лекарственное средство, повышающее иммунологическую реактивность

Формула изобретения

Лекарственное средство, повышающее иммунологическую реактивность, включающее пять лекарственных растений: зверобой продырявленный (наземная часть), подорожник большой (листья), крапива двудомная (наземная часть), календула лекарственная (цветки), пижма обыкновенная (цветки) в виде водно-спиртового раствора в соотношении 30:30:20:10:10 соответственно, отличающееся тем, что в 40-70%-ный водно-спиртовой раствор вводят пять водорастворимых серно-кислых солей цинка, меди, железа, кобальта и молибдена в соотношении 1,0:0,3:0,02:0,002:0,002 соответственно, в общем объеме 1,32 г %.

Описание изобретения к патенту

В связи с широко распространенными в России гастроэнтерологическими заболеваниями, связанными с рядом известных причин, в том числе сопровождающимися или приводящими к нарушению иммунологического статуса организма, сохраняется проблема разработки новых лекарственных адаптогенных средств, способных оказывать противовоспалительный эффект, положительно изменять метаболизм, способствовать нормализации процессов в желудочно-кишечном тракте, осложненных иммунологическим дисбалансом в организме.

Ранее нами предлагалось лекарственное средство с условным названием "Консул-7", включающее сбор шести лекарственных растений в виде отвара, одним из основных компонентов которого является корень аралии маньчжурской (1).

С целью получения устойчивого адаптогенного и противовоспалительного эффектов при значительном сокращении времени его проявления нами предлагается использование видоизмененной основы препарата "Консул-7" в виде 70% водно-спиртовой настойки с условным названием "Консул-9".

"Консул-9" в отличие от "Консул-7" представляет собой 40-70% настойку лекарственных растений с исключением корня аралии и добавлением водорастворимых сернокислых солей цинка, меди, железа, кобальта и молибдена в соотношении 1,0:0,3:0,02:0,002:0,002, соответственно с конечной концентрацией в растворе 1,32 г %.

Материал и методы

Эффективность изучаемых лекарственных средств анализировали на модели вынужденного плавания животных - крыс с фиксацией на корне хвоста свинцового кольца с весом, равным 10% массы тела. С этой целью использовали стандартный прямоугольный резервуар с гладкими стенками, длина сторон которого равна 70 см, заполненный на 3/4 водой с температурой 37+1°С. Данная модель обеспечивает тест на работоспособность, обеспечивающийся, в том числе иммунологическим, статусом организма. Тест является высокоинформативным, методически воспроизводимым и адекватным задачам данного исследования. Он заключается в регистрации продолжительности времени плавания крыс. С помощью секундомера регистрировали время плавания до полной невозможности удерживаться на поверхности воды

В эксперименте использования крыс обоего пола массой 180-220 г в количестве 46 особей, разделенных на шесть групп. Экспериментальные 70% водно-спиртовые настойки лекарственных растений вводили внутрижелудочно с помощью сливоообразного зонда ежедневно в виде 9% раствора в объеме 0,6 мл, что соответствует рекомендованной суточной дозе для человека (2). В контрольной серии экспериментов крысам вводили по 0,6 мл 9% раствора этилового спирта.

Полученные в ходе экспериментов данные обрабатывали статистически с применением компьютерной программы "Statistica 6.0".

Результаты исследования

Данные экспериментов представлены в таблице. Установлено, что 9% этиловый спирт в дозе 0,6 мл не влияет на продолжительность плавания после его 10- и 30-дневного ежедневного привентивного введения в контрольных группах 1 и 2. Использование 9% водно-спиртовой настойки сбора пяти изучаемых лекарственных растений без добавления водорастворимых сернокислых солей с микроэлементами в равной суточной дозе в течение указанных суток (группы 3 и 4) приводило к неоднозначным результатам теста на плавание. Так, на 11 сутки время плавания крыс сохранялось на уровне контрольных животных (группа 3). Через 30 суток (на 31 сутки) после приема указанного варианта настойки фиксировались достоверные различия с контрольными показателями (группа 4). Применение 9% водно-спиртовой настойки сбора из пяти лекарственных растений с добавлением 1,32 г % водорастворимых сернокислых солей в дозе 0,6 мл в течение 10 суток до проведения опыта - теста на плавание - на 11 сутки приводило к достоверному увеличению времени плавания всех 10 испытуемых животных (группа 5). Указанные результаты не изменялись на 31 сутки (группа 6).

