазон безопасности облучения окружающих здоровых тканей, трехмерное планирование приспосабливает терапию к целевым структурам с оптимальным распределением дозы по всему объему опухолевой мишени. Использование при этом на лечебном столе подставки для головы больного, приспособления для регулирования высоты и угла наклона, индивидуальных формирующих масок и блоков прикуса (неотъемлемых составляющих конформной лучевой терапии), обеспечивающих зазор между языком и небом и стабилизирующих положение языка, позволяет осуществлять воспроизводимость укладок больного и его иммобилизацию на лечебном столе на всех этапах планирования и облучения. С большой точностью проводится подведение максимально полной дозы к патологическому очагу при минимальном повреждении окружающих здоровых тканей, обеспечивая проведение максимально безопасной лучевой терапии, и в комбинации с применением разработанного в ООО «НПО Текстильпрогресс ИА» «Колетекс-гель-ДНК-Л» - геля, состоящего из дерината, лидокаина и альгината натрия, регистрационное удостоверение № ФСР 2007/00894 от 15.10.2007 г., делает возможным осуществление достаточно агрессивного химиолучевого воздействия в щадящих условиях и без перерыва, что, как выше сказано, особенно важно с точки зрения репопуляции опухолевых клеток.

Использование в схеме лечения предлагаемого нами геля обеспечивает, как показали наши наблюдения за больными, положительный субъективный (удовлетворительное соматическое состояние больного) и объективный (значительное снижение токсичности) эффект. Это, на наш взгляд, связано с неспецифическим общебиологическим стимулирующим действием входящего в состав геля дерината, который, как известно, нормализует иммунный статус больного, стабилизирует гемопоэз и усиливает регенерацию тканей, что и позволило нам свести до минимума побочные эффекты, неизбежно возникающие при химиолучевом лечении (Vidal, АстраФармСервис, 2006 год, с.435).

Введение в состав геля лидокаина обеспечивает снятие болевого синдрома, что благоприятно сказывается на состоянии больных во время лечения.

Известно использование текстильных материалов (салфеток) с деринатом для нанесения на раневые поверхности с целью заживления (Текстильная химия. - 2002. - №1 (20), специальный выпуск. - С.67-72). Однако использование их для введения в полость рта не представляется возможным.

Что касается альгината натрия, входящего в состав геля в предлагаемой нами концентрации, то он обеспечивает необходимую вязкость геля, удобную для длительного удержания его в полости рта, а содержащиеся в нем микроэлементы (получают его из бурых морских водорослей) способствуют очищению ран, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей.

Вышеназванные положительные свойства используемого нами геля позволили снизить выраженность у больных лучевых реакций на 17-35% по сравнению с контрольной группой больных, не получавших его при осуществлении химиолучевого лечения. Так, мукозиты 4 степени наблюдались только у 2 из 29 пролеченных пациентов. Не зарегистрировано ни одной токсической смерти в процессе лечения. Острые лучевые реакции слизистых полости рта и ротоглотки 3 степени отмечались только у 9 из 29 (31%) больных, причем в достаточно отдаленные сроки лечения (при подведении суммарной очаговой дозы 55-62 Гр), что удавалось купировать дополнительным назначением геля и проводить курс лечения без перерыва. Негематологическая токсичность 3-4 степени (тошнота, анорексия, дисфагия) наблюдалась лишь у 6 пациентов (21%), с этой проблемой удавалось справиться симптоматической терапией, без длительного, не более 3-х дней, прерывания курса химиолучевой терапии, что является радиобиологически допустимым. Редукция дозы при проведении химиотерапии потребовалась лишь трем пациентам (12%), потеря в весе более 10% отмечена у 2-х больных, но также без прерывания курса лечения.

Таким образом, использование в схеме лечения геля позволило избежать традиционных при химиолучевом воздействии выраженных токсических, преимущественно местных, реакций слизистых полости рта и ротоглотки. Снижение местной токсичности, в свою очередь, привело к уменьшению частоты и выраженности дисфагии, потери веса, значительно уменьшило болевой синдром в полости рта, что отчетливо положительно влияло на качество жизни и самочувствие больных.

