соединения для лечения метаболических нарушений

Формула изобретения

1. Биологически активный агент, который представляет собой соединение формулы

где n равно 1 или 2;

m равно 0;

q равно 0;

t равно 0;

R⁹ представляет собой водород;

А представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из алкила, имеющего 1 или 2 атома углерода; и

Х представляет собой -CH₂ CR¹²R¹³-, где каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой водород, Q представляет собой OR ¹, и R¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода;

или, когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения.

2. Биологически активный агент по п.1, в котором n равно 1.

3. Биологически активный агент по п.2, в котором А представляет собой 2,6-диметилфенил.

4. Биологически активный агент по п.3, представляющий собой 4-(4-[(2,6-диметилбензил)тио]фенил)-4-оксомасляную кислоту.

5. Применение биологически активного агента по любому из пп.1-4 при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину и диабета, включая диабет I типа и диабет II типа; или для лечения или уменьшения вероятности развития атеросклероза, артериосклероза, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, нефропатии, невропатии, ретинопатии, изъязвления стоп или катаракты, связанных с диабетом; или для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперлипидемии, кахексии и ожирения.

6. Применение по п.5, где лекарственное средство представлено в форме для орального введения.

7. Способ лечения субъекта-млекопитающего, имеющего состояние, выбранное из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину, диабета, гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, кахексии, ожирения, атеросклероза и артериосклероза, включающий введение субъекту орально от 1 мг до 400 мг в день биологически активного агента по любому из пп.1-4.

8. Способ по п.7, в котором субъект является человеком.

9. Способ по п.7 или 8, в котором состояние представляет собой синдром резистентности к инсулину или диабет II типа.

10. Способ по любому из пп.7-9, в котором лечение уменьшает симптом диабета или вероятность развития симптома диабета, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, нефропатии, невропатии, ретинопатии, изъязвления стоп или катаракты, связанных с диабетом.

11. Фармацевтическая композиция для применения при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину, диабета, гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, кахексии, ожирения, атеросклероза, артериосклероза, и адаптированная для орального введения, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и от 1 мг до 400 мг биологически активного агента по любому из пп.1-4.

12. Фармацевтическая композиция по п.11 в виде дозированной формы для орального введения.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Сахарный диабет является основной причиной заболеваемости и смертности. Постоянно повышенные уровни глюкозы в крови приводят к подрывающим здоровье осложнениям: нефропатии, часто требующей диализа или трансплантации почки, периферической невропатии, ретинопатии, ведущей к слепоте, изъязвлению ног и стоп, ведущему к ампутации, жирового метаморфоза печени, иногда прогрессирующего до цирроза, и подверженности болезни коронарной артерии и инфаркту миокарда.

Существуют два основных типа диабета. Тип I или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) развивается в результате аутоиммунного разрушения инсулинпродуцирующих бета-клеток в панкреатических островках. Указанное заболевание обычно начинается в детском или подростковом возрасте. Лечение заключается, главным образом, в многочисленных ежедневных инъекциях инсулина в сочетании с частыми проверками уровней глюкозы в крови для коррекции доз инсулина, поскольку избыток инсулина может вызвать гипогликемию и последующее нарушение функций головного мозга и других функций.

Тип II или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) обычно развивается во взрослом возрасте. NIDDM связан с резистентностью утилизирующих глюкозу тканей, таких как жировая ткань, мышцы и печень, к действию инсулина. Сначала панкреатические островковые бета-клетки обеспечивают компенсацию посредством секреции избыточного количества инсулина. Наступающая в конечном итоге недостаточность островков приводит к декомпенсации и хронической гипергликемии. Наоборот, умеренная островковая недостаточность может предшествовать или совпадать с периферической резистентностью к инсулину. Существует несколько классов лекарственных средств, пригодных для лечения NIDDM: 1) агенты, высвобождающие инсулин, которые напрямую стимулируют высвобождение инсулина, представляя риск гипогликемии; 2) агенты, высвобождающие инсулин после приема пищи, которые усиливают индуцированную глюкозой секрецию инсулина и должны приниматься перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, включая метформин, которые ослабляют глюконеогенез в печени (который парадоксальным образом повышен при диабете); 4) сенсибилизаторы инсулина, например, тиазолидиндионовые производные розиглитазон и пиоглитазон, которые улучшают периферическую реактивность на инсулин, но которые имеют побочные эффекты, такие как прибавка массы тела, отеки и наблюдающаяся время от времени токсичность в отношении печени; 5) инъекции инсулина, которые часто являются необходимыми на поздних стадиях NIDDM, когда островки истощаются в результате хронической гиперстимуляции.

Резистентность к инсулину также может наблюдаться без выраженной гипергликемии и она обычно связана с атеросклерозом, ожирением, гиперлипидемией и эссенциальной гипертензией. Указанная совокупность патологических состояний составляет «метаболический синдром» или «синдром резистентности к инсулину». Резистентность к инсулину также связана с жировым метаморфозом печени, который может прогрессировать до хронического воспаления (NASH; «неалкогольный стеатогепатит»), фиброза и цирроза. В совокупности, синдромы резистентности к инсулину, включая, без ограничения, диабет, лежат в основе многих основных причин заболеваемости и смертности людей старше 40 лет.

Несмотря на существование указанных лекарственных средств, диабет остается одной из основных и приобретающей все большее значение проблемой здравоохранения. Осложнения поздних стадий диабета потребляют большую долю ресурсов национального здравоохранения. Существует потребность в новых, активных при пероральном введении терапевтических агентах, которые эффективно действуют на главные дефекты резистентности к инсулину и недостаточности функции островков, при меньшем количестве или более мягких побочных эффектах, чем у существующих лекарственных средств.

