композиция для ухода за кожей, предназначенная для местного применения

Формула изобретения

1. Способ получения композиции, содержащей лечебное средство для местного применения, включающей воду, гидрофильные соединения и гидрофобные соединения и активные ингредиенты, состоящие из ацетонида флуоцинолона, гидрохинона и третиноина, который включает:

(a) смешивание воды и по меньшей мере одного гидрофильного соединения с образованием водной композиции;

(b) смешивание по меньшей мере двух гидрофобных соединений с образованием неводной композиции;

(c) в отсутствии эмульгатора объединение указанной водной композиции и неводной композиции с образованием двухфазной смеси;

(d) смешивание ацетонида флуоцинолона и третиноина со смесью стадии (с);

(e) смешивание по меньшей мере одного эмульгатора со смесью стадии (d) или в течение стадии (d); и затем

(f) гомогенизацию смеси стадии (е),

причем указанный гидрохинон добавляют на стадии (d) или после добавления по меньшей мере одного эмульгатора на стадии (е).

2. Способ по п.1, в котором указанная водная композиция содержит воду, алюмосиликат магния и бутилированный гидрокситолуол.

3. Способ по п.1, в котором неводная композиция содержит, по меньшей мере, два гидрофобных соединения, выбранных из группы, состоящей из цетилового спирта, стеариновой кислоты, стеарилового спирта, метилглюцета, метилпарабена, пропилпарабена и глицерина.

4. Способ по п.3, в котором указанная неводная композиция содержит цетиловый спирт, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, метилглюцет, метилпарабен, пропилпарабен и глицерин.

5. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, один эмульгатор представляет собой глицерилстеарат, стеарат полиэтиленгликоля (PEG) или их комбинацию.

6. Способ по п.5, в котором, по меньшей мере, один эмульгатор представляет собой комбинацию глицерилстеарата и стеарата полиэтиленгликоля.

7. Способ по п.1, в котором гидрохинон добавляют после добавления, по меньшей мере, одного эмульгатора на стадии (е).

8. Способ по п.1, который дополнительно включает добавление метабисульфита натрия к указанной смеси, полученной на стадии (е), после добавления по меньшей мере одного эмульгатора.

9. Способ по п.1, в котором воду и, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение смешивают при повышенной температуре, достаточной для ускорения получения гомогенного раствора.

10. Способ по п.9, в котором повышенная температура находится в интервале от около 75 до около 80°С.

11. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, два гидрофобных соединения смешивают при повышенной температуре, достаточной для ускорения получения гомогенного раствора.

12. Способ по п.11, в котором повышенная температура находится в интервале от около 75 до около 80°С.

13. Способ по п.1, в котором воду и по меньшей мере одно гидрофильное соединение смешивают при температуре в интервале от около 75 до около 80°С и по меньшей мере два гидрофобных соединения смешивают при температуре в интервале от около 75 до около 80°С.

14. Способ по п.13, в котором смесь, полученную на стадии (с), охлаждают перед добавлением ацетонида флуоцинолона и третиноина на стадии (d).

15. Способ по п.14, в котором пониженная температура находится в интервале от около 68 до около 72°С.

16. Способ по п.13, в котором смесь, полученную на стадии (d), охлаждают, смешивая, по меньшей мере, один эмульгатор с указанной смесью на стадии (е).

17. Способ по п.13, в котором гидрохинон добавляют на стадии (d) после охлаждения указанной смеси.

18. Способ по п.17, в котором указанную смесь охлаждают примерно до 55°С перед добавлением гидрохинона.

19. Способ по п.13, в котором стадию гомогенизации (f) выполняют при температуре около 50°С.

20. Способ по п.16, в котором указанный гидрохинон добавляют на стадии (е) после смешивания, по меньшей мере, одного эмульгатора с указанной смесью.

21. Способ по п.20, в котором после охлаждения гомогенизированной смеси до 45°С и добавления гидрохинона, в гомогенизированную смесь добавляют метабисульфит натрия.

22. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство, предназначенная для лечения меланодермии, которая быстро проникает в кожу и содержит активные ингредиенты ацетонид флуоцинолона, гидрохинон и третиноин и композицию получают способом, включающим:

(a) смешивание воды и, по меньшей мере, одного гидрофильного соединения с образованием водной композиции;

(b) смешивание, по меньшей мере, двух гидрофобных соединений с образованием неводной композиции;

(c) в отсутствии эмульгатора объединение указанной водной композиции и неводной композиции с образованием двухфазной смеси;

(d) смешивание ацетонида флуоцинолона и третиноина со смесью стадии (с);

(е) смешивание, по меньшей мере, одного эмульгатора со смесью стадии (d), и

(f) гомогенизацию смеси стадии (е),

причем указанный гидрохинон добавляют на стадии (d) или после добавления, по меньшей мере, одного эмульгатора на стадии (е).

23. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в которой водная композиция содержит воду, алюмосиликат магния и бутилированный гидрокситолуол.

24. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в которой неводная композиция содержит, по меньшей мере, два гидрофобных соединения, выбранных из группы, состоящей из цетилового спирта, стеариновой кислоты, стеарилового спирта, метилглюцета, метилпарабена, пропилпарабена и глицерина.

25. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.24, в которой неводная композиция содержит цетиловый спирт, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, метилглюцет, метилпарабен, пропилпарабен и глицерин.

26. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в способе получения которой, по меньшей мере, один эмульгатор представляет собой глицерилстеарат, стеарат полиэтиленгликоля (PEG) или их комбинацию.

27. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.26, в способе получения которой, по меньшей мере, один эмульгатор представляет собой комбинацию глицерилстеарата и стеарата полиэтиленгликоля.

28. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в способе получения которой после добавления, по меньшей мере, одного эмульгатора на стадии (е) добавляют гидрохинон.

29. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, способ получения которой дополнительно включает добавление метабисульфита натрия к смеси, полученной на стадии (е), после добавления, по меньшей мере, одного эмульгатора.

30. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в способе получения которой воду и, по меньшей мере, одно гидрофильное соединение смешивают при повышенной температуре, достаточной для ускорения получения гомогенного раствора.

31. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.30, в способе получения которой повышенная температура находится в интервале от около 75 до около 80°С.

32. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в способе получения которой, по меньшей мере, два гидрофобных соединения смешивают при повышенной температуре, достаточной для ускорения получения гомогенного раствора.

33. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.32, в способе получения которой повышенная температура находится в интервале от около 75 до около 80°С.

34. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, в способе получения которой воду и по меньшей мере одно гидрофильное соединение смешивают при температуре в интервале от около 75 до около 80°С и по меньшей мере два гидрофобных соединения смешивают при температуре в интервале от около 75 до около 80°С.

35. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.34, в способе получения которой смесь, полученную на стадии (с), охлаждают перед добавлением ацетонида флуоцинолона и третиноина на стадии (d).

36. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.35, в способе получения которой пониженная температура находится в интервале от около 68 до около 72°С.

37. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.35, в способе получения которой смесь, полученную на стадии (d) охлаждают, смешивая, по меньшей мере, один эмульгатор с указанной смесью на стадии (е).

38. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.37, в способе получения которой гидрохинон добавляют на стадии (d) после охлаждения указанной смеси стадии (d).

39. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.38, в способе получения которой смесь, полученную на стадии (d) охлаждают примерно до 55°С перед добавлением гидрохинона.

40. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.34, в способе получения которой стадию гомогенизации (f) выполняют при температуре около 50°С.

41. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.40, в способе получения которой гидрохинон добавляют на стадии (е) после смешивания, по меньшей мере, одного эмульгатора с указанной смесью.

42. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.34, в способе получения которой после охлаждения смеси, полученной на стадии (f) до 45°С и к охлажденной смеси добавляют метабисульфит натрия.

43. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.22, состоящая из 0,01 мас.% ацетонида флуоцинолона, 4 мас.% гидрохинона и 0,05 мас.% третиноина, относительно общей массы композиции.

44. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство, для лечения меланодермии, содержащая основу для крема и 0,01 мас.% ацетонида флуоцинолона, 4 мас.% гидрохинона и 0,05 мас.% третиноина, относительно общей массы композиции, где крем быстро проникает в кожу.

45. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.44, дополнительно содержащая спирт жирного ряда, кислоту жирного ряда, буфер, глицерин и эмульгатор.

46. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, где спирт жирного ряда представляет собой цетиловый спирт.

47. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, в которой кислота жирного ряда представляет собой стеариновую кислоту.

48. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, в которой буфер представляет собой лимонную кислоту.

49. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, в которой эмульгатор содержит глицерилстеарат.

50. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.49, дополнительно содержащая стеарат полиэтиленгликоля.

51. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, дополнительно содержащая гаситель.

52. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.51, в которой гаситель представляет собой алюмосиликат магния.

53. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, дополнительно содержащая консервант.

54. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.53, в которой консервантом является парабен.

55. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.45, дополнительно содержащая гидрокситолуол.

56. Композиция для ухода за кожей, содержащая лечебное средство по п.44, дополнительно содержащая алюмосиликат магния, бутилированный гидрокситолуол, цетиловый спирт, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, смесь глицирилстеарата и полиэтиленгликоль стеарата, метилглюцет, глицерин и лимонную кислоту.

57. Композиция, содержащая лечебное средство для лечения меланодермии, которая находится в форме эмульсии и содержит ацетонид флуоцинолона, гидрохинон и третиноин, в качестве активных ингредиентов, эффективных для лечения или ослабления симптомов гиперпигментации кожи, причем композиция также содержит алюмосиликат магния, бутилированный гидрокситолуол, цетиловый спирт, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, глициролстеарат, полиэтиленгликоль стеарата, глицеролмоностеарат или их комбинации, метилглюцет, глицерин, лимонную кислоту и метабисульфит натрия.

58. Композиция, содержащая лечебное средство по п.57, содержащая 0,01 мас.% ацетонида флуоцинолона; 4 мас.% гидроксихинона; 0,05 мас.% третиноина; 0,04 мас.% бутилированного гидрокситолуола; 4 мас.% цетилового спирта; 0,05 мас.% лимонной кислоты; 4 мас.% глицерина; 3 мас.% алюмосиликата магния; 5 мас.% метилглюцета; 0,18 мас.% метилпарабена; 3,5 мас.% глицерилстеарата, стеарата полиэтиленгликоля (PEG) или их комбинацию; 0,02 мас.% пропилпарабена, 0,2 мас.% метилсульфита натрия, 3 мас.% стеариловой кислоты и 4 мас.% стеарилового спирта, относительно общей массы композиции.

59. Композиция, содержащая лечебное средство по п.57, находящаяся в форме эмульсии «масло в воде».

60. Композиция, содержащая лечебное средство по п.59, находящаяся в форме крема на основе эмульсии «масло в воде».

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей лечебное средство для ухода за кожей.

Уровень техники

Меланодермия или хлоазма является обычным нарушением пигментации кожи, поражающим главным образом женщин репродуктивного возраста. На лице и шее, особенно на щеках и лбу появляются темные, крапчатые (гиперпигментированные) пятна. Меланодермия обычно возникает вследствие повышенной гормональной активности, причиной которой является беременность или применение пероральных противозачаточных средств. Поэтому это нарушение известно как «маска беременных». Указанное нарушение обусловлено избыточным отложением меланина в клетках эпидермиса и дермы. Меланодермия может сохраняться в течение длительных периодов времени и часто снова появляется при последующих беременностях. Это нарушение гораздо реже встречается у мужчин, которые составляют примерно 10% от всех выявленных случаев.

Обычно применяемые методы лечения включат депигментацию или отбеливание пораженных участков кожи, использование кремов от загара и защиту от солнечного света. Гидрохинон является наиболее популярным депигментирующим средством, предназначенным для местного применения. Применение гидрохинона в концентрациях 5-10% является весьма эффективным, но может вызывать раздражение кожи. Важное значение имеет химическая устойчивость препаратов гидрохинона, так как гидрохинон легко окисляется и утрачивает свои свойства. Вышеуказанное наиболее широко используемое средство обычно применяют в течение 16-20 недель, причем некоторые курсы лечения могут быть более продолжительными. Третиноин (ретин-А) является другим широко используемым препаратом для лечения меланодермии.

Тем не менее, существует потребность в препарате для лечения меланодермии, содержащем несколько лечебных средств в одной композиции. Кроме того, весьма желательно иметь терапевтический носитель, такой как крем, который способен облегчить проникновение лечебных средств в кожу.

В патенте США №5538737 описан способ получения водомасляной эмульсии, содержащей фармацевтически приемлемую соль антагониста Н₂. Указанный способ включает стадии растворения фармацевтически приемлемой соли в водной среде с образованием водной части; объединения водной части с масляной частью, представляющей собой съедобное масло, содержащее сложный эфир или смешанный сложный эфир глицерина и эмульгирующий агент, в результате чего образуется матрица, состоящая из водной и масляной частей; и последующего эмульгирования с образованием водомасляной эмульсии.

В патенте США №5656672 описан способ получения водомасляной эмульсии с ретинолом, используемым в качестве активного ингредиента. Эта эмульсия включает масляную фазу, содержащую по меньшей мере один органический растворитель для ретинола (такой как алифатические жирные спирты) и необязательные липофильные добавки; водную фазу, содержащую воду и необязательные гидрофильные добавки; и агент для эмульгирования водной фазы в масляной фазе. Масляную и водную фазы получают отдельно, после чего водную фазу вводят в масляную фазу с последующим добавлением фазы, содержащей ретинол и его растворитель.

В патенте США №5660837 описан способ получения фармацевтического препарата в форме эмульсии масла в воде. Указанный способ включает стадии добавления при комнатной температуре стабилизирующего эмульсию поверхностно-активного агента и оптимального обычно применяемого поверхностно-активного вещества к двухфазной системе масла в воде; уравновешивания стабилизирующего эмульсию поверхностно-активного агента на поверхности раздела; добавления агента, сообщающего изотонические свойства конечному препарату; и гомогенизации под высоким давлением.

В патенте США №5976555 описаны композиции для ухода за кожей. Используемая в качестве основы эмульсия масла в воде содержит ретиноиды, цетеариловый спирт и цетеарилглюкозид или смесь простых эфиров полиэтиленгликоля стеарилового спирта, цетиловый спирт, стеариловый спирт и их смеси, легкое масло, абсорбируемое в сухом виде, и субстантивные, смягчающие масла или воски.

В патенте США №6080393 описана композиция для ухода за кожей, содержащая эмульсию масла в воде с терапевтически эффективным количеством ретиноида, в которой масляная фаза включает одно или несколько масел и эффективное количество по меньшей мере одного маслорастворимого антиоксиданта, и, кроме того, эта композиция содержит кортикостероид.

Тем не менее, в данной области существует потребность в способе получения более мягкой основы для крема, предназначенной для доставки терапевтических средств для лечения меланодермии, которая способна облегчить проникновение лечебных средств в кожу.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к основе для крема, предназначенной для местного применения лечебных средств для ухода за кожей, и к способу получения указанной основы для крема.