Введение геля за 30-40 минут до сеанса лучевой терапии является необходимым и достаточным для подготовки больного (укладки и иммобилизации на лечебном столе) к лучевому лечению и, кроме того, обеспечивает за это время профилактическое воздействие на слизистые полости рта.

Последующее введение геля в течение дня каждые 3-4 часа во время лечения и дальнейшее - в течение месяца, поддерживает создаваемый им защитный эффект в полости рта от лучевого воздействия, обеспечивает лечение развившихся, а также профилактику поздних лучевых осложнений.

Способ лечения орофарингеального рака, прошедший клиническую апробацию у 29 больных с применением геля, состав которого создан с нашим участием специально для реализации этого метода, а также с использованием конформной лучевой терапии, предложенной нами для создания щадящих условий осуществления химиолучевого лечения, разработан нами согласно письму Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития №03-492Ф/0397 от 05.10.2006 г. «для проведения медицинских испытаний образцов медицинских изделий» и результаты проведенных нами исследований составили предмет настоящего изобретения.

Сущность способа заключается в следующем: способ включает проведение трех курсов индукционной химиотерапии по схеме PF, при этом в 1-й день вводится цисплатин 100 мг/м² и с 1-го по 5-й день проводят длительную 96-часовую инфузию 5-фторурацила 100 мг/м ² с последующей химиолучевой терапией разовой очаговой дозой 2 Гр до суммарной очаговой дозы 72 - 74 Гр на фоне еженедельного введения карбоплатина. С первого дня химиолучевого лечения, ежедневно за 30-40 минут до сеанса лучевой терапии, 3-4 раза в день после сеанса и 2-3 раза по окончании лучевого лечения в полость рта вводят 3-5 мл гидрогелевого материала с деринатом и лидокаином в альгинате натрия, периодически перераспределяя гель языком по слизистым полости рта. Перед применением геля больной проводит полоскание полости рта дезинфицирующими растворами ромашки, календулы, шалфея или фурациллина.

Сущность способа подтверждается примерами.

Пример 1

Больная О., 1948 г.р., история болезни №1714. Поступила в клинику РНЦХТ Росмедтехнологий 01.06.2006 года с предварительным диагнозом рак ротоглотки с метастазами в лимфатические узлы шеи с обеих сторон.

Из анамнеза известно, что в мае 2006 года появилась болезненность при глотании, дискомфорт в полости рта и увеличенные лимфатические узлы на шее с обеих сторон. ЛОР-онкологом обнаружена опухоль в области правой небной миндалины с распространением на корень языка.

При поступлении в клинику состояние больной удовлетворительное. Индекс Карновского 100%, артериальное давление (АД) 115/75, пульс (PS) 68 ударов в 1 минуту, ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения. Питания достаточного, дефицита массы тела нет, вес 72 кг, рост 166 см. Кожные покровы чистые, влажные. Тоны сердца ясные, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления (стул, мочеиспускание) нормальные.

При осмотре отоларингологом в области правой небной миндалины обнаружена опухоль, распространяющаяся на корень языка. Увеличены лимфатические узлы шеи с обеих сторон диаметром 2,0-2,5 см, плотные, смещаемые. Проведена биопсия опухоли, гистологическое заключение №39931 - плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак. 02.06.2006 выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи и выявлена цепочка увеличенных гипоэхогенных лимфатическмх узлов на шее с обеих сторон диаметром от 1,5 до 2,9 см.

02.06.2006 г. выполнена магнитно-резонанская томография (МРТ) с контрастом ротоглотки и шеи и выявлено объемное образование неоднородной структуры с бугристыми нечеткими контурами, неправильной формы в проекции правой небной миндалины размером 5,0×2,5×2,8 см. Образование распространяется в полость ротоглотки, частично обтурируя ее просвет и смещая язычок медиально. Парафарингеальная клетчатка справа инфильтрирована. Медиальная крылонебная мышца справа уменьшена в объеме, компремирована. Шейные лимфатические узлы по ходу грудино-ключично-сосцевидной мышцы увеличены: справа до 1,5×0,8 см, слева до 1,7×0,5 см. Костно-деструктивные изменения отсутствуют.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (02.06.2006 г.), изотопное исследование костей скелета и печени (05.06.2006 г.) отдаленных метастазов не выявили.