В настоящее время не существует безопасных и эффективных лекарственных средств для лечения жирового метаморфоза печени. Таким образом, подобное лекарственное средство будет иметь ценность для лечения указанного состояния.

WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) описывает некоторые соединения, имеющие атом кислорода вместо атома серы, например, 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксомасляную кислоту.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к биологически активному агенту, описанному ниже. Настоящее изобретение относится к применению биологически активного агента, описанного ниже, для производства лекарственного средства для лечения синдрома резистентности к инсулину, диабета, кахексии, гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Настоящее изобретение относится к способам лечения млекопитающего субъекта, страдающего синдромом резистентности к инсулину, диабетом, кахексией, гиперлипидемией, болезнью жирового метаморфоза печени, ожирением, атеросклерозом или артериосклерозом, включающим введение субъекту эффективного количества биологически активного агента, описанного ниже. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей биологически активный агент, описанный ниже, и фармацевтически приемлемый носитель.

Биологически активный агент по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I:

где n равно 1 или 2; m равно 0 или 1; q равно 0 или 1; t равно 0 или 1; R⁵ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода; R ⁹ представляет собой водород, галоген, алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, имеющего от 1 до 2 атомов углерода, перфторметила, алкокси, имеющего от 1 до 2 атомов углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода в кольце, где циклоалкил является незамещенным или один или два атома углерода в кольце независимо являются однозамещенными метилом или этилом; или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и О, а гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остальной частью соединения формулы I посредством атома углерода кольца; и

Х представляет собой -CH ₂-, Q представляет собой -OR¹, а R¹ представляет собой метил или этил; или Х представляет собой -CH₂CR ¹²R¹³- или -CH₂ CH(NHAc)-, где каждый из R¹² и R ¹³ независимо представляет собой водород или метил, Q представляет собой OR¹, и R¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода; или Х представляет собой -CH₂-CH ₂-, а Q представляет собой NR¹⁰R ¹¹, где один из R¹⁰ и R ¹¹ представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или гидроксил, а другой представляет собой водород;

или, когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения.

Биологически активные агенты, описанные выше, обладают активностью в исследовании биологической активности, описанном ниже, которое представляет собой принятую модель человеческого диабета и синдрома резистентности к инсулину у животного. Таким образом, указанные агенты, вероятно, будут пригодны для лечения диабета и синдрома резистентности к инсулину. Приведенное в качестве примера соединение показало активность в указанном исследовании.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемый в настоящем документе термин «алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу. Алкильная группа, идентифицированная как имеющая определенное количество атомов углерода, означает любую алкильную группу, имеющую описанное количество атомов углерода. Например, алкил, имеющий три атома углерода, может представлять собой пропил или изопропил; а алкил, имеющий четыре атома углерода, может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет.-бутил.

Используемый в настоящем документе термин «галоген» относится к одному или более из фтора, хлора, брома и иода.

Используемый в настоящем документе термин «перфтор», как в перфторметиле или перфторметокси, означает, что рассматриваемая группа имеет атомы фтора вместо всех атомов водорода.

Используемый в настоящем документе «Ас» относится к группе СН ₃С(О)-.

Определенные химические соединения в настоящем документе обозначаются своими химическими наименованиями или с использованием двухбуквенного кода, указанного ниже. Соединение CS охватывается формулой I, показанной выше.

CS 4-(4-[(2,6-диметилбензил)тио]фенил)-4-оксомасляная кислота

Используемый в настоящем документе переходный термин «включающий» допускает внесение изменений. Пункт формулы изобретения, включающий указанный термин, может содержать другие элементы, помимо тех, которые перечислены в указанном пункте формулы изобретения.

Соединения по настоящему изобретению

В одном варианте осуществления агента, применения, способа или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, описанном выше, n равно 1; q равно 0; t равно 0; R⁹ представляет собой водород, и А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, имеющего от 1 до 2 атомов углерода, перфторметила, алкокси, имеющего от 1 до 2 атомов углерода, и перфторметокси. В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой 2,6-диметилфенил. Примеры указанных соединений включают соединение CS.

В предпочтительном варианте осуществления биологически активного агента по настоящему изобретению агент представляет собой по существу чистую (по меньшей мере 98%) форму.

Схемы реакций

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH₂CR ¹²R¹³-, q равно 0, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, и n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой OR¹, где R ¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород или метил, можно получить согласно схеме реакции 1.

В схеме реакции 1 A, t, n, R¹², R ¹³ и R⁹ описаны выше. R ⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, а Y представляет собой галогеновую группу.

Соединение формулы IV можно получить алкилированием соединения формулы II соединением формулы III посредством реакции стадии (а), с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. Обычно реакцию проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамид и т.п. Любые условия, принятые для получения тиоэфиров, можно использовать для осуществления реакции стадии (а).

Соединение формулы IV превращают в соединение формулы VI посредством реакции стадии (b) алкилированием соединения формулы IV соединением формулы V. Указанную реакцию проводят с использованием обычного основания, которое превращает ацетофенон в 3-кетоэфир (т.е., гамма-кетоэфир). При осуществлении указанной реакции обычно предпочтительно использовать соли гексаметилдисилазана с щелочными металлами, такие как бис(триметилсилил)амид лития.

Обычно реакцию проводят в инертном растворителе, таком как смесь тетрагидрофуран: 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (5:1). Обычно реакцию проводят при температурах от -65°С до 25°С. Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы VI представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода. Соединение формулы VI можно конвертировать в свободную кислоту, т.е., в соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н, путем гидролиза сложного эфира. Любой принятый способ гидролиза сложного эфира обеспечит получение соединения формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Схема 1

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH₂CR¹²R ¹³-, q равно 1, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой OR ¹, где R¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, а R ⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород или метил, можно получить согласно схеме реакции 2.

