новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе

Формула изобретения

1. Соединение формулы (IA)

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,

где р означает 0, 1 или 2;

каждый из R ¹ независимо представляет собой галоген или С _1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6 алкокси;

q означает 0, 1 или 2;

каждый из R ⁴ независимо представляет собой галоген или С _1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6 алкокси;

m означает 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-;

n означает 1 или 2;

в каждой группировке CR⁵R ⁶ каждый из R⁵ и R ⁶ независимо представляет собой водород, С _1-6алкил, или R⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо;

R ² представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, -S(O)_fC_1-6алкил, -NR⁷R⁸, -C(O)OR ¹², -OC(O)R¹³, -C(O)NR ¹⁴R¹⁵, -SO₂ NR¹⁶R¹⁷, -NR ¹⁸SO₂R¹⁹, C _1-6алкокси, C_1-6гидроксиалкильной или C_1-6алкильной группы, причем C _1-6алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним галогеном; f означает 0, 1 или 2;

один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR³, где R³ представляет собой группу формулы (IIA)

,

где X¹ представляет собой атом кислорода или серы, либо группу >N-R¹¹ , где R¹¹ представляет собой водород или С_1-5алкильную группу, которая может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена или С_1-6алкокси; s означает 0 или 1; R⁹ представляет собой связь или С_1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С ₆алкокси;

R¹⁰ представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR²⁰ , -NR²¹R²², -C(O)NOH или группу -WR²³;

или R ¹⁰ представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила,=O, карбоксила, циано, С ₁-С₆алкила, C₁ -С₆гидроксиалкила, группы -W'R ²⁴, -C(O)NOH, -(CH₂) _tNR²⁵R²⁶, -(CH ₂)_tC(O)NR²⁷ R²⁸, -(CH₂) _tR²⁹, (CH₂) _tNR³⁰C(O)R³¹ , -S(O)_rR³², NR ³³SO₂R³⁴, NR ³⁵C(O)NR³⁶S(O)_r R³⁷, S(O)_r(CH ₂)_tNR³⁸R ³⁹, -NR⁴⁰S(O)_r NR⁴¹R⁴², -S(O) _r(CH₂)_tC(O)OR ₄₃ или -M(CH₂)_t C(O)OR⁴⁴, где M представляет собой связь, О или группу >NR⁴⁵; t означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

r означает 0, 1 или 2;

R ²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, С_2-7алкенила, С_1-6 алкилкарбонила, -SO₂R⁴⁶ , -C(O)NHSO₂R⁴⁷, 3-8-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и карбоксила,

или R ²¹ и R²² могут независимо представлять собой С_1-7алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, карбоксила, гидроксила, -NH(CH ₂)_2-4OH, С_1-6 алкокси, С_1-6алкилтио, С _1-6алкоксикарбонила, -NR⁴⁸R ⁴⁹, -C(O)NR⁵⁰R⁵¹ , -NR⁵²C(O)R⁵³, -NR ⁵⁴SO₂R⁵⁵ и -NR⁶⁷C(O)NR⁶⁸SO ₂R⁵⁶;

W и W' независимо представляют собой связь, О, S(O)_p, -NR ⁵⁷С(О)-, -C(O)NR⁵⁸-, -SO ₂NR⁵⁹, -NR⁶⁰ SO₂-, >NR⁶¹, С _1-6алкилен или группу -O(СН₂) _1-6-, -S(O)_р(СН₂ )_1-6-, -NR⁶²(CH ₂)_1-6-, -(CH₂ )_1-3O(CH₂) _1-3-, -(CH₂)_1-3 S(O)_p(CH₂) _1-3-, -(CH₂)_1-3 NR⁶³(CH₂) _1-3-, -(СН₂)_1-3 NR⁶⁴С(O)(СН₂) _0-3-, -(CH₂)_1-3 C(O)NR⁶⁵(CH₂) _0-3- или -S(O)_p(CH ₂)_1-6NR⁶⁶-; р означает 0, 1 или 2;

R²³ и R ²⁴ независимо представляют собой 3-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, =O, =S, нитро, циано, амино, галогена, -SO ₂С_1-6алкил, C_1-6 алкилкарбонильной, C_1-6алкоксикарбонильной, С_1-6алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино и С_1-6алкильной группы, причем С_1-6алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила;