Способ получения основы для крема включает (а) смешивание гидрофильных соединений с водой с образованием водной фазы; (b) смешивание гидрофобных соединений с образованием гидрофобной (неводной или восковой) фазы; (с) смешивание гидрофильной и гидрофобной фаз друг с другом с образованием двухфазной смеси; и, наконец (d) добавление эмульгатора к двухфазной смеси для получения эмульсии. Добавление эмульгатора после смешивания водной и неводной фаз позволяет получить крем с более мягкой текстурой, который сразу же исчезает при нанесении на кожу, по сравнению с кремами, полученными способами, в которых эмульгатор добавляют к водной или неводной фазам на более ранних стадиях процесса. Поскольку эмульгатор добавляют на последней стадии, требуется меньше воска для образования крема, что позволяет получить "более легкий" гидрофильный крем, который быстрее исчезает при нанесении на кожу по сравнению с кремами, полученными способами, в которых эмульгатор добавляют к водной или неводной фазам на более ранних стадиях процесса.

Основа для крема, полученная способом по изобретению, может быть носителем для целого ряда фармацевтически активных средств, предназначенных для применения в дерматологии. Например, в указанную основу для крема можно ввести противоугревые, противораковые, противовоспалительные, гормональные, противогрибковые активные средства, а также антибиотики и аналгетики.

В одном варианте осуществления изобретения основа для крема по изобретению содержит стероид.

В другом варианте осуществления изобретения основа для крема по изобретению содержит кератолитическое средство.

В еще одном варианте осуществления изобретения основа для крема по изобретению содержит депигментирующее средство.

В другом варианте осуществления изобретения основа для крема по изобретению содержит два или более стероидов, кератолитических и депигментирующих средств.

Примером стероида является флуоцинолон, такой как ацетонид флуоцинолона, примером кератолитического средства является третиноин и примером депигментирующего средства является гидрохинон.

Более конкретный вариант осуществления изобретения относится к крему, содержащему неактивные ингредиенты, такие как бутилированный гидрокситолуол, цетиловый спирт, лимонная кислота, глицерин, глицерилстеарат, алюмосиликат магния, метилглюцет-10, метилпарабен, стеарат PEG-100, пропилпарабен, очищенная вода, метабисульфит натрия, стеариновая кислота и стеариловый спирт.

В одном варианте осуществления изобретения крем является носителем, содержащим в качестве активного ингредиента ацетонид флуоцинолона, гидрохинон, третиноин и их комбинации. Например, указанный крем может быть кремом Tri-Luma®, который является первым апробированным продуктом, используемым для объединения стандартного депигментирующего средства, в частности гидрохинона, с третиноином и слабодействующим стероидом для местного применения, который можно применять в виде одного препарата. Рекомендуемый курс лечения кремом Tri-Luma® составляет 8 недель, причем значительные результаты наблюдаются уже после первых 4 недель лечения. Другим преимуществом способа по изобретению является возможность контролировать температуру добавления компонентов, включая гидрохинон, благодаря чему крем не становится коричневыми, что позволяет получить продукт более приятного цвета.

Подробное описание изобретения

Кремы представляют собой эмульсии гидрофильных и липофильных (гидрофобных) компонентов. В крем обычно вводят эмульгатор или поверхностно-активное вещество для лучшего смешивания реагентов, в результате чего образуется устойчивая эмульсия.

В данной области известны разные соединения, входящие в состав инертного носителя. Термин «инертный» означает вещество, не обладающее фармакологической активностью. Типичные примеры инертных соединений, образующих основу для крема, включают цетиловый спирт, ланолин, глицерин, этанол, EDTA, метилпарабен, оксид цинка, диоксид титана, бензойную кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, диметилсульфоксид, полиэтиленгликоль, вазелин, лимонную кислоту и стеариновую кислоту.

Настоящее изобретение относится к способу получения основы для крема, предназначенной для использования в качестве носителя для одного или нескольких фармакологических активных средств, применяемых в дерматологии. Способ по изобретению включает определенный порядок добавления и смешивания ингредиентов крема. Сначала смешивают гидрофильные ингредиенты, включая воду. Для облегчения растворения и повышения растворимости указанных ингредиентов с целью образования раствора смесь можно нагреть. Липофильные или гидрофобные ингредиенты смешивают отдельно. Для лучшего смешивания и гомогенизации указанных ингредиентов смесь можно нагреть.

Гидрофильный раствор и липофильный раствор смешивают и хорошо перемешивают. К перемешанной смеси добавляют одно или несколько фармацевтически активных средств. Затем добавляют один или несколько эмульгаторов и всю смесь перемешивают с образованием дерматологического крема по изобретению.

Температуры нагрева гидрофобного и гидрофильного растворов должны быть достаточными для облегчения получения гомогенного раствора. Обычно предпочтительна более низкая температура при более продолжительном перемешивании. Кроме того, температура может быть ограничена свойствами отдельных ингредиентов. Температура обычно не превышает примерно 100°C. Предпочтительно температура не превышает примерно 90°C, или примерно 80°C, или примерно 70°C, или примерно 60°C. При повышении температуры необязательно соблюдать особую точность; вполне достаточна точность в пределах, определяемых стандартными устройствами для измерения температуры.

Гидрофобный и гидрофильный растворы необязательно нагревать до одинаковой температуры. Но одинаковая температура нагрева облегчает смешивание двух растворов. Если растворы находятся при разных температурах, то перед смешиванием более теплый раствор охлаждают до температуры более холодного раствора.

Перемешанную смесь необязательно охлаждать до смешивания с одним или несколькими фармакологически активными средствами. Необходимость охлаждения может быть продиктована физическими свойствами активных средств.

После выполнения вышеуказанной стадии и перемешивания добавляют один или несколько эмульгаторов. Смесь тщательно перемешивают с образованием крема по изобретению. Температура, в случае ее повышения, может быть снижена во время перемешивания.

Масла, используемые в качестве липофильных ингредиентов, известных в данной области, могут быть животными жирами, растительными, ореховыми, нефтяными и другими маслами. Жидкие животные жиры, растительные и ореховые масла аналогичны жирам и поэтому могут содержать значительное число полярных кислотных и/или сложноэфирных групп. Альтернативно, масла, получаемые из нефтяных продуктов, обычно являются алифатическими или ароматическими углеводородами, которые по существу не содержат полярных заместителей.

Продукты на масляной основе, которые могут быть использованы для получения крема, включают углеводороды или минеральные жиры, получаемые перегонкой нефти (вазелин); растительные масла и жидкие триглицериды; животные жиры или твердые природные триглицериды; воски или твердые простые эфиры жирных кислот, таких как стеариновая кислота и пальмитиновая кислота, и органические спирты. Можно также использовать ланолин или древесные жиры, состоящие из жирных кислот и сложных эфиров холестерина; цетиловые и стеариловые спирты, являющиеся твердыми спиртами, получаемыми гидрированием соответствующих кислот. Кроме того, можно использовать амфотерные соединения, такие как мыло или соли жирных кислот, которые могут быть кислыми или основными в зависимости от анионного или катионного типа липофильной группы, сульфатированные спирты, которые являются полусинтетическими веществами, и синтетические поверхностно-активные вещества, известные в данной области. Глицерин получают из жиров, которые благодаря своей гидрофобности позволяют экстрагировать воду с поверхности слизистой оболочки или оголенной кожи. Глицерин не повреждает здоровую кожу благодаря гидрофильным свойствам и является полезным увлажнителем.