В схеме реакции 2 t, n, A, R⁹, R¹², R¹³ и R⁵ описаны выше. R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода. Y представляет собой хлор или бром.

В реакции схемы 2 соединение формулы VII можно мезилировать с получением соединения формулы VIII посредством реакции стадии (с). Можно использовать любые обычные условия для осуществления реакции мезилирования. Соединение формулы VIII затем нагревают с соединением формулы IX, с получением соединения формулы Х. Можно использовать любые обычные условия для получения аминоспирта в реакции стадии (d).

В соединении формулы Х спирт замещают хлором или бромом действием на соединение формулы Х тионилхлоридом, бромом, трибромидом фосфора, тетрабромидом углерода и т.п., с получением соединения формулы XI посредством реакции стадии (е). Для осуществления указанной реакции можно использовать любые обычные условия для замещения спирта хлором или бромом.

Соединение формулы XI может взаимодействовать с соединением формулы II в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и т.п. Реакцию осуществляют в подходящих растворителях, таких как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., с получением соответствующего соединения формулы XII посредством реакции стадии (f).

Соединение формулы XII можно конвертировать в соединение формулы XIII посредством реакции стадии (g) алкилированием соединения формулы XII соединением формулы V. Указанную реакцию можно осуществлять в присутствии приблизительно молярного эквивалента подходящего основания, такого как гексаметилдисилан лития или гексаметилдисилан натрия. Реакцию осуществляют так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (b) схемы 1. Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XIII представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода. Соединение формулы XIII можно конвертировать в свободную кислоту, т.е., в соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н, путем гидролиза сложного эфира. Любой принятый способ гидролиза сложного эфира обеспечит получение соединения формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Схема 2

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH₂CH(NHAc)-, q равно 0 или 1, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой OR¹, где R ¹ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, а R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, можно получить согласно схеме реакции 3.

В схеме реакции 3 t, n, m, A, R ¹, R⁹ и R ⁵ описаны выше. R⁷ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода.

Соединение формулы IV или XII получают так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией схемы 1 или 2, соответственно.

Соединение формулы IV или XII можно конвертировать в соединение формулы XIV селективным бромированием метилкетонового фрагмента посредством реакции стадии (h) действием на соединение формулы IV или XII CuBr₂. Для осуществления реакции стадии (h) можно использовать любые условия селективного бромирования для конвертирования метилкетона в 1-бромкетон.

Соединение формулы XIV можно конвертировать в соединение формулы XVI посредством реакции стадии (i) действием на соединение формулы XIV соединением формулы XV. Обычно реакцию осуществляют в присутствии приблизительно молярного эквивалента подходящего основания, такого как этоксид натрия или метоксид натрия. Реакцию осуществляют в обычных растворителях, таких как этанол, метанол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы XVI. Для осуществления реакции стадии (i) можно использовать любые обычные условия для указанной реакции алкилирования.

Соединение формулы XVI можно конвертировать в соединение формулы XVII посредством реакции стадии (j) деэстерификацией с использованием 4 эквивалентов гидроксида натрия. Можно наблюдать первоначальную монодеэстерификацию с последующим медленным гидролизом оставшегося этилового сложного эфира. Удаление растворителя и инкубация остатка в уксусной кислоте дает соединение формулы XVII.

Соединение формулы XVII представляет собой соединение формулы I, R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы XVII можно конвертировать в соединение формулы XIX, где R⁷ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, эстерификацией карбоновой кислоты соединением формулы XVIII, с использованием 1,3-дициклогексилкарбодиимида в качестве дегидратирующего конденсирующего агента. Любые обычные для указанной реакции условия можно использовать для осуществления реакции стадии (k).

Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XIX представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Схема 3

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH₂-, q равно 0 или 1, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой OR¹, где R¹ представляет собой метил или этил, а R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, можно получить согласно схеме реакции 4.

В схеме реакции 4 t, n, m, A, R⁹ и R⁵ описаны выше. R¹⁵ представляет собой этил или метил.

Соединение формулы IV или XII (полученное, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией схемы 1 или 2, соответственно) можно обработать основанием, таким как гидрид натрия и т.п., в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, с последующим добавлением С-1 или С-2 алкилкарбоната формулы ХХ, с получением соединения формулы XXI посредством реакции стадии (l).

Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XXI представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой этил или метил.

Схема 4

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH₂CH₂-, q равно 0 или 1, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, и n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой NR ¹⁰R¹¹, где один из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой гидрокси, а другой представляет собой водород, R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, можно получить согласно схеме реакции 5.

В схеме 5 t, n, m, A, R⁹, R¹⁰, R ¹¹ и R⁵ описаны выше. R ¹ представляет собой Н.

Соединение формулы VI или XIII (полученное, как описано в настоящем документе ранее в связи со схемами реакций 1 или 2, соответственно) можно превратить в соединение формулы XXII взаимодействием с хлорирующим агентом, таким как тионил- или оксалилхлорид. Обычно реакцию осуществляют в растворителях, таких как дихлорметан, N,N-диметилформамид или их комбинация. Подходящей температурой для указанной реакции может быть интервал от 0°С до 70°С. Промежуточное соединение хлорангидрид кислоты может взаимодействовать с гидрохлоридом гидразина в присутствии растворителей, таких как смесь тетрагидрофуран: вода (5:1), этанол и т.п., с использованием избытка основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., с получением соединения формулы XXII посредством реакции стадии (m).

Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH ₂CH₂-, q равно 0 или 1, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, и n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой NR¹⁰R ¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород, R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, можно получить согласно схеме реакции 5.