Следовательно, этиловый спирт в виде 9% раствора не оказывает достоверного влияния на повышение резистентности организма при физической нагрузке - экспериментальном плавании крыс - до времени их погружения на дно резервуара. Использование спиртовых настоек и экстрактов в специально подобранных в сборе лекарственных растений - "Консул-7" и "Консул-9", позволило получить однозначные эффекты, достигаемые при замене одного из основных компонентов сбора ("Консул-7") - корней аралии маньчжурской, обладающих по литературным данным (3) иммуностимулирующим действием, на микроэлементы (цинк, медь, железо, кобальт и молибден) в составе водорастворимых сернокислых солей в препарате "Консул-9". Указанная замена компонентов позволила сократить время использования нового лекарственного средства до 10 суток ("Консул-9") для достижения изучаемого эффекта по сравнению с применением лекарственного средства ("Консул-7") в три раза, до 30 суток. Добавка к 70% водно-спиртовой настойки указанного количества - 1,32 г % водорастворимых сернокислых солей с микроэлементами - объясняется результатами ранее проведенных экспериментов, в которых на основе морфологических и биохимических показателей в органах и тканях, в том числе печени и желудочно-кишечного тракта, были определены границы использования разных концентраций указанных солей и установлена оптимальная биологически активная доза (1,32 г %), не вызывающая патологических отклонений в изучаемых объектах исследования у животных.

Проявление неспецифического иммуностимулирующего эффекта 5-9% водно-спиртовых настоек, обеспечивающего повышение работоспособности при плавании крыс до их гибели, представлено в примерах 1-3.

Пример 1.

Крысе-самцу массой 180 г ежедневно в 9-00 в течение 10 суток внутрижелудочно с помощью зонда вводили 9% водно-спиртовый раствор в объеме 0,6 мл. На 11 сутки в 9-00 крысе на корень хвоста одевали свинцовое кольцо массой 18 г фиксировали жгутом, помещали в стандартный резервуар, заполненный на 2/3 подогретой до 37°C водой и включали секундомер. Крыса опускалась на дно резервуара через 396 сек. Этот результат не отличается от среднестатистических данных, характерных для плавающих физиологически здоровых животных - 430+35 сек (р<0,001), что свидетельствует об отсутствии воздействия 9% водного спирта на повышение резистентности крыс при плавании и, таким образом, на иммунологический статус организма.

Пример 2.

Крысе-самцу массой 200 г ежедневно в 9-00 в течение 30 суток внутрижелудочно с помощью зонда вводили 9% водно-спиртовую настойку сбора из пяти лекарственных растений (зверобоя, подорожника, крапивы, календулы и пижмы) в соотношении 30:30:20:10:10 (в г/%), соответственно в объеме 0,6 мл. На 31 сутки в 9-00 на корень хвоста одевали свинцовое кольцо массой 20 г, закрепляли жгутом, помещали в стандартный стеклянный резервуар, заполненный на 2/3 объема подогретой до 37°С водой и включали секундомер. Крыса опускалась на дно резервуара через 545 сек. Этот результат выше контрольного, определенного для аналогичной контрольной крысы (396 сек) на 149 сек, т.е. в 1,38 раза (27%). Следовательно, анализированный вариант настойки достоверно увеличивал время плавания крыс, что связано с активацией метаболизма, обеспечивающегося, в том числе повышением иммунологической активности специфических органов и тканей организма.

Недостатками данного разработанного варианта настойки, аналогично, как и препарат "Консул-7", является длительность (30 суток) превентивного (введенного до опыта) введения данных лекарственных средств для достижения статистически значимых результатов.

С целью повышения эффективности и сокращения времени подготовки животных к новым возможностям реализации защитных систем организма на модели стрессового плавания нами предложен новый вариант лекарственного средства в виде 9% водно-спиртовой настойки при внутрижелудочном ежедневном использования в короткие до 10 суток сроки.

Пример 3.