Установлен диагноз: Рак ротоглотки с метастазами в лимфатичекие узлы шеи с обеих сторон. T4N2M0 (IV стадия)

Больной предложено последовательное химиолучевое лечение.

До начала химиолучевого лечения проведена санация полости рта и назначена механически и термически щадящая диета, исключающая острую, соленную и перченую пищу.

05.06. - 09.06.2006 г. был проведен первый курс индукционной химиотерапии. Переносимость химиотерапии была удовлетворительной, побочных явлений не зарегистрировано. Во время проведения химиотерапии больная отметила уменьшение дискомфорта в полости рта при глотании. 24.06.2006 г. при осмотре наблюдался частичный регресс опухоли и регионарных лимфатических узлов (менее 50%).

26.06. - 30.06.2006 г. - был проведен второй курс индукционной химиотерапии по той же схеме. В анализе крови уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и креатинина сохранялись стабильными. Во время химиотерапии появилась тошнота 1-2 степени выраженности, рвоты не было, больному были назначены антиэметики. Вес оставался стабильным (72 кг). Эффект химиотерапии оценен как частичный (менее 50%).

10.07. - 14.07.2006. - был проведен третий курс индукционной химиотерапии, во время которого наблюдалась также тошнота и многократная рвота, купирующаяся назначением антиэметиков.

18.07.2006 г.: состояние и самочувствие больной удовлетворительное, регресс опухоли и регионарных лимфатических узлов частичный (менее 50%), в анализе крови данных за лейкопению, тромбоцитопению, анемию не отмечено. В биохимическом анализе крови уровень креатинина и мочевины в пределах нормы. Вес сохранялся стабильным 72 кг. Субъективно отмечала улучшение самочувствия, уменьшение дисфагии.

С 19.07.2006. проводилась предлучевая подготовка: изготовлена индивидуальная формирующая термопластическая маска, блок прикуса и было выполнено трехмерное планирование лучевого лечения. Для этого было проведено планировочное исследование ротоглотки и шеи на спиральном компьютерном томографе (СКТ), планировочные сканы по сети переданы на планирующую станцию. Выполнено оконтуривание первичной опухоли и локорегионарных лимфатических узлов и определены лечебные объемы для радиотерапии (основной объем мишени, клинический объем мишени, планируемый объем мишени). Выполнены дозиметрические расчеты конформного облучения и полученные данные по сети были отправлены на лечебный аппарат. Запланировано лучевое лечение первичной опухоли до суммарной очаговой дозы 50 Гр с последующим уменьшением радиационных полей и доведение суммарной дозы в первичный очаг до 72-74 Гр. Запланированная суммарная доза на локорегионарные лимфатические узлы составляла 48-50 Гр.

24.07.2006 г. проведена инфузия карбоплатина в дозе 128 мг и первый сеанс конформной лучевой терапии на аппарате SL 20 Mev, разовая очаговая доза составляла 2 Гр. За 30 минут до сеанса лучевой терапии в полость рта больному ввели 3 мл гидрогелевого материала, включающего деринат с лидокаином в альгинате натрия. Осложнений, аллергических реакций на гель зарегистрировано не было. Больной рекомендовано 2 раза в день после сеанса лучевого лечения применять гелевый материал в количестве 3-5 мл в полость рта с экспозицией 30-40 минут после предварительного полоскания полости рта. Затем с 25.07. по 01.08.2006 г. проведено 6 сеансов лучевого лечения, суммарная доза в очаге составляла 14 Гр, больная жалоб не предъявляла, глотание абсолютно безболезненное, состояние слизистых полости рта и ротоглотки без видимой патологии.

02.08.2006. появилось першение в горле и при осмотре ротоглотки была выявлена умеренная гиперемия зева, явления радиоэпителиита были выражены незначительно и соответствовали радиоэпителииту 1 степени. Лучевое лечение было продолжено с еженедельным введением карбоплатина, дозы химиопрепарата не редуцировались. Показатели крови (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин, креатинин, мочевина) сохранялись в пределах допустимой нормы.

14.08.2006 г. появилась жалоба на умеренную болезненность при глотании. При осмотре слизистых полости рта отмечена умеренная гиперемия и отечность слизистых, изъязвлений слизистых полости рта и ротоглотки не было. Было рекомендовано полоскание полости рта растворами ромашки и календулы и смазывание слизистой полости рта растительными маслами. Лечение продолжалось в прежнем объеме, ежедневно с разовой очаговой дозой 2 Гр. Введение карбоплатина проводилось 1 раз в неделю (24.07, 31.07, 07.08, 14.08, 21.08. 2006 г.)