В схеме 5 t, n, m, A, R⁹, R¹⁰, R ¹¹ и R⁵ описаны выше. R ¹ представляет собой Н.

Соединение формулы VI или XIII (полученное, как описано в настоящем документе ранее в связи со схемами реакций 1 или 2, соответственно) можно превратить в соединение формулы XXIII посредством реакции стадии (n), сначала активированием соединения формулы VI или XIII, например, с использованием гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или т.п. в органическом растворителе, например дихлорметане, N,N-диметилформамиде или т.п., с последующим добавлением водного раствора гидроксида аммония или аммиака. Реакцию осуществляют с использованием обычного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или т.п. Любые условия, принятые для синтеза амида, можно использовать для осуществления реакции стадии (n). Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы I, где Х представляет собой -CH ₂CH₂-, q равно 0 или 1, m равно 0 или 1, t равно 0 или 1, и n равно 1 или 2, R⁹ представляет собой водород, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, Q представляет собой NR¹⁰R ¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединения формулы:

где А описан выше, можно получить согласно схеме реакции 5.

В схеме 5 t, n, m, A, R⁹, R¹⁰, R ¹¹ и R⁵ описаны выше. R ¹ представляет собой Н.

Соединение формулы VI или XIII (полученное, как описано в настоящем документе ранее в связи со схемами реакций 1 или 2, соответственно) можно превратить в соединение формулы XXIV посредством реакции стадии (о), сначала взаимодействием с хлорирующим агентом, таким как тионил- или оксалилхлорид. Обычно реакцию осуществляют в растворителях, таких как дихлорметан, N,N-диметилформамид или их комбинация. Подходящей температурой для указанной реакции может быть интервал от 0°С до 70°С. Промежуточное соединение хлорангидрид кислоты можно конденсировать с соответствующим амином, с использованием обычного основания, например пиридина, триэтиламина, карбоната натрия, карбоната калия и т.п. Соединение формулы VI или XIII также можно конденсировать с соответствующим амином, с использованием дегидратирующего конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида или т.п. Любые обычные для конвертирования кислоты в амид условия можно использовать для осуществления реакции стадии (о).

Продукт может быть выделен и очищен с использованием таких методик как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Схема 5

Соединение формулы III, где t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, т.е. соединения формулы:

A(CH ₂)_t+n-Y,

где А описан выше, можно получить посредством реакции схемы 6.

В реакции схемы 6 Y представляет собой галогеновую группу.

Соединение формулы XXV может быть восстановлено до соединения формулы XXVI посредством реакции стадии (р). Реакцию осуществляют с использованием обычного восстанавливающего агента, например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид лития-алюминия. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые обычные для указанных реакций восстановления условия можно использовать для осуществления реакции стадии (р).

Соединение формулы XXVI можно превратить в соединение формулы XXVII заменой гидроксильной группы на галогеновую группу, предпочтительно, на бром или хлор. Подходящие галогенирующие агенты включают, без ограничения, тионилхлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и т.п. Любые обычные для указанных реакций галогенирования условия можно использовать для осуществления реакции стадии (q). Соединение формулы XXVII представляет собой соединение формулы III, где t равно 0, а n равно 1.

Соединение формулы XXVII можно превратить в соединение формулы XXVIII взаимодействием XXVII с цианидом щелочного металла, например, цианидом натрия или калия. Реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Любые обычные для получения нитрила условия можно использовать для осуществления реакции стадии (r).

Соединение формулы XXVIII можно превратить в соединение формулы XXIX посредством реакции стадии (s) кислотным или основным гидролизом. При осуществлении указанной реакции обычно предпочтительно использовать основный гидролиз, например, водный раствор гидроксида натрия. Любые обычные для гидролиза нитрила условия можно использовать для осуществления реакции стадии (s).

Соединение формулы XXIX может быть восстановлено до соединения формулы XXX посредством реакции стадии (t). Реакцию можно осуществлять так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (р).

Соединение формулы XXX можно превратить в соединение формулы XXXI посредством реакции стадии (u), как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (q). Соединение формулы XXXI представляет собой соединение формулы III, где t равно 1, и n равно 1.

Соединение формулы XXXI может взаимодействовать с диэтилмалонатом, с использованием подходящего основания, например, гидрида натрия, с получением соединения формулы XXXII. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Любые обычные для указанных реакций алкилирования условия можно использовать для осуществления реакции стадии (v).

Соединение формулы XXXII можно подвергать гидролизу с использованием кислоты или основания, с получением соединения формулы XXXIII посредством реакции стадии (w).

Соединение формулы XXXIII можно превратить в соединение формулы XXXIV посредством реакции стадии (x), как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (p).

Соединение формулы XXXIV можно превратить в соединение формулы XXXV посредством реакции стадии (y), как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (q).

Соединение формулы XXXV представляет собой соединение формулы III, где t равно 1, a n равно 2.

Схема 6

Соединение формулы II, где m равно 0, a R ⁹ представляет собой водород, галоген или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединение формулы:

можно получить согласно схеме реакции 7.

В схеме 7 m и R⁹ описаны выше.

Соединение формулы XXXVI можно превратить в соединение формулы XXXVII посредством реакции стадии (z) с использованием способа, описанного в J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552.

В соединении формулы XXXVII нитрогруппу можно восстановить до аминогруппы с получением соединения формулы XXXVIII посредством реакции стадии (a'). Реакцию можно осуществить с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Соединение формулы XXXVIII можно превратить в соединение формулы II посредством реакции стадии (b') диазотированием аминогруппы с последующим замещением меркаптогруппой. Реакцию можно осуществить с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Схема 7

Соединение формулы II, где m равно 0, a R ⁹ представляет собой алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединение формулы:

можно получить согласно схеме реакции 8.