Крысе-самке массой 180 г ежедневно, аналогично как в примерах 1 и 2, в течение 10 суток до опыта - плавания крысы в резервуаре - применяли сбор лекарственных трав, с добавлением водорастворимых сернокислых солей, содержащих микроэлементы ("Консул-9"). Крыса опускалась на дно резервуара через 640 сек, что на 244 сек выше контрольного показателя (396 сек), т.е. время плавания увеличивалось в 1,62 раза (р<0,001). Следовательно, применение нового лекарственного средства с условным названием "Консул-9" приводило к значительному повышению резервных возможностей организма, одним из наиболее важных элементов которой является иммунологический статус животного.

Настоящий пример характеризует повышение работоспособности - за счет активации метаболизма в целом и иммунной системы (неспецифическое проявление) в частности - что проявляется в ответе на экстремальную ситуацию у крыс во время испытания на стандартной модели - плавания до "изнеможения" и гибели.

Таким образом, лекарственное средство с условным названием "Консул-9", - галеновый препарат, созданный на основе сбора пяти лекарственных растений: зверобоя, подорожника, крапивы, календулы и пижмы, с наличием смеси водорастворимых сернокислых солей, содержащих микроэлементы: цинк, медь, железо, кобальт и молибден, апробированное на модели, отражающей состояние неспецифического проявления возможностей иммунной системы, повышает работоспособность, которая обеспечивается, в том числе иммунологическим статусом экспериментальных животных.

Составленная пропись нового лекарственного средства с условным названием "Консул-9", в первую очередь за счет включения в его состав эссенциальных микроэлементов, во время предварительных на добровольцах позволила получить проявление адаптогенного и противовоспалительного эффектов. У двух пациентов с диагнозом: Неспецифический язвенный колит - получены положительные результаты, представленные в примерах 4-6.

Пример 4.

Разина Наталья Александровна, 1985 г.р. (возраст 20 лет).

Больна с сентября 2001 г., когда на фоне стрессовой ситуации появились боли в нижней половине живота, с ноября - кашицеобразный стул с небольшим количеством гноевидной слизи до 3-5 раз в день, через неделю - выделение свежей крови поверх кала в конце дефекации, слизь. Появились утомляемость, слабость. Первично обследована в НИИ ДГ в декабре 2002 г. На основании клинико-анамнестических данных, результатов проведенного лабораторно-инструментального обследования, включая ФКС с гистологическим исследованием биоптатов, был выставлен диагноз: Неспецифический язвенный колит, левосторонний, активность 1-2 ст., средней степени тяжести. Сопутствующая патология: Хронический гастродуоденит (Эрозивный бульбит ст.1-2) с повышенной кислотопродукцией желудка в периоде обострения. Эзофагит. Церебрастенический синдром с цефалгиями. Дисбактериоз кишечника. В лечении получала базисную терапию салофальком 3,0 г/сут, лечебные микроклизмы с винилином, трихопол, сопутствующую терапию (ферменты, сорбенты, антациды, цитопротекторы, витамины). На фоне проводимого лечения жалобы купировались, достигнута положительная динамика по данным ФГДС и ФКС. После выписки доза салофалька была постепенно снижена до поддерживающей. Обострение заболевания отмечалось в 2002 г. после стрессовой ситуации, связанной с выпускными и вступительными экзаменами. Лечилась амбулаторно, получала лечебную дозу салофалька, на фоне которого стул нормализовался, однако сохранялись слабость, утомляемость, периодические боли в животе, метеоризм. Отмечено снижение гемоглобина до 80 г/л, в связи с чем потребовалась госпитализация в стационар. Диагноз: Неспецифический язвенный колит, левосторонний, средней степени тяжести, рецидивирующее течение, в фазе эндоскопической ремиссии. Анемия 1-2 ст. Хронический гастродуоденит с повышенной кислотопродукцией, в фазе неполной клинико-эндоскопической ремиссии. В лечении препараты 5-АСК не назначались. Получала препараты железа, витамины, пробиотики, сосудистые средства. В последующем наблюдалась и лечилась амбулаторно. Обострения заболевания обычно в осенне-зимний период. Несмотря на базисную (салофальк 3,0 г/сут, клизмы с салофальком 30 мл) и сопутствующую терапию, течение их длительное, жалобы полностью не купируются. Последнее обострение с проявлениями гемоколита с февраля 2006 г.

До начала лечения:

Жалобы на повышенную утомляемость, частые простудные заболевания. Стул оформлен 1 раз в день, эпизодами примесь слизи в кале. Базисную терапию не получает.