Постепенно явления радиоэпителиита нарастали, усиливался болевой синдром в полости рта и 25.08. 2006 г. при осмотре выявлена гиперемия и отек слизистых оболочек в области щек, языка и десен, но глотание при этом было умеренно болезненное. Дополнительно был назначен прием геля (кратность приема геля достигала 5-6 раз в день), при этом боли в полости рта купировалась приемом гелевого материала и необходимости в энтеральных и парентеральных аналгетиках не было. Состояние слизистой полости рта и ротоглотки соответствовало картине очагового радиоэпителиита 2 степени. Вес больной 70 кг, потеря веса составила 3% от исходного веса. Диету сохраняли прежней, но дополнительно было назначено нутритивное питание - Нуридринк в объеме 400 мл в сутки.

25.08.2006 г. суммарная очаговая доза составила 50 Гр, в связи с этим облучение лимфатических узлов шеи было завершено и было переформировано (уменьшено) поле облучение первичной опухоли. Объективно: состояние слизистой полости рта и ротоглотки, по-прежнему, соответствовало картине радиоэпителиита 2 степени. В анализе крови уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, креатинина, мочевины сохранялись стабильными.

С 26.08.2006 г. была продолжена химиолучевая терапия с введением карбоплатина 28.08 и 04.09.2006 г., явления радиоэпителиита постепенно нарастали, при этом болевой синдром практически не беспокоил больную и купировался приемом геля. Больная удовлетворительно себя чувствовала, жалоб не предъявляла. Диета соблюдалась, питание было естественное, полноценное. Вес больной оставался прежним.

05.09.2006 г. состояние больной удовлетворительное, но в области слизистой щеки справа появилась тенденция к слиянию очагов радиоэпителиита, без признаков воспаления. Рекомендован более тщательный уход за полостью рта с целью предотвращения присоединения вторичной инфекции. С целью профилактики грибкового поражения слизистых больная начала получать дифлюкан в дозе 50 мг в течение 7 дней (с 05.09. по 09.09.2006 г). Диету сохраняли прежней.

11.09.2006 г. завершено химиолучевое лечение, суммарная очаговая доза в первичном очаге составила 72 Гр. Объективно: регресс локо-регионарных лимфатических узлов полный, состояние слизистых полости рта и ротоглотки соответствует мукозиту 2, в области щеки справа - 3 степени (очаговые изменения с тенденцией к слиянию), болевой синдром в полости рта и ротоглотки умеренный, питание естественное и при этом вес держится стабильным (72 кг). Больная продолжала применять гелевый материал, питалась полноценно, естественно.

12.09.2006 года больная в удовлетворительном состоянии выписана из клиники. В анализах крови показатели лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина в пределах нормы. Рекомендован прием геля 2 раза в день в течение месяца. Назначен осмотр через 2 недели.

25.09.2006 г. при контрольном осмотре слизистая зева и глотки гиперемирована, покрыта слизью, изъязвлений, некрозов слизистой не определяется. Больная продолжает применять гелевый материал, питается естественно, диету соблюдает щадящую. Болей в полости рта практически нет, аналгетиками не пользуется, беспокоит сухость в полости рта. Выполнена контрольная МРТ с контрастом, выявлена выраженная положительная динамика по сравнению с исследованием от 02.06.2006 г, уменьшились размеры объемного образования правой небной миндалины - 2,0×1,0×1,3 см, уменьшилась компрессия ротоглотки. Размеры подчелюстных лимфатических узлов не превышали 1,0 см, других увеличенных лимфатических узлов на исследуемом уровне не определялось. Костно-деструктивных измененений не выявлено.

28.11.2006 г. (через 3 месяца после лечения)

Жалобы на сухость слизистых полости рта и ротоглотки сохранялись. Объективно: состояние слизистых полости рта и ротоглотки без видимой патологии, слизистая гиперемирована, сухая, изъязвлений, некротических изменений не выявлено. Вес сохранялся стабильным - 72 кг. Было рекомендовано смазывание слизистых полости рта растительным и облепиховым маслом в соотношении 4:1 до 3-4-х раз в день после еды. Назначена явка через 2 месяца.