В схеме 8 m и R⁹ описаны выше.

Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы XL посредством реакции стадии (c') с использованием способа, описанного в J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552.

Соединение формулы XL можно превратить в соединение формулы XLI посредством реакции стадии (d') алкилированием гидроксильной группы алкилгалогенидом из 1-3 атомов углерода. Обычно реакцию осуществляют в растворителях, таких как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или т.п., с использованием обычного основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или т.п. Любые обычные для указанных реакций алкилирования условия можно использовать для осуществления реакции стадии (d').

В соединении формулы XLI нитрогруппу можно восстановить до аминогруппы с получением соединения формулы XLII посредством реакции стадии (e'). Реакцию можно осуществить с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Соединение формулы XLII можно превратить в соединение формулы II посредством реакции стадии (f') диазотированием аминогруппы с последующим замещением меркаптогруппой. Реакцию можно осуществить с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Схема 8

Соединение формулы II, где m равно 1, a R ⁹ представляет собой водород, галоген или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединение формулы:

можно получить согласно схеме реакции 9.

В схеме 9 m и R⁹ описаны выше.

Соединение формулы XXXVI может быть восстановлено до соединения формулы XLIII посредством реакции стадии (g') так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (р).

Соединение формулы XLIII можно превратить в соединение формулы XLIV посредством реакции стадии (h') так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (q).

Соединение формулы XLIV можно превратить в соединение формулы XLV посредством реакции стадии (i') так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (r).

Соединение формулы XLV можно превратить в соединение формулы XLVI посредством реакции стадии (j') с использованием способа синтеза фенилацетона, как описано в J.C.S. Perkin I, 1980, 1555.

В соединении формулы XLVI нитрогруппу можно восстановить до аминогруппы с получением соединения формулы XLVII посредством реакции стадии (k') с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Соединение формулы XLVII можно превратить в соединение формулы II посредством реакции стадии (l') диазотированием аминогруппы с последующим замещением меркаптогруппой. Реакцию можно осуществить с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Схема 9

Соединение формулы II, где m равно 1, a R ⁹ представляет собой алкокси, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, т.е. соединение формулы:

можно получить согласно схеме реакции 10.

В схеме 10 m и R⁹ описаны выше. R ¹⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода.

Соединение формулы XXXVI может быть восстановлено до соединения формулы XLIII посредством реакции стадии (g') так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (р).

Соединение формулы XLVIII можно превратить в соединение формулы XLIX посредством реакции стадии (m') алкилированием гидроксильной группы алкилгалогенидом из 1-3 атомов углерода. Обычно реакцию осуществляют в растворителях, таких как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или т.п., с использованием обычного основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или т.п. Любые обычные для указанных реакций алкилирования условия можно использовать для осуществления реакции стадии (m').

Соединение формулы XLIX можно восстановить до соединения формулы L посредством реакции стадии (n'), как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (р).

Соединение формулы L можно превратить в соединение формулы LI посредством реакции стадии (o') так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (q).

Соединение формулы LI можно превратить в соединение формулы LII посредством реакции стадии (p') так же, как описано в настоящем документе ранее в связи с реакцией стадии (r).

Соединение формулы LII можно превратить в соединение формулы LIII посредством реакции стадии (q') с использованием способа синтеза фенилацетона, как описано в J.C.S. Perkin I, 1980, 1555.

В соединении формулы LIII нитрогруппу можно восстановить до аминогруппы, с получением соединения формулы LIV посредством реакции стадии (r') с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Соединение формулы LIV можно превратить в соединение формулы II посредством реакции стадии (s') диазотированием аминогруппы с последующим замещением меркаптогруппой. Реакцию можно осуществить с использованием обычных процедур, известных специалистам.

Схема 10

Соединение формулы XLVIII, где R ¹⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода, т.е. соединение формулы:

можно получить согласно схеме реакции 11.

В схеме 11 R¹⁴ описан выше.

Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы XLVIII посредством реакции стадии (t') эстерификацией с метанолом или этанолом. Реакцию можно осуществить с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и т.п., или с использованием дициклогексилкарбодиимида в качестве дегидратирующего конденсирующего агента. Любые обычные для указанных реакций эстерификации условия можно использовать для осуществления реакции стадии (t').

Схема 11

Применение в способах лечения

Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта-млекопитающего, страдающего состоянием, выбранным из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину и диабета (как первичного эссенциального диабета, такого как диабет I типа или диабет II типа, так и вторичного неэссенциального диабета), который включает введение субъекту биологически активного агента, описанного в настоящем документе, в количестве, эффективном для лечения указанного состояния. В соответствии со способом настоящего изобретения симптом диабета или вероятность развития симптома диабета, такого как атеросклероз, ожирение, гипертензия, гиперлипидемия, жировой метаморфоз печени, нефропатия, невропатия, ретинопатия, изъязвление стоп и катаракта, каждый из которых связан с диабетом, могут быть уменьшены. Настоящее изобретение относится также к способу лечения гиперлипидемии, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного в настоящем документе, в количестве, эффективном для лечения указанного состояния. Как показано в примерах, соединения понижают содержание триглицеридов и свободных жирных кислот в сыворотке крови животных с гиперлипидемией. Настоящее изобретение относится также к способу лечения кахексии, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного в настоящем документе, в количестве, эффективном для лечения кахексии. Настоящее изобретение относится также к способу лечения ожирения, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного в настоящем документе, в количестве, эффективном для лечения указанного состояния. Настоящее изобретение относится также к способу лечения состояния, выбранного из атеросклероза или артериосклероза, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного в настоящем документе, в количестве, эффективном для лечения указанного состояния. Активные агенты по настоящему изобретению являются эффективными для лечения гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, кахексии, ожирения, атеросклероза или артериосклероза, независимо от того, имеется у субъекта диабет или синдром резистентности к инсулину или нет. Агент можно вводить любым обычным путем системного введения. Предпочтительно, агент вводят орально. Соответственно, предпочтительно изготавливать лекарственное средство для орального введения. Другие пути введения, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают ректальный, парентеральный, инъекционный (например, внутривенную, подкожную, внутримышечную или интраперитонеальную инъекцию) или назальный.