Данные осмотра: состояние средней тяжести, умеренные проявления интоксикации. Кожа чистая, легкие периорбитальные тени, гипергидроз ладоней, единичные акнэ на лице. Тоны сердца отчетливые, ритмичные. PS 80 в 1 мин. Дыхание в легких везикулярное. Живот мягкий. Пальпаторно небольшая болезненность в пилородуоденальной зоне и проекции сигмовидной кишки.

Диагноз: Неспецифический язвенный колит, левосторонний, средней степени тяжести, рецидивирующее течение, стихание обострения.

Хронический гастродуоденит с повышенной кислотопродукцией, в фазе неполной ремиссии.

Поллиноз.

В лечении получала: салофальк 0,5 в свечах по 1 св × 2 раза 14 дней, салофальк внутрь по 1,5 г/сут, трихопол по 0,25 × 3 раза 10 дней, бифидумбактерин по 5 доз × 2 раза 14 дней, "Консул-9" по 20 капель × 3 раза до еды в течение 2 мес. Препарат назначался при информированном согласии пациента.

Лечение получала без отрыва от учебы в институте, на фоне повышенной умственной и стрессовой нагрузки (сдача зачетов). Жалобы купировались на 2-й неделе от начала терапии.

После проведенного курса лечения стул оформлен, без патологических примесей, жалоб нет.

Побочного действия не отмечено. Ухудшения по сопутствующей патологии (поллиноз) не отмечалось. На фоне проводимого лечения "простудными" заболеваниями не болела.

В иммунологическом анализе крови после курса лечения отмечено снижение изначально повышенных показателей спонтанного НСТ-теста, IgA, циркулирующих иммунных комплексов, изменение соотношения клеточного звена иммунитета в сторону относительного преобладания Т-супрессоров, что в целом свидетельствовало о снижении активности воспалительного процесса.

	02.05	29.06	норма
CD4%/CD8%	2,05	1,3	1,4-2,0
IgA	3,78	2,25	1,08-1,84
ЦИК	160	65	0-160
НСТ спонт	16	11	7-9

Пример 5.

Тюсова Оксана, 1987 г.р. (18 лет).

Больна с весны 2004 г., когда появилась примесь свежей крови поверх оформленного стула, в последующем - разжиженный стул до 4-5 раз. Девочка жалобы скрывала. Наблюдалась амбулаторно неврологом, кардиологом, гастроэнтерологом по поводу слабости, утомляемости, болей в животе с диагнозом: ВСД, хронический гастродуоденит, без эффекта от лечения. В ноябре 2004 г. в тяжелом состоянии с клиникой гемоколита, жалобами на слабость, головокружения, головные боли, боли в животе, субфебрильную температуру тела, потерю в массе 3 кг поступила в ГДБ №27, где по результатам проведено РРС с гистологическим исследованием биоптатов, заподозрен неспецифический язвенный колит. После назначения сульфасалазина (4 г/сут), кишечных антисептиков в стационаре - улучшение самочувствия, стул 2 раза, нарастание гемоглобина, массы тела. После выписки на фоне нестрогой диеты и приема препаратов железа внутрь вновь, несмотря на получаемую базисную терапию, появление гемоколита, возобновление жалоб.

При первичной госпитализации в НИИ ДГ в апреле 2005 г. было проведено комплексное лабораторно-инструментальное обследование, включая ФКС с гистологическим исследованием биоптатов, по результатам которого был выставлен диагноз: Неспецифический язвенный колит, левосторонний, 1 ст.активности. Сопутствующий диагноз: Хронический гастродуоденит с повышенной кислотопродукцией, в периоде обострения. Дуодено-гастральный рефлюкс. Дискинезия желчевыводящих путей на фоне деформации желчного пузыря с явлением холестаза. В стационаре на фоне базисной (сульфасалазин по 4 г/сут и салофальк 60 мл × в клизме) и сопутствующей терапии (включая внутривенные инфузии в режиме дезинтоксикации, кишечные антисептики, витамины, пробиотики, антациды, сорбенты) жалобы купировались. Повторно ухудшение по основному заболеванию в сентябре 2005 г. после стрессовой ситуации (умеренные проявления гемоколита, утомляемость), амбулаторное лечение (сульфасалазин и свечи салофалька ректально), сорбенты, ферменты с небольшой положительной динамикой, в связи с чем потребовалась повторная госпитализация.