каждый из R⁷, R ⁸, R¹², R¹³ , R¹⁴, R¹⁵, R ¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С_1-6алкокси, или любые из R ⁷ и R⁸, R¹⁴ и R¹⁵, R¹⁶ и R ¹⁷ месте с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; каждый из R²⁰, R³⁴ , R³⁷, R⁴⁶, R ⁴⁷, R⁵⁴, R⁵⁵ , R⁵⁶, R⁵⁷, R ⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ , R⁶¹, R⁶², R ⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ , R⁶⁶, R⁶⁷ и R ⁶⁸ независимо представляет собой водород или С _1-6алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила;

каждый из R²⁵, R ²⁶, R²⁷, R²⁸ , R³⁰, R³¹, R ³², R³³, R³⁵ , R³⁶, R³⁸, R ³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ , R⁴², R⁴³, R ⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁸ , R⁴⁹, R⁵⁰, R ⁵¹, R⁵² и R⁵³ независимо представляет собой атом водорода или С _1-6алкильную, С_2-6гидроксиалкильную либо С_3-8циклоалкильную группу, или любые из R²⁵ и R²⁶, R ²⁷ и R²⁸, R³⁸ и R³⁹, R⁴¹ и R ⁴², R⁴⁸ и R⁴⁹ , R⁵⁰ и R⁵¹ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; и R ²⁹ представляет собой арил.

2. Соединение по п.1, где Y представляет собой азот, и Z представляет собой группу CR₃.

3. Соединение по п.1, где n означает 1.

4. Соединение по п.1, где R ² представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, -S(О)_fC_1-6алкил и С_1-6алкильной группы.

5. Соединение по п.1, где R² представляет собой циклопентильное или циклогексильное кольцо, возможно замещенное С _1-6алкильной группой.

6. Соединение по п.1, где в формуле (IIA) s означает 0; R⁹ представляет собой связь; и R¹⁰ представляет собой возможно замещенное 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

7. Соединение по п.6, где в формуле (IIA) s означает 0; R⁹ представляет собой связь; и R ¹⁰ представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или гомопиперидинильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, карбоксила, метила, -NH ₂, -NHCH₃, -NHCH₂ CH₂OH, -СН₂С(O)ОН, -NHCH₂C(O)OH, NHCH₂ CH₂C(O)OH, -CH₂NHCH ₃, -CH₂NHCH₂ CH₂OH, -SO₂CH ₂CH₂OH, -N(CH₂ CH₂OH)C(O)OC(CH₃) ₃, -NHSO₂CF₃ , -NHC(O)NHSO₂CH₃ .

8. Соединение по п.1, где в формуле (IIA) R ⁹ представляет собой C_1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним гидроксилом; и R¹⁰ представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR²⁰ , -NR²¹R²², -C(O)NOH или группу -WR²³.

9. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой -WR ²³, или R¹⁰ представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо замещено по меньшей мере одним заместителем -W'R²⁴.

10. Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват по п.1, представляющие собой

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-(4-пиперидинилметил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

гидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-метил-5-хинолинкарбоксамида,

гидрохлорид N-[6-хлор-2-[(3-гидроксипропил)амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

N-[6-хлор-2-[[(2R)-2,3-дигидроксипропил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

4-[[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]амино]-масляную кислоту,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил] амино]-5-хинолинил]-4-(трифторметил)-циклогексанацетамида,

N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-4-(трифторметил)-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-(гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

ацетат N-[6-хлор-2-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[(3R)-3-пирролидиниламино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

дигидрохлорид N-[2-[3-(этиламино)пропил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

N-5-хинолинил-циклогексанацетамид,

1-метил-N-5-хинолинил-циклогексанацетамид,

4-метил-N-5-хинолинил-циклогексанацетамид,

N-5-хинолинил-циклопентанпропанамид,

N-[6-хлор-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-(3-аминопропил)-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[3-[[[(метилсульфонил)амино]карбонил]амино]пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

дигидрохлорид N-[2-[3-(бутиламино)пропил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

гидрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинил]-1-циклогексил-циклопропанкарбоксамида,

N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-1-циклогексил-циклопропанкарбоксамид,

N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3R)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-(4-амино-1-пиперидинил)-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3R)-3-(метиламино)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-xnop-2-[(3R)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(метиламино)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гидрокси-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-метил-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-глицин,