22.01.2007 г. (через 5 месяцев после лечения)

Сухость слизистых полости рта и ротоглотки сохраняется. Вкусовые качества принимаемой пищи извращены. Опухолевой ткани в полости рта и ротоглотки не обнаружено. Слизистые полости рта чистые, недостаточное слюноотделение. Прибавила в весе - 73 кг. Рекомендовано продолжить смазывание слизистой полости рта растительными маслами.

26.03.2007 г. и 28.05.2007 г. (через 7 и 9 месяцев после лечения) - самочувствие и состояние больной сохраняются - стабильно удовлетворительные, состояние слизистых без дискомфорта, питание адекватное, диету больная расширила, питание разнообразное. Вес 74,5 кг.

27.09.2007 г. (через 1 год 1 месяц после лечения). Состояние и самочувствие удовлетворительные. Индекс Карновского 100%, АД 125/80, PS 72 ударов в 1 минуту, ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения. Дефицита массы тела нет, вес 76 кг. Кожные покровы чистые, влажные. Тоны сердца ясные, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления (стул, мочеиспускание) нормальные.

Осмотрена ЛОР-онкологом - визуально и пальпаторно опухолевой ткани в полости рта и ротоглотке не определялось. Слизистая полости рта умеренно гиперемирована, розовая, увеличенных лимфатических узлов подчелюстной области и шее нет.

Выполнено МРТ с контрастом области ротоглотки и шеи (24.08.2006 г.) - патологических образований в области ротоглотки не определяется. Сохранена деформация правой половины ротоглотки, которая обусловлена нарастающими постлучевыми рубцовыми изменениями. Увеличенных лимфатических узлов на исследуемом уровне не определяется. Больная находится в ремиссии по основному заболеванию. Наблюдение за больной продолжается.

Пример 2

Больной К., 1959 г.р., история болезни №3580. Поступил в клинику РНЦХТ Росмедтехнологий 13.06.2006 года с предварительным диагнозом рак дна полости рта с метастазами в подчелюстные лимфатические узлы.

Из анамнеза известно, что в ноябре 2006 года появилось образование под языком, которое прогрессивно увеличивалось в размерах. Заподозрена опухоль дна полости рта, с метастазами в подчелюстные лимфатичекие узлы.

При поступлении в клинику состояние больного удовлетворительное. Индекс Карновского 100%, АД 130/80, PS 74 ударов в 1 минуту, ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения. Дефицита массы тела нет, вес 78 кг, рост 172 см. Кожные покровы чистые, влажные. Тоны сердца ясные, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления (стул, мочеиспускание) нормальные.

При осмотре отоларингологом в передних отделах дна полости рта по средней линии обнаружено бугристое экзофитное образование размером 2,5×3,0 см, не достигающее тела нижней челюсти. Пальпировались увеличенные с обеих сторон подчелюстные лимфатические узлы диаметром 2,5×2,5 см, плотные, смещаемые.

14.06.2006 г. выполнена биопсия опухоли, гистологическое заключение №17658 - низкодифференцированный плоскоклеточный рак.

По данным ультразвукового исследование шеи (14.06.2006) выявлены гипоэхогенные лимфатичекие узлы в подчелюстной области диаметром до 3,0 см и цепочка узлов на шее с обеих сторон диаметром до 2,0 см.

15.06.2006 г. проведена МРТ ротоглотки и шеи с контрастом и было выявлено образование в проекции дна полости рта, интенсивно накапливающее контраст размером 3,1×3,5×2,8 см, неоднородной структуры, с бугристыми нечеткими контурами, неправильной формы. Образование не прорастало костные структуры нижней челюсти. Обнаружены увеличенные подчелюстные лимфатические узлы диаметром 2,3×2,4 см и шейные лимфатические узлы с обеих сторон до 2,1×1,5 см.

Патологических изменений органов грудной клетки, по результатам компьютерной томографии, не обнаружено (16.06.2006 г.)

Установлен диагноз: Рак дна полости рта с метастазами в лимфатические узлы подчелюстной области и шеи с обеих сторон. T2N2M0

Больному предложено последовательное химиолучевое лечение аналогичное примеру 1.