Другие вещества, которые можно использовать в препарате для местного применения по настоящему изобретению, включают жидкие спирты, жидкие гликоли, жидкие полиалкиленгликоли, жидкие сложные эфиры, жидкие амиды, жидкие гидрозилаты белков, жидкие гидрозилаты алкилированных белков, жидкий ланолин и производные ланолина и другие подобные вещества. Конкретные примеры включают одноатомные и многоатомные спирты, например этанол, изопропанол, глицерин, сорбит, 2-метоксиэтанол, диэтиленгликоль, этиленгликоль, гексиленгликоль, маннит, цетиловый спирт и пропиленгликоль; простые эфиры, такие как диэтиловый или дипропиловый эфир; полиэтиленгликоли и метоксиполиоксиэтилены; карбопарафины с молекулярной массой в пределах от 200 до 20000; полиоксиэтиленглицерины; полиоксиэтилен; сорбиты и стеароилдиацетин.

Носители для местного применения часто включат спирт и воду, необходимые для введения липофильных и гидрофильных компонентов. Другие ингредиенты включают буферы, такие как гидроксид натрия, цитрат натрия или тетранатрий-EDTA; наполнители; ароматизаторы, такие как ментол; вещества, делающие материал непрозрачным, такие как оксид цинка, алюмосиликат магния и диоксид титана; консерванты, такие как дихлорбензиловый спирт, бензойная кислота, метилпарабен и фенилкарбинол; антиоксиданты; желатинирующие агенты, такие как петролатум и минеральный воск; загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза; стабилизаторы, поверхностно-активные вещества; мягчители; красители и тому подобное.

Кроме того, носитель для местного применения может включать усилитель проникновения, определяемый как вещество, увеличивающее проницаемость кожи для одного или нескольких активных средств, обеспечивая чрескожную доставку фармакологически активного средства. В данной области известны разные соединения, увеличивающие проницаемость кожи. Например, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ) и N,N-диметилацетамид (DMA), децилметилсульфоксид, монолаурат полиэтиленгликоля и 1-замещенные азациклогептан-2-оны.

Для получения препаратов для местного применения по изобретению можно использовать разные другие эмульгаторы или поверхностно-активные вещества. Неограничивающие примеры амфотерных поверхностно-активных веществ, используемых в композициях по настоящему изобретению, приведены в публикациях McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers", North American edition (1986) и McCutcheon's "Functional Materials", North American edition (1992), которые полностью включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки. Пригодными поверхностно-активными веществами являются бетаины, сультаины и гидроксисультаины. Примеры бетаинов включают высшие алкилбетаины, такие как кокосовый диметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилкарбоксиметилбетаин,

лаурилдиметил-альфа-карбоксиэтилбетаин, цетилдиметилкарбоксиметилбетаин, цетилдиметилбетаин,

лаурил-бис(2-гидроксиэтил)карбоксиметилбетаин,

стерил-бис(2-гидроксипропил)карбоксиметилбетаин,

олеилдиметил-гамма-карбоксипропилбетаин,

лаурил-бис(2-гидроксипропил)альфа-карбоксиэтилбетаин,

кокосовый диметилсульфопропилбетаин,

стеарилдиметилсульфопропилбетаин, стеарилбетаин,

лаурилдиметилсульфоэтилбетаин,

лаурилбис(2-гидроксиэтил)сульфопропилбетаин, амидобетаины,

амидосульфобетаины, олеилбетаин и кокамидопропилбетаин.

Примеры сультаинов и гидроксисультаинов включают кокамидопропилгидроксисультамин. Примеры других амфотерных поверхностно-активных веществ включают алкилиминоацетаты, иминодиалканоаты и аминоалканоаты.

Примеры анионогенных поверхностно-активных веществ приведены в публикациях McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers", North American edition (1986) и McCutcheon's "Functional Materials", North American edition (1992). Указанные примеры включают алкоилизотионаты, алкилсульфаты и сульфаты алкилового эфира, такие как кокоилизотионат аммония, кокоилизотионат натрия, лауроилизотионат натрия, стеароилизотионат натрия и их смеси; саркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, кокоилсаркозинат натрия и лауроилсаркозинат аммония, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат аммония, цетилсульфат аммония, цетилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, кокоилизотионат аммония, лауроилизотионат натрия, лауроилсаркозинат натрия и их смеси.

Другие эмульгаторы включают трицетарет-4-фосфат, лаурет-4-фосфат натрия или олет-3.

Примеры неионоактивных эмульгаторов включают моностеарат сорбита, глицерилмоностеарат, полисорбаты, производные полиэтилена жирных спиртов, простые эфиры полиоксиэтилена жирных спиртов, такие как цетиловый эфир полиоксиэтилена, олеиловыый эфир полиоксиэтилена, нонилфениловый эфир полиоксиэтилена и тому подобное, стеарат сорбита, глицерилстеарат, С₁₂-С ₁₈ жирные спирты, их сложные и простые эфиры, алифатические жирные спирты, такие как цетиловый спирт или стеариловый спирт либо их смесь, жирные спирты, оксиэтиленированные или полиглицеролированные -диолы, такие как олеиловый спирт, полиоксиэтиленированный 10 моль этиленоксида, 1,2-октадекандиол, полиглицеролированный 2 или 7 моль глицидола, циклические жирные спирты, сложные эфиры гликоля жирных кислот, такие как стеарат этиленгликоля, моностеараты или дистеараты глицерина, сложные эфиры полиэтиленгликоля жирных кислот, такие как стеараты полиэтиленгликоля, жирные эфиры оксиэтиленированного или неоксиэтиленированного сорбита, продаваемые под торговыми названиями «твины» или «спаны», жирные эфиры сахарозы, жирные эфиры производных глюкозы, такие как сесквистеарат метилглюкозида и сесквистеарат метилглюкозида, полиоксиэтиленированный 20 моль этиленоксида, Arlacel 165 и Myrj 52, жирные спирты с 10-20 атомами углерода, жирные спирты с 10-20 атомами углерода, конденсированные с 2-20 моль этиленоксида или пропиленоксида, алкилфенолы с 6-12 атомами углерода в алкильной цепи, конденсированные с 2-20 моль этиленоксида, сложные эфиры этиленоксидов одноосновных и двухосновных жирных кислот, сложные эфиры этиленгликоля одноосновных и двухосновных жирных кислот, в которых часть жирной кислоты в молекуле содержит 10-20 атомов углерода, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоли с молекулярной массой 200-6000, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-3000, глицерин, сорбит, сорбитан, полиоксиэтиленсорбит, полиоксиэтиленсорбитан и сложные эфиры гидрофильного воска, простые эфиры полиоксиэтилена жирных спиртов, сложный эфир полиоксиэтилена жирной кислоты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита жирных кислот, сложные эфиры сорбитана жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля жирных кислот и сложные эфиры полиола жирных кислот.