N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]- -аланин,

6-хлор-1N-(циклогексилметил)хинолин-5-карбоксамид,

дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинкарбоксамида,

2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамид,

дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинкарбоксамида,

дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[метил[2-(метиламино)этил]амино]-5-хинолинкарбоксамида,

6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино)пропил]-5-хинолинкарбоксамид,

дигидрохлорид 2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамида,

трифторацетат N-(2-амино-6-хлор-5-хинолинил)-циклогексанацетамида,

гидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинкарбоксамида,

2-[(3S)-3-амино-1-пиперидинил]-6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамид,

гидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинкарбоксамида,

6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(3-гидрокси-1-азетидинил)-5-хинолинкарбоксамид,

2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамид,

6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-азетидинил]-5-хинолинкарбоксамид,

1,1-диметилэтиловый эфир [1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-3-пирролидинил](2-гидроксиэтил)-карбаминовой кислоты,

N-(циклогексилметил)-6-метил-5-хинолинкарбоксамид,

ацетат 2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-N-(циклогексилметил)-6-метил-5-хинолинкарбоксамида,

N-[2-[[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]метил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3S)-3-амино-1-пиперидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклопентанпропанамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклопентанпропанамид,

N-[6-хлор-2-[4-(1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

трифторацетат 1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-D-пролина,

литиевую соль 1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты,

6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинмасляную кислоту,

1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинуксусную кислоту,

литиевую соль 4-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-1-пиперазинуксусной кислоты,

6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинпентановую кислоту,

1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-D-пролин,

трифторацетат 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-L-пролина,

ацетат 4-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-1-пиперазинуксусной кислоты,

натриевую соль 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты,

трифторацетат 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-4-пиперидинуксусной кислоты,

1-[6-хлор-5-[[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

1-[6-хлор-5-[(3-циклопентил-1-оксопропил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

калиевую соль 1-[6-хлор-5-[(3-циклогексил-1-оксопропил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты,

1-[6-хлор-5-[[(1-метилциклогексил)ацетил]амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

N-[6-хлор-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[2-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[3-(метиламино)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[2-[(метиламино)метил]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[(3S)-1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-3-пирролидинил]-глицин,

N-[2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[(3S)-1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-3-пирролидинил]- -аланин,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[(трифторметил)сульфонил]амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[[(метилсульфонил)амино]карбонил]амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,

N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,

N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,

дитрифторацетат 2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-N-(2-циклогексилэтил)-5-хинолинкарбоксамида,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-циано-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-3-азетидинил]- -аланин,

6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-азетидинил]-5-хинолинкарбоксамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

трифторацетат N-[6-хлор-2-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,

N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бутил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

6-хлор-1N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бутил]-5-хинолинкарбоксамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этокси]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этокси]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,

6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинкарбоксамид,

6-хлор-N-(2-циклогексилэтил)-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинкарбоксамид,

6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-(1,1-диоксидо-4-оксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1-пирролидинил]-5-хинолинкарбоксамид,

N-[6-хлор-2-(4-циано-1-пиперидинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамид

или

N-[6-хлор-2-[4-[[(трифторметил)сульфонил]амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид.

11. Соединение формулы (IB)

или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где р означает 0, 1 или 2;

каждый R ¹ независимо выбран из галогена или возможно замещенного С_1-6алкила,

m означает 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой C(O)NH или NHC(O);

n означает 1 или 2;

каждый R⁵ и каждый R ⁶ независимо выбраны из водорода или С_1-3 алкила, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6циклоалкильное кольцо,

R ² представляет собой возможно замещенную циклоалкильную группу; один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR³, где R ³ представляет собой водород, или группу R ⁷, OR⁷, SR⁷ , NR⁷R⁸, где R ⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, возможно замещенной С_1-6алкильной, возможно замещенной циклоалкильной или возможно замещенной гетероциклической группы, или R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы и может дополнительно включать мостиковые группы;

q означает 0, 1 или 2;

и каждый R ⁴ независимо выбран из галогена или возможно замещенного С_1-6алкила.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₂, включающая соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-10 в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

13. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.12, включающий смешивание соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены в любом из пп.1-10, с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

14. Применение соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-10 в производстве лекарства для применения в лечении ревматоидного артрита.

15. Способ лечения ревматоидного артрита или остеоартрита, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-10.