Последнее обострение с ранней весны 2006 г. В лечении амбулаторно в течение 3-4-х недель сульфасалазин 2,5 г/сут без существенного эффекта.

До начала лечения: жалобы на примесь свежей крови в кале прожилками со слизью или жидкой алой в количестве до 5 мл. Стул оформлен, иногда разжижение до кашицеобразного до 2 раза в день. Повышенная утомляемость. Периодически тянущие боли в животе перед дефекацией.

Данные осмотра: состояние средней тяжести. Проявление интоксикации. Кожа бледноватая. Выраженные периорбитальные тени. Язык обложен. Тоны сердца отчетливые ритмичные. Пульс 82 уд. в 1 мин. Дыхание везикулярное, чистое. Живот мягкий. При пальпации - спазмированная, умеренно болезненная сигмовидная кишка.

По результатам РРС: обострение НЯК, активность 1 ст.

В лечении назначен сульфасалазин в сут.дозе 4,5 г/сут, трихопол по 0,5 × 3 раза 10 дней, свечи салофальк по 0,5 × 2 раза - 10 дней. "Консул-9" по 20 капель × 3 раза до еды в течение 4 недель. Препарат назначался при получении информированного согласия пациента.

Лечение получала без отрыва от работы и учебы.

Жалобы купировались на 2-й неделе от начала терапии. Стул оформлен, без патологических примесей. В повторном анализе крови выявлена лейкопения, обусловленная побочным действием сульфасалазина, доза снижена - назначен контроль. В лечении добавлен метилурацил по 1 табл. × 3 раза.

В иммунологическом анализе крови после курса лечения отмечено снижение изначально повышенных показателей спонтанного НСТ-теста, IgA, изменение соотношения клеточного звена иммунитета в сторону относительного преобладания Т-супрессоров.

Иммунограмма:

	02.05	30.05	норма
CD4%/CD8%	4,4	1,3	1,4-2,0
IgA	2,52	0,92	1,08-1,84
ЦИК	160	152	0-160
НСТ спонт	20	11	7-9

Отмечено:

1. На фоне комплексной терапии, с включением препарата Консул-9, у больных отмечена положительная клиническая динамика в виде купирования жалоб, нормализации стула. Следует отметить, что наблюдаемые пациенты получали лечение амбулаторно, без отрыва от работы и учебы, тогда как ранее, в предыдущие обострения у этих больных амбулаторное лечение оказывалось недостаточно эффективным и требовалась госпитализация.

2. На фоне проводимого лечения не отмечено побочных эффектов, связанных с препаратом "Консул-9".

3. Исследование иммунологического статуса до и после лечения показало:

1) положительную динамику по показателю спонтанного НСТ, снижение которого после лечения свидетельствует об уменьшении фагоцитарной активности нейтрофилов, и, следовательно, стихании воспалительных изменений;

2) нормализацию показателя иммуно-регуляторного индекса, свидетельствующую о восстановлении правильного соотношения Т-хелперного и Т-супрессорного звеньев клеточного иммунитета;

3) снижение изначально высокого показателя IgA, указывающее на стихание активности воспалительного процесса.

Пример 6.

Целовальникова Анастасия, 1988 г.р. (16 лет).

Больна с 12 лет. Заболевание началось типично с клиники гемоколита. Первично обследовалась и лечилась в НИИ ДГ в 2003 г. с диагнозом: Язвенно-эрозивный колит, недифференцированный (неспецифический язвенный колит(?), иерсиниозный (?)), левосторонний, хроническое рецидивирующее течение, с положительной динамикой на фоне назначенной базисной терапии сульфасалазином 3,0 г/сут. В последующую госпитализацию диагноз был верифицирован: Неспецифический язвенный колит, левосторонний, активность 1-2 ст., средней степени тяжести, ассоциированный с приобретенной цитомегаловирусной инфекцией. Девочка наблюдалась в институте ежегодно. Обострение заболевания 2 раза в год. Так как гистологические изменения, характерные для НЯК, выявлялись также на участках эндоскопически неизмененной толстой кишки, был сделан вывод о тотальной (преимущественно левосторонней) форме заболевания. Больная находилась во II ГЭО НИИ ДГ. 23.05.05 по 04.07.05 г. с диагнозом: Неспецифический язвенный колит, тотальный (преимущественно левосторонний), активность 1 ст., непрерывное течение, сопутствующая патология: Хронический гастродуоденит, с сохраненной кислотопродукцией желудка, в фазе клинической ремиссии. Дискинезия желчевыводящих путей по гипомоторному типу с явлением холестаза. Пролапс митрального клапана II ст. Дополнительная хорда левого желудочка.