Примеры катионоактивных эмульгаторов включают бромидные и хлоридные соли четвертичного аммония, хлорид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония и хлорид цетилпиридиния, алифатические амины с жирными цепями, например олеиламин и дигидроабиетиламин; соединения четвертичного аммония, например, хлорид лаурилдиметилбензиламмония, амиды, полученные из аминоспиртов, например, N-аминоэтилолеиламид, хлорид н-(стеароилколаминоформилметил)пиридиния, этосульфат N-соя-N-этилморфолиния, хлорид алкилдиметилбензиламмония, хлорид диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония,

хлорид цетилпиридиния,

хлорид N-(стеароилколаминоформилметил)пиридиния,

этосульфат N-соя-N-этилморфолиния,

хлорид алкилдиметилбензиламмония,

хлорид (диизобутилфеноксиэтокси)этилдиметилбензиламмония,

фосфорнокислый хлорид PG-димония,

этосульфат стеарамидопропилэтилдимония,

хлорид стеарамидопропилдиметил(миристилацетат)аммония,

тозилат стеарамидопропилдиметилцетеариламмония,

хлорид стеарамидопропилдиметиламмония,

лактат стеарамидопропилдиметиламмония, галогениды аммония, в частности хлориды и бромиды, такие как хлориды алкилтриметиламмония, хлориды диалкилдиметиламмония и хлориды триалкилметиламмония, например хлорид стеарилтриметиламмония, хлорид дистеарилдиметиламмония, хлорид лаурилдиметиламмония, хлорид лаурилдиметилбензиламмония и хлорид трицетилметиламмония, кватернизованные гидролизаты белка или гидролизаты белка, полученные с использованием аминогрупп, которые представлены на рынке сбыта, например, под названиями Lamequat® и Mackpro®, фосфорнокислый хлорид стеарамидопропил-PG-димония, этосульфат стеарамидопропилэтилдимония,

хлорид стеарамидопропилдиметил(миристилацетат)аммония,

тозилат стеарамидопропилдиметилцетеариламмония,

хлорид стеарамидопропилдиметиламмония и лактат стеарамидопропилдиметиламмония.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать целый ряд дополнительных компонентов. В публикации "CTFA Cosmetic Ingredient Handbook", Second edition, 1992, которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, описаны разные косметические и фармацевтические ингредиенты, обычно используемые в средствах по уходу за кожей, которые пригодны для применения в композициях по настоящему изобретению. Примерами функциональных классов ингредиентов являются абсорбенты, абразивные вещества, противоугревые средства, вещества, препятствующие затвердеванию, противовспенивающие вещества, антимикробные средства, антиоксиданты, связывающие вещества, биологические добавки, буферные агенты, наполнители, хелатообразователи, химические добавки, красители, косметические стягивающие средства, косметические биоциды, денатурирующие агенты, вяжущие средства, наружные аналгетики, пленкообразователи, ароматизаторы, увлажнители, вещества, делающие материал непрозрачным, регуляторы рН, пластификаторы, консерванты, пропелленты, восстановители, отбеливатели кожи, средства, улучшающие состояние кожи (мягчители и увлажнители), средства, защищающие кожу, растворители, пенообразователи, гидротропные вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты (не являющиеся поверхностно-активными веществами), средства от загара, поглотители ультрафиолетовых лучей и вещества, повышающие вязкость (водные и неводные).

В данной области известны разные исходные вещества, используемые для получения препарата для местного применения, при этом можно сослаться на известные публикации, а также на патенты США №№6013271, 6267985, 4992478, 5645854, 5811111 и 5851543.

В дерматологических препаратах по настоящему изобретению можно использовать целый ряд фармацевтически активных средств. Так, можно использовать все известные антибиотики, противоугревые средства, противоопухолевые средства, отбеливающие средства, кератолитические средства, противовоспалительные средства, противогрибковые аналгетики и тому подобное.

Кроме того, можно использовать разные цитостатические средства. Примеры таких веществ включают цитостатические средства, алкилирующие агенты, ингибиторы ферментов, ингибиторы пролиферации, ингибиторы синтеза ДНК, литические агенты, интеркаляторы ДНК, антиметаболиты и тому подобное. Иллюстративные средства включают стероиды, паклитаксель, иономицин, этопозид, нитрозомочевины, такие как кармустин (BCNU), доксорубицин, дауноксубицин, актиномицин D, меклоретамин, бусульфан, CCNU, Me-CCNU, хлорамбуцил, кактиномицин, карцинофилин, хлорнафазин, 6-хлоропурин, азатиоприн, фторурацил, гидроксимочевину, тиокванин, кампотецин, митомицин, ломустин (CCNU), семустин (Me-CCNU), кантаридин, камптотецин, карбоплатин, рицин, экзотоксин Pseudomonas, интерфероны, интерлейкины, факторы некрозы опухоли, винкристин, митотанмелфалан, метхлорэтамин, пликамицин, нитрацин, нитоксантрон, метотрексат, ногаламицин, стрептонигрин, стрептозоцин, тегафур, тетрамин, тестолактондемеколцин и дактиномицин. Другие соединения, которые можно использовать в композициях по изобретению, включают циктофамид, циклоспорин, амсакрин, гидрохлорид биантрена, мезилат камостата, кампотецин, эноцитабин, этопозид, гидрохлорид эпирубицина, фосфат флударабина, флутамид, фотемустин, гидрохлорид идарубицина, иономицин, онидамин, гидрохлорид митоксантрона, нилутамид, паклитаксель, пирарубицин, торемифен, винорелбин, дидемнин, бактрациклин, митохидон, пенкломедин, феназиномицин, U-73975, саинтопин, 9-аминокамптотецин, амонафид, мербарон и тому подобное. Дополнительные средства, пригодные для использования в композициях по изобретению, включают митомицин С, цисплатин, мехлорэтамин, даунорубицин, кармустин, диазогидроксид пиразина, аналог фумагиллина FF-11 1142, ризоксин, динемицин А, хлорамбуцил, семустин и тому подобное.

Приемлемые кератолитические средства включают салициловую кислоту, производные салициловой кислоты, такие как 5-октаноил-салициловая кислота и резорцин; ретиноиды, такие как ретиноевая кислота и ее производные (например, цис- и транс-производные); серосодержащие D- и L-аминокислоты, их производные и соли, в частности N-ацетильные производные, такие как N-ацетил-L-цистеин; липоевую кислоту; антибиотики и антибактериальные средства, такие как бензоилпероксид, актопирокс, тетрациклин, трихлорбанилид, азелаиновая кислота, феноксиэтанол, феноксипропанол, феноксиизопропанол, этилацетат, клиндамицин и меклоциклин; себостаты, такие как флавоноиды; и желчные соли, такие как сульфат сцимнола и его производные, дезоксихолат и холат.

Примеры активных средств против образования морщин и атрофии кожи, которые можно использовать в препаратах для местного применения по настоящему изобретению, включают ретиноевую кислоту и ее производные; ретинол; ретиниловые эфиры; салициловую кислоту и ее производные; серосодержащие D- и L-аминокислоты, их производные и соли, в частности N-ацетильные производные, тиолы, например этантиол; альфа-оксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота; фитиновую кислоту, липоевую кислоту; лизофосфатидиновую кислоту и средства для пилинга кожи, такие как фенол.

Примеры средств нестероидной противовоспалительной терапии, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения, включают производные пропионовой кислоты; производные уксусной кислоты; производные фенаминовой кислоты; производные бифенилкарбоновой кислоты и оксикамы, такие как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флугипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен и буклоксиновая кислота.

Примеры местнодействующих анестезирующих средств, которые можно использовать в препаратах для местного применения по настоящему изобретению, включают бензокаин, лидокаин, бупивакаин, хлорпрокаин, дибукаин, этидокаин, мепивакаин, тетракаин, диклонин, гексилкаин, прокаин, кокаин, кетамин, прамоксин, фенол и их фармацевтически приемлемые соли.