До лечения больному была проведена санация полости рта и рекомендована механически и термически щадящая диета, с исключение из рациона острой, соленой и перченой пищи.

С 19.06. - 23.06.2006 г. был проведен первый курс индукционной химиотерапии, аналогичный примеру 1. Во время проведения химиотерапии у больного была тошнота и многократная рвота, были назначены антиэметики, частично купирующие эту симптоматику. Через 10 дней после первого курса химиотерапии (28.06.2006 г.) отмечен частичный регресс первичной опухоли (более 50%), регресс регионарных лимфатических узлов был менее выражен (менее 50%).

С 10.07. - 14.07.2006 г. - был проведен второй курс индукционной химиотерапии по той же схеме. Во время химиотерапии также наблюдались тошнота и рвота 2 степени выраженности, больной получал антиэметики, которые частично купировали эту симптоматику. Отмечен значительный регресс опухолевой ткани в области дна полости рта (более 50%), регресс лимфатических узлов менее выражен (27.07.2006 г.). В анализах крови снижение тромбоцитов до 140×10 ⁹/л, уровень лейкоцитов, гемоглобина, креатинина и мочевины сохранялись в пределах допустимых норм. Была проведена терапия - внутримышечное введение дицинона по 2 мл один раз в день в течение 5 дней.

С 31.07. - 04.08.2006. - был проведен третий курс индукционной химиотерапии, тошнота и многократная рвота также была выраженной, получал антиэметическую терапию.

10.08.2006 г. состояние и самочувствие больного удовлетворительное, опухоль в области дна полости рта практически исчезла, регресс регионарных лимфатических узлов сохранялся частичным (менее 50%), в анализе крови данных за лейкопению, тромбоцитопению, анемию нет. Вес пациента снизился и составлял 76 кг.

С 14.08.2006. проводилась предлучевая подготовка, аналогичная примеру 1.

17.08.2006 г. больному внутривенно капельно введено 154 мг карбоплатина и проведен первый сеанс конформной лучевой терапии. За 40 минут до лучевого лечения больному было введено в полость рта 5 мл гелевого материала, аналогично примеру 1. Аллергических реакций на гель не было зарегистрировано. Осложнений лучевого лечения не отмечено. Далее с 18.08. по 28.08.2006 г. проведено 7 сеансов химиолучевой терапии, больной жалоб не предъявлял, при осмотре слизистых полости рта и ротоглотки реактивных изменений не было обнаружено.

29.08.2006. у больного появилось першение в горле и умеренно выраженная болезненность в полости рта при приеме горячей пищи. Объективно: умеренная гиперемия зева и слабо выраженные явления радиоэпителиита, соответствующие картине мукозита 1 степени. Было рекомендовано тщательное соблюдение щадящей диеты, полоскание полости рта дезинфицирующими растворами 4-5 раз в день и увеличение кратности приема геля до 4-5 раз в день. Химиолучевое лечение было продолжено, дозы карбоплатина не редуцировались.

06.09.2006 г. больной пожаловался на болезненность в передних отделах полости рта при приеме пищи, однако отмечал, что боль полностью проходила после приема геля. Объективно: при осмотре слизистых полости рта выявлены гиперемия и отечность слизистых, более выраженные на боковых поверхностях языка, изъязвлений слизистых полости рта и ротоглотки обнаружено не было. Слизистая зева была покрыта слизью. Больному была проведена обработка слизистой полости рта дезинфицирующим растворами и было рекомендовано продолжить применение геля до 5-6 раз в день.

12.09.2006 г. объективно состояние слизистой сохранялось прежним, прием пищи был умеренно болезненным, но вес пациента сохранялся стабильный, 76 кг.

18.09.2006 г. явления радиоэпителиита сохранялись без нарастания симптоматики, при этом прием пищи был умеренно болезненный, питался пациент естественно, полноценно, в дополнительной нутритивной поддержке не нуждался.

21.09.2006 г. суммарная очаговая доза достигла 50 Гр, завершено облучение лимфатических узлов шеи через прямое поле, и было переформировано (уменьшено) поле облучения первичной опухоли, аналогично примеру 1. Состояние слизистой полости рта и ротоглотки соответствовало радиоэпителииту 2 степени. Гематологические показатели сохранялись стабильными, за исключением креатинина, в связи с чем была редуцирована доза карбоплатина на 25% и было введено 132 мг препарата. Химиолучевое лечение продолжалось без перерывов.