Другие варианты осуществления применения и способов лечения по настоящему изобретению включают введение любого из вариантов биологически активных агентов, описанных выше. Для того, чтобы избежать многословия, каждый такой агент или группа агентов не повторяется, но они включены в настоящее описание применения и способов лечения, как если бы они повторялись.

Многие заболевания и нарушения, для лечения которых предназначены соединения по настоящему изобретению, относятся к двум обширным категориям: синдромы резистентности к инсулину и последствия хронической гипергликемии. Дисрегуляция энергетического обмена, особенно, резистентность к инсулину, которая может наблюдаться и в отсутствии диабета (персистирующая гипергликемия) per se, связана с рядом симптомов, включая гиперлипидемию, атеросклероз, ожирение, эссенциальную гипертензию, жировой метаморфоз печени (NASH; неалкогольный стеатогепатит) и, особенно в контексте рака или системного воспалительного заболевания, кахексию. Кахексия может также иметь место в контексте диабета I типа или поздней стадии диабета II типа. Благодаря улучшению тканевого энергетического обмена, активные агенты по настоящему изобретению являются пригодными для профилактики или облегчения заболеваний и симптомов, связанных с резистентностью к инсулину, как показано на животных в примерах. Несмотря на то, что у отдельного пациента может сосуществовать ряд проявлений и симптомов, связанных с резистентностью к инсулину, во многих случаях может доминировать лишь один симптом, благодаря индивидуальным различиям в уязвимости многих физиологических систем, пораженных резистентностью к инсулину. Тем не менее, поскольку резистентность к инсулину вносит основной вклад во многие болезненные состояния, лекарственные средства, которые предназначены для воздействия на указанный клеточный и молекулярный дефект, являются пригодными для профилактики или облегчения практически любого симптома в любой системе органов, который вызывается или обостряется резистентностью к инсулину.

В случае, когда резистентность к инсулину и сопутствующая неадекватная выработка инсулина панкреатическими островками являются достаточно тяжелыми, наблюдается хроническая гипергликемия, что определяет начало сахарного диабета II типа (NIDDM). Помимо метаболических нарушений, связанных с резистентностью к инсулину, указанных выше, болезненные симптомы, вторичные по отношению к гипергликемии, также наблюдаются у пациентов с NIDDM. Они включают нефропатию, периферическую невропатию, ретинопатию, микроваскулярное заболевание, изъязвление конечностей и последствия неферментативного гликозилирования белков, например повреждение коллагена и других соединительных тканей. Снижение гипергликемии уменьшает скорость начала и тяжесть указанных последствий диабета. Поскольку, как показано в примерах, активные агенты и композиции по настоящему изобретению помогают уменьшить гипергликемию при диабете, они являются пригодными для профилактики и облегчения осложнений хронической гипергликемии.

Как людей, так и млекопитающих, не являющихся людьми, можно лечить в соответствии со способом лечения настоящего изобретения. Оптимальную дозу конкретного активного агента по настоящему изобретению для конкретного субъекта клиницист может определить в клинических условиях. В случае орального введения человеку для лечения нарушений, связанных с резистентностью к инсулину, диабета, гиперлипидемии, жирового метаморфоза печени, кахексии или ожирения агент обычно вводят в суточной дозе от 1 мг до 400 мг, один или два раза в день. В случае перорального введения мыши агент обычно вводят в суточной дозе от 1 до 300 мг агента на килограмм массы тела. Активные агенты по настоящему изобретению используют в качестве монотерапии при диабете или синдроме резистентности к инсулину, или в комбинации с одним или более других лекарственных средств, пригодных для лечения указанных типов заболеваний, например, с агентами, высвобождающими инсулин, агентами, высвобождающими инсулин после приема пищи, бигуанидами или самим инсулином. Указанные дополнительные лекарственные средства вводят в соответствии с обычной клинической практикой. В некоторых случаях агенты по настоящему изобретению будут улучшать эффективность других классов лекарственных средств, позволяя вводить более низкие (и, следовательно, менее токсичные) дозы указанных агентов пациентам с удовлетворительными терапевтическими результатами. Установленные безопасные и эффективные пределы доз для человека для типичных соединений составляют: метформин, от 500 до 2550 мг в день; глибурид, от 1,25 до 20 мг в день; GLUCOVANCE (комбинированная композиция метформина и глибурида), от 1,25 до 20 мг в день глибурида и от 250 до 2000 мг в день метформина; аторвастатин, от 10 до 80 мг в день; ловастатин, от 10 до 80 мг в день; правастатин, от 10 до 40 мг в день; и симвастатин, 5-80 мг в день; клофибрат, 2000 мг в день; гемфиброзил, от 1200 до 2400 мг в день; розиглитазон, от 4 до 8 мг в день; пиоглитазон, от 15 до 45 мг в день; акарбоза, 75-300 мг в день; репаглинид, от 0,5 до 16 мг в день.