Кортикостероиды, в том числе гелогенированные кортикостероиды, которые можно использовать в препаратах для местного применения по настоящему изобретению, хорошо известны и коммерчески доступны. Примеры таких средств включают кортизон, гидрокортизон и их производные, в том числе кортодоксон, флуцетонид, ацетат флудрокортизона, ацетонид флурандренолона, медризон; преднизон, преднизолон и их производные, в том числе амцинафал, амцинафид, бензоат бетаметазона, валерат и дипропионат, ацетат хлорпреднизона, ацетонид десциналона, дезонид, дексаметазон, ацетат дихлоризона, дифлупреднат, флуклоронид, флуметазон, ацетат флунизолида, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, флуокортолон, фторометолон, ацетат флуперолина, валерат флупреднизолона, мепреднизон, метилпреднизолон, ацетат параметазона, преднизоломат, ацетат преднизолона, бутилацетат и фосфат натрия, ацетонид триамцинолона, гексацетонид, диацетат, бутират гидрокортизона, пивалат флуметазона, галцининид и пропионат клобетазола.

Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть использованы в препарате для местного применения по настоящему изобретению, включают ацебутолол, ацетаминофен, ацетогидроксамовую кислоту, ацетофеназин, ацикловир, аллопуринол, алпразолам, гидроксид алюминия, амантадин, амбеноний, амилорид, аминобензоат калия, амобарбитал, амоксицилин, амфетамин, ампициллин, андрогены, анестетики, антикоагулянты, противосудорожные средства, антитироидные средства, средства, подавляющие аппетит, аспирин, атенолол, атропин, азатадин, бакампициллин, баклофен, беклорнетазон, белладонну, бендрофлуметиазид, бензоилпероксид, бензтиазид, бензтропин, бетанехол, бипериден, бисакодил, бромкриптин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, буклизин, буметанид, бусульфан, бутабарбитал, бутаперазин, кофеин, карбонат кальция, каптоприл, арбамазепин, карбенициллин, карбидопа, леводопа, ингибиторы карбиноксамина, карбонатдегидратазу, каризопродол, карфеназин, каскара, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефрадин, хлофедианол, хлоральгидрат, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлорохин, хлортиазид, хлортианизен, хлорфенирамин, хлорпромазин, хлорпропамид, хлорпротиксен, хлорталидон, хлорзоксазон, холестирамин, циметидин, циноксацин, клемастин, клидиний, клиндамицин, клофибрат, кломифер, клонидин, клоразепат, клоксациллин, колхицин, колоэстипол, эстрогены, контрацептивы, андрогены, кромолин, циклациллин, цикланделат, циклизин, циклобензаприн, циклофосфамид, циклотиазид, цикримин, ципрогептадин, даназол, дантрон, дантролен, дапсон, декстроамфетамин, дексхлорфенирамин, декстрометорфан, диазепан, диклоксациллин, дицикломин, диэтилстилбестрол, дифлунизал, дигиталис, дилтиазен, дименгидринат, диметинден, дифенгидрамин, дифенидол, дифеноксилат, дифенилопиралин, дипирадамол, дизопирамид, дисульфирам, дивалпорекс, докузат кальция, докузат калия, докузат натрия, доксилоамин, дронабинолэфедрин, эпинефрин, эрголоидмезилаты, эргоновин, эрготамин, эритромицины, эстропипут, этариновую кислоту, этхлорвинол, этопропазин, этосаксимид, этотоин, фенопрофен, фумарат железа, глюконат железа, сульфат железа, флавоксат, флекаимид, флуфеназин, флупреднизолон, флуразепам, фолиевую кислоту, фуросемид, гемфиброзил, глипизид, глибурид, гликопирролат, соединения золота, гризеофувин, гуаифенезин, гуанабенц, гуанадрел, гуанэтидин, галазепам, галоперидол, гетациллин, гексобарбитал, гидралазин, подофилокс (Oclassen Dermatologics), подофиллин (Paddock Labs), имихимод (3M Pharmaceuticals), гидрохлортиазид, гидрофлунетиазид, гидроксихлорохин, гидроксизин, гиосциамин, ибупрофен, индапамид, индометацин, инсулин, иофохинол, железо-полисахарид, изоэтарин, изониазид, изопропамид, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, каолин, пектин, кетоконазол, лактулозу, леводопу, линкомицин, лиотиронин, лиотрикс, литий, лоперамид, лоразепам, гидроксид магния, сульфат магния, трисиликат магния, мапротилин, меклизин, медофенамат, медроксипрогестерон, меленаминовую кислоту, мелфалан, мефенитоин, мефобарбитал, мепробамат, меркаптопурин, мезоридазин, метапротеренол, метаксалон, метамфетамин, метаквалон, метарбитал, метенамин, метициллин, метокарбамол, мето-трексат, метсуксимид, метиклотинзид, метилцеллюлозу, метилдопу, метилэргоновин, метилфенидат, метилпреднизолон, метисергид, метоклопрамид, метолазон, метопролол, метронидазол, миноксидил, митотан, ингибиторы монаминоксидазы, надолол, нафциллин, налидиксиновую кислоту, напроксен, наркотические аналгетики, неомицин, неостигмин, ниацин, никотин, нифедипин, нитраты, нитрофурантоин, номифензин, нилидрин, нистатин, орфенадрин, оксациллин, оксазепам, окспренолол, оксиметазолин, оксифенбутазон, панкрелипазу, пантотеновую кислоту, папаверин, парааминосалициловую кислоту, парегорик, пемолин, пеницилламин, пенициллины, пентобарбитал, перфеназин, фенацетин, феназопиридин, фенирамин, фенобарбитал, фенофталеин, фенпрокоумон, фенсуксимид, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенилтолоксамин, фенитоин, пилокарпин, пиндолол, пиперацетатин, пироксикам, полоксамер, поликарбофил-кальций, политиазид, калиевые добавки, прузепам, празозин, примидон, пробенецид, пробукол, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, проциклидин, прорназин, прометазин, пропантелин, пропранолол, псевдоэфедрин, противозудные средства, псиллиум, пиридостигмин, пиродоксин, пириламин, пирвиний, хинестрол, хинэтазон, хинидин, хинин, ранитидин, алкалоиды Rauwolfia, рибофлавин, рифампин, ритодрин, салицилаты, скополамин, секобарбитал, сенна, саннозиды, симетикон, бикарбонат натрия, фосфат натрия, фторид натрия, спиронолактон, сукрулфат, сульфацитин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфинпиразон, сульфизоксазол, сулиндак, талбутал, тамазепам, тербуталин, терфенадин, терфингидрат, тетрациклины, тиабендазол, тиамин, тиоридазин, тиотиксен, тироглобулин, тироид, тироксин, тикарциллин, тимолол, токаинид, толазамид, толбутамид, толметин, трозодон, третиноин, триамцинолон, триантерен, триазолам, трихлорметиазид, трициклические антидепрессанты, трифлуоперазин, трифлупромазин, тригексифенидил, тримепразин, триметобензамин, триметоприм, трипкленнамин, трипролидин, вальпроиновую кислоту, верапамил и ксантин.

Количества инертных ингредиентов и одного или нескольких активных агентов в дерматологическом препарате по изобретению, как правило, известны в данной области. Специалист способен определить необходимые количества ингредиентов для получения крема по настоящему изобретению.

Определенное количество любого используемого ингредиента не имеет критического значения, и необходимые количества могут быть определены с точностью, присущей измерительным или распределительным устройствам, известным в данной области.

В одном варианте осуществления изобретения сначала объединяют примерно 344,8 кг воды, 15,0 кг алюмосиликата магния и 0,2 кг бутилированного гидрокситолуола и смешивают при 75-80°C с образованием водной фазы. Смешивание можно производить в смесителе с приспособлением для соскабливания при постоянной скорости. Полученная водная фаза является суспензией.