28.09.2006 г. больной пожаловался на усиление болей в полости рта (под языком, в месте бывшей первичной опухоли). Объективно: при осмотре в области передних отделов дна полости рта очаговый эпителиит, густая слизь. В области щек обнаружены мелкоточечные высыпания, что было расценено, как присоединение вторичной бактериальной и грибковой микрофлоры. С 28.09.2006 г. проводилась терапия, включающая внутривенное капельное введение метрагила по 100 мл №7 и пероральный прием дифлюкана по 100 мг 1 раз в день в течение 7 дней. Рекомендованная кратность применения геля составляла 5-6 раз в день. При осмотре 03.10.2006 г. состояние слизистых полости рта и ротоглотки значительно улучшилось, слизистые очистились, мелкоточечные высыпания практически исчезли. Уменьшились боли в полости рта при приеме пищи. Вес больного 73 кг, с 04.10.2006 г. пациент получал нутритивное питание, включающее прием Нутридринка по 200 мл 2 раза в день.

05.10.2006 г. при осмотре в области слизистой щеки справа были выявлены очаги радиоэпителиита с тенденцией к слиянию, без признаков воспаления, преимущественно под языком и в области боковых поверхностей языка. Но болевой синдром был невыраженным, больной применял гель до 5 раз в день, питался естественно, вес сохранялся 73 кг. Химиолучевое лечение продолжалось, была проведена вторая редукция дозы карбоплатина на 25%, доза карбоплатина составляла 118 мг.

09.10.2006 г. суммарная очаговая доза составляла 74 Гр и было завершено химиолучевое лечение. Клинически был отмечен полный регресс локо-регионарных лимфатических узлов. Состояние слизистых полости рта и ротоглотки соответствовало мукозиту 2 степени, в области дна полости рта щек - 3 степени (очаговые изменения с тенденцией к слиянию), болевой синдром в полости рта и ротоглотки был умеренный, питание было естественным и при этом вес держался стабильным (73,5 кг). 10.10.2006 г. в удовлетворительном состоянии больной был выписан из клиники. Было рекомендовано продолжать прием геля в течение 1 месяца и была назначена явка через 2 недели.

30.10.2006 г. больной был осмотрен отоларингологом, визуально и пальпаторно в области дна полости рта опухоль не определялась. Пальпировались подчелюстные и шейные лимфатические узлы диаметром до 1,0 см. Основная жалоба больного была на сухость в полости рта и боли в передних отелах дна полости рта, преимущественно под языком, связанные с приемом пищи. Аналгетики пациент не принимал, пользовался гелем до 3-х раз в день и отмечал отчетливо выраженный аналгезирующий эффект геля. Было выполнено контрольное исследование ротоглотки и шеи (МРТ с контрастом), опухолевое образование в области дна полости рта не определялось. Размеры подчелюстных лимфатических узлов значительно уменьшились, но сохранялись и их размеры составляли менее 1,0 см. Сохранялись и шейные лимфатические узлы с обеих сторон диаметром до 1,0 см.

15.01.2007 г. (через 3 месяца после лечения)

Больного беспокоила сухость слизистых полости рта и ротоглотки. Объективно: слизистая полости рта и ротоглотки умеренно гиперемированая, изъязвлений, некротических изменений выявлено не было. Вес сохранялся стабильным - 73 кг.

15.04.2007 г. (через 6 месяцев после лечения)

Сухость слизистых полости рта и ротоглотки сохранялась, но значительно уменьшилась. Больной практически не соблюдал диету, отмечал изменение вкуса, что беспокоило больного. При осмотре отоларингологом опухолевой ткани в полости рта и ротоглотки не обнаружено, увеличенных локо-регионарных лимфатических узлов не выявлялось. Слизистые полости рта были чистые, розовые. Прибавка веса составляла 1,5 кг.

15.06.2007 г. (через 8 месяцев после лечения) - самочувствие и состояние больной сохранялись стабильными, состояние слизистых не ухудшилось. Наблюдение продолжалось.