Сахарный диабет I типа: пациент с диабетом I типа лечит свое заболевание, прежде всего, с помощью самостоятельного введения от одной до нескольких доз инсулина в день, с частым мониторингом содержания глюкозы в крови для адекватной коррекции дозы и времени введения инсулина. Хроническая гипергликемия приводит к таким осложнениям как нефропатия, невропатия, ретинопатия, изъязвления стоп и ранняя смертность; гипогликемия, возникающая в результате передозировки инсулина, может вызывать когнитивные расстройства или потерю сознания. Пациента с диабетом I типа лечат активным агентом по настоящему изобретению в дозе от 1 до 400 мг в день, в форме таблетки или капсулы в виде однократной или разделенной дозы. Ожидаемым эффектом будет уменьшение дозы или частоты введения инсулина, требующегося для поддержания глюкозы крови на удовлетворительном уровне, и уменьшение частоты и тяжести гипогликемических эпизодов. Клинические результаты проверяют измерением глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови (индекс адекватности гликемического контроля, объединенный за период в несколько месяцев), а также уменьшением частоты и тяжести типичных осложнений диабета. Биологически активный агент по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с трансплантацией островков, чтобы способствовать поддержанию антидиабетической эффективности островкового трансплантата.

Сахарный диабет II типа: типичный пациент с диабетом II типа (NIDDM) лечит свое заболевание с помощью программ диеты и физических упражнений, а также приемом лекарственных средств, таких как метформин, глибурид, репаглинид, розиглитазон или акарбоза, которые обеспечивают некоторое улучшение гликемического контроля у некоторых пациентов, но ни один из них не свободен от побочных эффектов или от возможной неудачи лечения из-за прогрессирования заболевания. Со временем у пациентов с NIDDM развивается недостаточность островков, что делает необходимыми инъекции инсулина у большой части пациентов. Ожидается, что ежедневное лечение активным агентом по настоящему изобретению (с дополнительными классами антидиабетических лекарственных средств или без них) улучшит гликемический контроль, уменьшит степень недостаточности островков и уменьшит частоту и тяжесть типичных симптомов диабета. Кроме того, активные агенты по настоящему изобретению будут уменьшать повышенное содержание триглицеридов и жирных кислот в сыворотке крови, уменьшая, таким образом, риск сердечно-сосудистого заболевания, главной причины смерти пациентов, страдающих диабетом. Как и в случае всех других терапевтических агентов для лечения диабета, оптимизацию дозы осуществляют для пациентов индивидуально, с учетом потребности, клинического эффекта и склонности к побочным эффектам.

Гиперлипидемия: повышенные уровни триглицеридов и свободных жирных кислот в крови затрагивают значительную часть населения и представляют собой основной фактор риска атеросклероза и инфаркта миокарда. Активные агенты по настоящему изобретению являются пригодными для уменьшения циркулирующих триглицеридов и свободных жирных кислот у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с гиперлипидемией часто имеются повышенные уровни холестерина в крови, что также повышает риск сердечно-сосудистого заболевания. Лекарственные средства, понижающие холестерин, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы («статины»), можно вводить пациентам с гиперлипидемией в дополнение к агентам по настоящему изобретению, необязательно, включенными в состав той же фармацевтической композиции.

Жировой метаморфоз печени: у значительной части населения наблюдается жировой метаморфоз печени, также известный как неалкогольный стеатогепатит (NASH); NASH часто связан с ожирением и диабетом. Стеатоз печени, присутствие капель триглицеридов с гепатоцитами, предрасполагает печень к хроническому воспалению (выявляемому в биоптатах как инфильтрация воспалительных лейкоцитов), которое может приводить к фиброзу и циррозу. Жировой метаморфоз печени обычно выявляют по повышенным сывороточным уровням специфичных печеночных ферментов, таких как трансаминазы ALT и AST, которые служат показателями повреждения гепатоцитов, а также по появлению симптомов, которые включают утомляемость и боль в области печени, хотя окончательный диагноз часто требует биопсии. Ожидаемая польза заключается в уменьшении воспаления печени и содержания в ней жира, с последующим замедлением, приостановкой или обращением развития прогрессирования NASH в сторону фиброза и цирроза.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей биологически активный агент, описанный в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительные варианты фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают любой из вариантов биологически активных агентов, описанных выше. Для того, чтобы избежать многословия, каждый такой агент или группа агентов не повторяется, но они включены в настоящее описание применения и способов лечения, как если бы они повторялись.

Предпочтительно, композиция адаптирована для орального введения, т.е. находится в форме таблетки, таблетки в оболочке, драже, твердой или мягкой желатиновой капсулы, раствора, эмульсии или суспензии. Обычно композиция для орального введения будет включать от 1 мг до 400 мг указанного агента. Для субъекта удобно принять внутрь одну или две таблетки, таблетки в оболочке, драже или желатиновые капсулы в день. Однако композиция также может быть адаптирована для введения любыми другими обычными способами системного введения, включая ректальный, т.е., может находиться в форме суппозиториев, парентеральный, т.е., может находиться в форме растворов для инъекций, или назальный.

Биологически активные соединения могут подвергаться технологической обработке с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических композиций. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать, например, в качестве указанных носителей для таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного ингредиента, в случае мягких желатиновых капсул, однако обычно носители не требуются, кроме самих мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические композиции могут, кроме того, содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, флаворанты, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества, особенно антидиабетические или гиполипидемические агенты, которые действуют посредством механизмов, отличающихся от механизмов, лежащих в основе эффектов соединений по настоящему изобретению. Агенты, которые можно с выгодой объединять с соединениями по настоящему изобретению в единую композицию, включают, без ограничения, бигуаниды, такие как метформин, агенты, высвобождающие инсулин, такие как агент, высвобождающий инсулин, из ряда сульфонилмочевины - глибурид и другие агенты, высвобождающие инсулин, из ряда сульфонилмочевины, лекарственные средства, понижающие холестерин, такие как «статины» - ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как аторвастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин, агонисты PPAR-альфа, такие как клофибрат и гемфиброзил, агонисты PPAR-гамма, такие как тиазолидиндионы (например, розиглитазон и пиоглитазон), ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза (которая ингибирует усвоение крахмала), и агенты, высвобождающие инсулин после приема пищи, такие как репаглинид. Количества дополнительных агентов, комбинированных с соединениями по настоящему изобретению в единой композиции, соответствуют дозам, используемым в обычной клинической практике. Установленные пределы безопасных и эффективных доз для определенных типичных соединений перечислены выше.