На втором этапе смешивают примерно 20,0 кг цетилового спирта, 15,0 кг стеариновой кислоты, 20,0 кг стеарилового спирта, 25,0 кг метилглюцета-10, 0,9 кг метилпарабена, 0,1 кг пропилпарабена и 20,0 кг глицерина, производя перемешивание со средней скоростью при температуре около 75-80°C, с образованием неводной фазы. Смешивание можно производить при средней скорости в смесителе Lightnin®. Полученная неводная фаза является суспензией. Вторая стадия может быть выполнена до, после или одновременно с первой стадией.

Затем неводную фазу добавляют к водной фазе и объединенную двухфазную смесь охлаждают до температуры в интервале от 68°C до 72°C или около 70°C, после чего добавляют примерно 17,5 кг Arlacel® 165, 0,25 кг третиноина и 0,050 кг ацетонида флуоцинолона и перемешивают при охлаждении. После охлаждения смеси до 60°C добавляют 0,25 кг лимонной кислоты при перемешивании и охлаждении. После охлаждения смеси до 55°C добавляют 20,0 кг гидрохинона при перемешивании и охлаждении. Смесь, охлажденную примерно до 50°C, гомогенизируют при помощи гомогенизатора, продолжая охлаждение. После охлаждения смеси до 45°C добавляют 1,0 кг метабисульфита натрия при перемешивании и охлаждении. Метабисульфит натрия обычно добавляют примерно через 30 минут после добавления гидрохинона. Смешивание можно производить при постоянной скорости в смесителе с приспособлением для соскабливания. Полученная композиция по изобретению является эмульсией, то есть кремом.

Наличие метабисульфита натрия в креме предотвращает окисление гидрохинона. Добавление метабисульфита натрия в процессе охлаждения крема позволяет получить хорошо перемешанную композицию по изобретению с равномерным распределением метабисульфита натрия, препятствующего окислению гидрохинона в креме. Другим преимуществом способа по изобретению является регулирование температуры, при которой производится добавление компонентов, включая гидрохинон, благодаря чему крем не становится коричневым, что позволяет получить продукт более приятного цвета.

Добавление эмульгатора после смешивания неводной и водной фаз благоприятно влияет на получение фармацевтической композиции по изобретению. При использовании стандартного метода, включающего добавление эмульгатора к неводной фазе и последующее смешивание с водной фазой, эмульсия не образуется. Однако при добавлении эмульгатора к смеси неводной и водной фаз при охлаждении в соответствии со способом по изобретению образуется необходимая эмульсия. При осуществлении способа по изобретению указанная эмульсия образуется даже в тех случаях, когда неводную и водную фазы используют в таких же относительных количествах, что и при применении стандартного метода, который не обеспечивает образования эмульсии при добавлении неводной фазы, содержащей эмульгатор, к водной фазе.

Полученный крем TRI-LUMA® содержит ацетонид флуоцинолона, гидрохинон и третиноин в гидрофильной основе для крема, предназначенного для местного применения. Каждый грамм крема TRI-LUMA® содержит в качестве активных ингредиентов 0,01% ацетонида флуоцинолона (0,1 мг), 4% гидрохинона (40 мг) и 0,05% третиноина (0,5 мг) и в качестве неактивных ингредиентов бутилированный гидрокситолуол, цетиловый спирт, лимонную кислоту, глицерин, глицерилстеарат, алюмосиликат магния, метилглюцет-10, метилпарабен, стеарат PEG-100, пропилпарабен, очищенную воду, метабисульфит натрия, стеариновую кислоту и стеариловый спирт, см. таблицу 1.

Таблица 1
Ингредиент	Количество на 500 кг загрузку	Количество на 800 кг загрузку	Состав
Алюмосиликат магния, NF	15 кг	24 кг	3,00%
Бутилированный гидрокситолуол, NF	200 г	320 г	0,04%
Цетиловый спирт, NF	20 кг	32 кг	4,00%
Стеариновая кислота, NF	15 кг	24 кг	3,00%
Стеариловый спирт, NF	20 кг	32 кг	4,00%
Метилпарабен, NF	900 г	1440 г	0,18%
Пропилпарабен, NF	100 г	160 г	0,02%
Arlacel® 165 [глицерилстеарат и моностеарат глицерилстеарата PEG-100]	17,5 кг	28 кг	3,50%
Метилглюцет-10	25 кг	40 кг	5,00%
Глицерин, USP	20 кг	32 кг	4,00%
Третиноин, USP	250 г	400 г	0,05%
Ацетонид флуоцинолона, USP	50 г	80 г	0,01%
Лимонная кислота, USP	250 г	400 г	0,05%
Гидрохинон, USP	20 кг	32 кг	4,00%
Метабисульфит натрия, NF	1 кг	1,6 кг	0,20%
Очищенная вода, USP	344,8 кг	551,6 кг	68,95%
ИТОГО			100,00%

Ацетонид флуоцинолона является синтетическим фторированным кортикостероидом, предназначенным для местного дерматологического применения, и в терапевтическом отношении классифицируется как противовоспалительное средство. Указанное вещество представляет собой белый кристаллический порошок, не имеющий запаха и светостойкий. Ацетонид флуоцинолона имеет нижеследующее химическое название: (6,11,16)-6,9-дифтор-11,21-дигидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)бис(окси)]прегна-1,4-диен-3,20-дион. Данное соединение имеет молекулярную формулу C ₂₄Н₃₀F₂О ₆ и молекулярную массу, равную 452,50.

Гидрохинон в терапевтическом отношении классифицируется как депигментирующее средство. Это вещество получают в результате восстановления п-бензохинона бисульфитом натрия. Указанное вещество представляет собой мелкие белые иглы, которые темнеют под воздействием воздуха. Химическим названием гидрохинона является 1,4-бензолдиол. Это соединение имеет молекулярную формулу С₆Н ₆О₂ и молекулярную массу, равную 110,11.

Третиноин является полностью транс-ретиноевой кислотой, образующейся в результате окисления альдегидной группы ретинена в карбоксильную группу. Это соединение активно реагирует на свет и влагу. Третиноин в терапевтическом отношении классифицируется как кератолитическое средство. Третиноин имеет нижеследующее химическое название: (Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновая кислота. Это соединение имеет молекулярную формулу С ₂₀Н₂₈О₂ и молекулярную массу, равную 300,44.

Крем TRI-LUMA® обычно поставляется в 30 г алюминиевых тюбиках, NDC 0299-5950-30, и хранится при контролируемой комнатной температуре в интервале 20-25°C (68-77°F).

В приведенном выше описании изобретения подробно рассмотрены один или несколько вариантов осуществления изобретения. Хотя при осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые способы и вещества, аналогичные или эквивалентные рассмотренным в настоящем описании, с учетом того, что в настоящей заявке представлены предпочтительные способы и вещества. Другие особенности, цели и преимущества изобретения должны быть очевидны из описания изобретения и формулы изобретения. В описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения формы существительных в единственном числе имеют обобщающее значение, кроме случаев, ясно следующих из контекста. За исключением особо оговоренных случаев, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании изобретения, имеют значения, обычно употребляемые специалистами в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и публикации, приведенные в настоящем описании изобретения, включены в настоящую заявку на патент в качестве ссылки.

Нижеследующие примеры приведены для более полной иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Эти примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения, изложенный в прилагаемой формуле изобретения.