08.10.2007 г. (через 1 год после лечения). Единственная жалоба больного - сухость слизистых полости рта и изменение вкуса. Больной постоянно пользуется растительными индифферентными маслами для смазывания слизистой полости рта. Состояние и самочувствие удовлетворительное. Индекс Карновского 100%, АД 135/80, PS 70 ударов в 1 минуту, ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения. Питания достаточного, дефицита массы тела нет, вес 76 кг. Кожные покровы чистые, влажные. Тоны сердца ясные, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления (стул, мочеиспускание) нормальные.

При осмотре ЛОР-онкологом опухолевой ткани в полости рта и ротоглотке не обнаружено. Объективно: слизистая полости рта умеренно гиперемирована, розовая, увеличенных лимфатических узлов подчелюстной области и шее нет.

Выполнено контрольное исследование МРТ ротоглотки и шеи с контрастом (24.08.2007 г.), патологических образований в полости рта и ротоглотки не определялось. Сохранялись увеличенные, контраст ненакаливающие, подчелюстные лимфатические узлы диаметром до 0,5 см.

Больной находится в ремиссии по основному заболеванию. Наблюдение продолжается.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 29 больных местно-распространенным орофарингеальным раком, из них у 11 пациентов опухоль располагалась в области дна полости рта, у 8 пациентов - в области корня языка, 6 пациентов - с опухолями миндалин, 4 больных - задней стенки ротоглотки. У 17-ти пациентов - III стадия заболевания, у 12-ти - IV стадия. Все больные химиолучевое лечение переносили удовлетворительно. Общий ответ первичной опухоли составил 73%, из них частота полных ответов наблюдалась в 17% случаев. Локо-регионарные рецидивы, при медиане наблюдения 12 месяцев, наблюдались у 6 больных. Местная токсичность 3 степени была отмечена у 9 больных (31%) при СОД 55-62 Гр, при этом купирование симптомов мукозита достигалось более частым использованием геля (до 6-7 раз в день), а мукозиты 4 степени наблюдались только у 2-х пациентов. Токсических смертей на лечении не было. Негематологическая токсичность (тошнота, анорексия, дисфагия) наблюдалась в 21% случаев. Качество жизни пациентов в время агрессивного последовательного химиолучевого лечения было удовлетворительным. 84% больных получили запланированную терапию в полной объеме. Редукции дозы лучевой терапии у наших больных не было, а редукция дозы карбоплатина проведена только у 3 пациентов из 29 (12%) и была обусловлена показателями креатинина крови, а также тромбоцитопенией 2-3 степени. Предлагаемый способ, по сравнению с известными, имеет ряд преимуществ.

1. Способ характеризуется меньшей местной токсичностью (3 степень - 31%, 4 степень - 4,5%), в то время как в способе-прототипе из 243 больных она отмечена у 184 пациентов, а в других известных исследованиях местная токсичность 3 степени составляла от 47% до 59%, 4 степени - 21%.

2. Частота общего и полного ответов на лечение сопоставима с таковой в способе-прототипе (73% и 72%, 17% и 15% соответственно).

3. Достижение высокой одногодичной общей и безрецидивной выживаемости больных (86% и 83%) позволяет надеяться на получение хороших результатов и в дальнейшем. Сравнение результатов 2-х и 3-летней выживаемости больных, представленных в прототипе и других известных источниках, в настоящее время не представляется возможным, поскольку предлагаемый способ разработан в 2006 году.

4. Снижение местной токсичности предлагаемого метода обеспечивает естественное полноценное питание больных, без необходимости использования назогастрального зонда или наложения гастростомы, в то время как в большинстве известных исследованиях последовательного химиолучевого лечения более чем в 20% случаев такой способ питания необходим, причем у 6%-14% больных, находящихся в ремиссии по основному заболеванию, достаточно длительно, что значительно ухудшает качество жизни больных.

Способ разработан в отделении лучевой терапии онкологических заболеваний РНЦХТ Росмедтехнологий совместно с ООО «НПО Текстильпрогресс НА» и Колетекс-гель-ДНК-Л выпускается ООО "КОЛЕТЕКС", Россия, 117418, Москва, ул.Новочеремушкинская, д.44, стр.1. Способ прошел апробацию у 29 больных местно-распространенным орофарингеальным раком с положительным результатом.