Изобретение будет лучше понято, если обратиться к следующим примерам, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение, описанное в настоящем документе.

Примеры

Пример 1: 4-(4-[(2,6-диметилбензил)тио]фенил)-4-оксомасляная кислота

Стадия А: Получение 4'-меркаптоацетофенона.

Синтезирован согласно процедуре, описанной в WO 94/17054.

Стадия В: Получение 2,6-диметилбензилхлорида.

К перемешиваемому раствору 2,6-диметилбензилового спирта (9,94 г, 73 ммоль) добавляли тионилхлорид (81,55 г, 685 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов, концентрировали при пониженном давлении и использовали без дополнительной очистки.

Стадия С: Получение 4-[(2,6-диметилбензил)тио]ацетофенона.

К перемешиваемому раствору NaH (60% в масле, 1,7 г, 51,1 ммоль) в безводном THF (20 мл) и безводном DMF (5 мл) добавляли 4'-меркаптоацетофенон (стадия А, 5,18 г, 34 ммоль), а затем по каплям добавляли 2,6-диметилбензилхлорид (стадия В, 4,39 г, 28,4 ммоль), разбавленный безводным THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, медленно гасили водой при 0°С. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO ₄, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, с использованием смеси этилацетат:гексан (1:4), с получением указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl ₃): 2,4 (с, 6H); 2,6 (с, 3H); 4,2 (с, 2H); 6,9-7,1 (м, 3H); 7,4 (д, 2H); 7,9 (д, 2H).

Стадия D: Получение этил-4-(4-[(2,6-диметилбензил)тио]фенил)-4-оксобутирата.

К перемешиваемому раствору 4-[(2,6-диметилбензил)тио]ацетофенона (стадия С, 0,693 г, 2,57 ммоль) в безводном THF (10 мл) и DMPU (3 мл) добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,0 М, 3 мл) при -60°С в атмосфере аргона. Через 10 минут перемешивания при -60°С быстро добавляли этилбромацетат (4,51 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 часов. Необработанную смесь помещали в EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Водный слой еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO ₄, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан, 1:4), с получением указанного в заголовке соединения.

¹ Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃): 1,2 (т, 3H); 2,4 (с, 6H); 2,8 (т, 2H); 3,3 (т, 2H); 4,2 (с, 2H); 4,4 (кв, 2H); 6,9-7,1 (м, 3H); 7,4 (д, 2H); 7,9 (д, 2H).

Стадия Е: Получение 4-(4-[(2,6-диметилбензил)тио]фенил)-4-оксомасляной кислоты

Раствор этил-4-(4-[(2,6-диметилбензил)тио]фенил)-4-оксобутирата (стадия D, 0,680 г, 2 ммоль) в абс. этаноле (20 мл) обрабатывали 1Н NaOH (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, подкисляли 1М HCl и концентрировали. Остаток помещали в хлороформ и промывали 1М HCl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ , фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол (95:5) с добавлением уксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃): 2,4 (с, 6H); 2,8 (т, 2H); 3,3 (т, 2H); 4,2 (с, 2H); 6,9-7,1 (м, 3H); 7,4 (д, 2H); 7,9 (д, 2H).

Пример 2: Антидиабетические эффекты соединения CS на мышах db/db.

Мыши С57BL/Ksola (db/db) имеют дефект лептинового сигнального пути, ведущий к гиперфагии, ожирению, гипертриглицеридемии и диабету. Кроме того, в отличие от мышей ob/ob на фоне C57BL/6J, мыши db/db на фоне С57BLKS имеют недостаточность инсулинпродуцирующих панкреатических островковых клеток, что приводит к прогрессированию от гиперинсулинемии (связанной с периферической резистентностью к инсулину) до гипоинсулинемического диабета.

Самцов мышей С57BL/Ksola с ожирением (гомозиготы db/db) в возрасте около 8 недель получали от Jackson Labs (Bar Harbor, ME) и сортировали на группы по 7 животных таким образом, что массы тела (40-45 г) и уровни сывороточной глюкозы ( 300 мг/дл после кормления) были сходными для разных групп. После прибытия минимум 7 дней предоставляли для адаптации. Всех животных содержали при контролируемой температуре (23°С), относительной влажности (50 ±5%) и свете (7:00 - 19:00), и предоставляли свободный доступ к стандартному корму (Formalab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) и воде.

Группы мышей получали ежедневные пероральные дозы носителя (1% гидроксипропилметилцеллюлоза) или соединения CS (60 мг/кг) в течение 17 дней. К концу экспериментального периода отбирали образцы крови и определяли сывороточную глюкозу, триглицериды и свободные жирные кислоты.

Таблица 1 Действие соединения CS на мышей db/db с моделью диабета
Группы	Глюкоза (мг/дл) (±SEM)	Триглицериды (мг/дл)	Свободные жирные кислоты (мкМ)
Носитель (контроль)	812 ±34	352 ±27	2377 ±119
CS - 60 мг/кг	593 ±77	150 ±10	2034 ±195