16. Способ получения соединения формулы (IA), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, включающий либо

а) взаимодействие соединения формулы (IVA)

,

где L¹ представляет собой уходящую группу (например гидроксил или галоген), и Y, Z, R ¹, R⁴, m, р и q являются такими, как определено в формуле (IA), с соединением формулы (VA)

,

где R², R ⁵, R⁶ и n являются такими, как определено в формуле (IA); либо b) взаимодействие соединения формулы (VIA)

где Y, Z, R¹, R ⁴, m, p и q являются такими, как определено в формуле (IA), с соединением формулы (VIIA)

,

где L² представляет собой уходящую группу (например гидроксил или галоген), и R ², R⁵, R⁶ и n являются такими, как определено в формуле (IA); либо

с) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR ³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), указанную выше, где s означает 1, и X представляет собой >NR¹¹, взаимодействие соединения формулы (VIIIA)

,

где L³ представляет собой уходящую группу (например галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), а все другие переменные являются такими, как определено в отношении формулы (IA), с соединением формулы (IXA), H-N(R ¹¹)-R⁹-R¹⁰, где R⁹, R¹⁰ и R ¹¹ являются такими, как определено в формуле (IIA); либо

d) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR ³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, и R⁹ представляет собой С₁-С₅алкиленовую группу, которая может, быть возможно замещенной, как определено выше в отношении формулы (IA), взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (ХА) или (XIA)

где R^9' определен соответствующим образом, так чтобы насыщение алкена или алкина и комбинация с R^9' давали группу формулы R ⁹, как определено в формуле (IIA), возможно, с последующей реакцией гидрогенизации; либо

е) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R ³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, R⁹ представляет собой (СН ₂)₂, и R¹⁰ представляет собой -NR²¹R ²², взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIIA)

где L⁴ представляет собой уходящую группу (например триалкилолово, триалкилбор или цинк), с последующим взаимодействием с соединением формулы (XIIIA), HNR²¹R²², где R ²¹ и R²² являются такими, как определено выше;

f) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, R ⁹ представляет собой (СН₂), и R ¹⁰ представляет собой -NR¹⁹R ²⁰, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIIA), как оно определено в (е) выше, с последующей реакцией окисления и затем взаимодействием с соединением формулы (XIIIA), как оно определено в (е) выше, в условиях восстановительного аминирования; либо

g) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR ³, и R³ представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIVA)

где R^9' определен соответствующим образом, так чтобы насыщение алкена и комбинация с R ^9' давали группу формулы R⁹, как определено в формуле (IIA), и R¹⁰ является таким, как определено в формуле (IIA), с последующим удалением любых защитных групп; либо

h) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R ²³ или R²⁴ представляют собой тетразолил, взаимодействие соединения формулы IIA₁ или IIA₂

с соединением формулы PN₃, где Р представляет собой натрий, триалкилсилил, алкилолово или аммоний, с образованием группы формулы IIA₁ или IIA₂, где X¹ , R⁹, W, W' являются такими, как определено в IIA; либо

i) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R²³ или R²⁴ представляют собой группу формулы (XVA)

взаимодействие соединения формулы IIA ₁ или IIA₂, где IIA ₁ или IIA₂ являются такими, как определено в (h) выше, с гидроксиламином с последующей обработкой 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом и затем обработкой диоксидом кремния с образованием группы формулы (XVA), где J представляет собой S,

альтернативно, взаимодействие соединения формулы IIA₁ или IIA ₂, где IIA₁ или IIA ₂ являются такими, как определено в (h) выше, с гидроксиламином с последующей обработкой хлорформиатом с образованием группы формулы (XVA), где J представляет собой О; либо

j) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR ³, и R²³ или R²⁴ представляют собой группу формулы (XVIA)

,

взаимодействие соединения формулы IIA ₃ или IIA₄

с источником фосгена с последующей обработкой формилгидразином и затем обработкой основанием; либо

k) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR³, и R ²³ или R²⁴ представляют собой группу формулы (XVIIA)

,

взаимодействие соединения формулы IIA ₃ или IIA₄, как определено выше в (j), с этилхлорацетатом с последующим взаимодействием с 1,1-диметилэтиловым эфиром (хлорсульфонил)карбаминовой кислоты и последующей обработкой кислотой и основанием с образованием соединения формулы (XVIIA);

и, возможно, после (а), (b), (с), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j) или (k) осуществление одной или более чем одной из следующих операций:

превращение полученного соединения в другое соединение по данному изобретению.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.