Поступила в отделение повторно, с обострением по основному заболеванию, развившемуся в феврале 2005 г. на фоне отмены клизм и перенесенной ОРВИ. Разжижение стула до 15 раз, со слизью, гноем и кровью (жидкой, темной), субфебрильная температура тела, анемия до 83 г/л.

При поступлении: жалобы на разжиженный стул 7-10 раз в день, с примесью жидкой крови (около 5-10 см), слабость, головокружение, боли в животе при дефекации, слабость, похудание, тошноту.

Данные осмотра: Состояние тяжелое, проявления интоксикации, кожные покровы бледные, периорбитальные тени. Язык обложен. Подкожно-жировой слой истончен. Тоны сердца ритмичные, приглушены, пульс: 104 в 1 мин. Дыхание в легких везикулярное. Болезненность при пальпации живота в нижних отделах, урчание по ходу толстой кишки. По данным ФКС: неспецифический язвенный колит, активность 0-1 ст.

В лечении: салофальк 3,0 г/сут, салофальк в клизме 30 мл × 1 раз в день, сопутствующая терапия, включая внутривенную инфузию в режиме дезинтоксикации, ферменты, сорбенты, антибактериальная терапия, пробиотики. На фоне проводимой терапии жалобы купировались. Прибавила в массе. Стул оформлен без патологических примесей. В иммунологическом анализе крови в динамике

Иммунограмма:

	24.05	28.06.05	Норма
ИРИ (Тфу/Тфч)	0,8	3,16	1,4-2,5
IgA	2,97	2,13	1,08-1,84
ЦИК	220	240	0-160
НСТ спонт	29	15	7-9

У наблюдаемого пациента на фоне проводимой терапии в условиях стационара отмечена положительная динамика клинически. В иммунологическом статусе также отмечено снижение показателя спонтанного НСТ теста и тенденция к снижению IgA. Восстановления показателей иммуно-регуляторного индекса не получено. Уровень циркулирующих иммунных комплексов имел тенденцию к нарастанию.

Новый галеновый препарат, созданный на основе пяти лекарственных растений с включением в состав водорастворимых сернокислых солей, содержащих цинк, медь, железо, молибден и кобальт ("Консул-9") обладает адаптогенным действием, усиливает противовоспалительный эффект препаратов 5-аминосалициловой кислоты у пациентов с диагнозом: Неспецифический язвенный колит в составе комплексной терапии - и повышает неспецифическую резистентность в эксперименте.

Применение нового галенового препарата с условным названием "Консул-9" в эксперименте на крысах способствует повышению неспецифической резистентности (выживаемости) организма.

"Консул-9" обладает адаптогенным действием и усиливает противовоспалительное действие препаратов 5-аминосалициловой кислоты у больных с диагнозом: Неспецифический язвенный колит (НЯК). Что позволяет добиться положительного эффекта от терапии амбулаторно, без отрыва от рабочей и учебной нагрузки.

"Консул-9" в составе комплексной терапии у 2-х пациентов 18 и 20 лет с диагнозом: Неспецифический язвенный колит (НЯК) - оказывает иммуномодулирующий эффект, что проявляется в уменьшении фагоцитарной активности нейтрофилов по показателю спонтанного НСТ теста, снижением изначально высокого показателя IgA, восстановлением правильного соотношения Т-хелперного и Т-супрессорного звеньев клеточного иммунитета.

Литература

1. Лекарственное средство: пат.2129433. Рос. Федерация: С 1 6 А61К 35/78/ Богдарин Ю.А., Шабунина Е.И., Кулик Н.Н., Маянская И.В., Виницкая О.В., Федорова О.В., Федулова Э.Н.: заявитель и патентообладатель Богдарин Ю.А. - №95116771/14, заявл. 28.09.95, опубл. 27.04.99. Бюл. №12.

2. Ведомости фармакологического комитета / 1998. - №4.- С.32-39.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.: "Медицина". - 1993. - Ч.11. С.193-205.