Пример I

Фармакокинетика человека

При исследовании двух групп здоровых добровольцев (всего n=59) было установлено, что чрескожная абсорбция немодифицированного третиноина, гидрохинона и ацетонида флуоцинолона в большой круг кровообращения была минимальной через 8 недель ежедневного применения 1 г (группа I, n=45) или 6 г (группа II, n=14) крема TRI-LUMA®.

Количественно определяемые концентрации третиноина в плазме были обнаружены у 57,78% (26 из 45) субъектов в группе I и у 57,14% (8 из 14) субъектов в группе II. Воздействие третиноина, определяемое на основании значений С_max, составило 2,01-5,34 нг/мл (группа I) и 2,0-4,99 нг/мл (группа II). Таким образом, ежедневное применение крема TRI-LUMA® вызвало минимальное увеличение нормальных эндогенных уровней третиноина. Уровни третиноина в кровотоке составляют лишь часть от общего количества третиноин-ассоциированных ретиноидов, которые включают метаболиты третиноина и третиноин, изолированный в периферических тканях.

Количественно определяемые концентрации гидрохинона в плазме были обнаружены у 18% (8 из 44) субъектов в группе I. Воздействие гидрохинона, определяемое на основании значений С_max, составило 25,55-86,52 нг/мл. У всех субъектов в группе II (6 г доза) были не поддающиеся обнаружению низкие концентрации гидрохинона в плазме после введения дозы указанного вещества.

Что касается ацетонида флуоцинолона, то у субъектов в группах I и II были не поддающиеся обнаружению низкие концентрации в плазме после введения дозы указанного вещества.

Нижеследующие исследования позволяют оценить состояние субъектов: (а) АСТН или проба на стимуляцию козинтропинов; (b) А.М. проба на содержание кортизола в плазме; и (с) проба на отсутствие кортизола в моче.

Пример II

Клинические исследования с участием людей

Было выполнено два исследования на эффективность и безопасность с участием 641 больного меланодермией в возрасте от 21 года до 75 лет, имеющих фототипы кожи I-IV и страдающих меланодермией лица от умеренной до сильной. Крем TRI-LUMA® сравнивали с тремя возможными комбинациями двух из трех активных ингредиентов [(1) 4% гидрохинона (HQ) + 0,05% третиноина (RA); (2) 0,01% ацетонида флуоцинолона (FA) + 0,05% третиноина (RA); (3) 0,01% ацетонида флуоцинолона (FA) + 4% гидрохинона (HQ)], находящимися в таком же носителе, что и крем TRI-LUMA®.

Испытуемые пациенты должны были наносить предложенное им лечебное средство на лицо после умывания мягким, не содержащим мыла очищающим средством каждый вечер в течение 8 недель. Испытуемым пациентам были даны указания наносить тонкий слой исследуемого лечебного средства на гиперпигментированный участок кожи так, чтобы было закрыто все поражение, включая наружные границы, выступающие на нормально пигментированную кожу. Испытуемым пациентам было предоставлено мягкое увлажняющее средство для применения по мере необходимости и крем от загара, содержащий SPF 30, для использования в дневное время. Кроме того, испытуемым пациентам было рекомендовано избегать попадания прямых солнечных лучей на лицо и носить защитную одежду.

У испытуемых пациентов определяли тяжесть симптомов меланодермии в начале исследования и через 1, 2, 4 и 8 недель лечения. Эффективность оценивали с учетом числа пациентов, у которых, по мнению экспертов, в конце восьминедельного периода лечения полностью исчезли симптомы меланодермии. Большинство пациентов, отобранных для участия в двух исследованиях, были белыми людьми (примерно 66%) и женщинами (примерно 98%). Было установлено, что крем TRI-LUMA® является гораздо более эффективным по сравнению с любыми другими комбинациями активных ингредиентов.

У пациентов наблюдалось ослабление симптомов меланодермии при использовании крема TRI-LUMA® в течение первых 4 недель. Однако у 4 пациентов из 7, у которых наблюдалось улучшение при лечении кремом TRI-LUMA® в конце 4-й недели, отсутствовала ремиссия после 4 дополнительных недель лечения.

По истечении 8 недель лечения исследуемым средством испытуемые пациенты продолжили лечение меланодермии кремом TRI-LUMA® на стадии открытого применения этого крема, используемого по мере необходимости. В обоих исследованиях после 8 недель лечения кремом TRI-LUMA® у большинства пациентов наблюдалось по меньшей мере некоторое улучшение. У некоторых пациентов темные пятна исчезли полностью (38% в одном исследовании и 13% в другом исследовании). У большинства пациентов, прошедших курс лечения кремом TRI-LUMA®, меланодермия снова проявилась после окончания лечения. Периоды ремиссии сокращались между последующими курсами лечения. Кроме того, у небольшого числа пациентов меланодермия полностью исчезла (примерно 1-2%).

Таблица 2 Выполненная экспертами оценка эффективности лечения* в конце восьминедельного курса лечения
		Крем TRI-LUMA®	HQ+RA	FA+RA	FA+HQ
Исследование №1	Число испытуемых пациентов Число успешных результатов	85 32	83 12	85 0	85 3
	Доля успешных результатов Значение Р	38%	15% <0,001	0% <0,001	4% 0,001
Исследование №2	Число испытуемых пациентов Число успешных результатов	76 10	75 3	76 3	78 1
	Доля успешных результатов Значение Р#	13%	4% 0,045	4% 0,042	1% 0,005
* Успешное лечение определяли в виде нулевой оценки тяжести симптомов меланодермии (полное удаление гиперпигментации с участков кожи, пораженных меланодермией). # Значение Р получено на основании критерия хи-квадрата Cochran-Mantel-Haenszel, позволяющего контролировать объединенные оценки экспертов и сравнивать крем TRI-LUMA® с другими исследуемыми группами.

С учетом тяжести симптомов меланодермии в начале исследования у 161 испытуемого пациента было обнаружено улучшение на 56-й день лечения. У 61% (99) пациентов наблюдалось улучшение симптомов от «умеренного поражения» до «легкого поражения» или «полного исчезновения», и у 68% (25) пациентов наблюдалось улучшение симптомов от «сильного поражения» до «легкого поражения» или «полного исчезновения» после 8-недельного курса лечения, как показано в таблице 3.

Таблица 3 Выполненная экспертами оценка изменения тяжести симптомов меланодермии от начала исследования до 56-го дня курса лечения (объединенные результаты исследований 1 и 2)
	Начало исследования		Число (%) пациентов на 56-й деньа
	Степень тяжести	Число пациентов (N)	Полное исчезновениеb N(%)	Легкое поражениеb N(%)	Умеренное поражениеb N(%)	Сильное поражениеb N(%)	Отсутствующие пациенты N(%)
Крем Tri-Luma® N=161	Умеренное поражение	124	36 (29)	63 (51)	18 (16)	0 (0)	7 (6%)
	Сильное поражение	37	6 (16)	19 (51)	9 (24)	2 (5)	1 (3%)
а Оценка произведена на основании количества баллов, начисленных испытуемым пациентам на 56-й день. Процентные значения вычислены от общего число испытуемых пациентов в экспериментальной группе. b За исключением пациентов, у которых симптомы меланодермии исчезли до 56-го дня, и пациентов, отсутствовавших при выполнении оценки в 56-й день. Оценочная шкала: исчезновение симптомов (участки кожи, пораженные меланодермией, почти не отличаются от окружающей нормальной кожи или характеризуются минимальной остаточной гиперпигментацией); легкое поражение (участки кожи, пораженные меланодермией, немного темнее окружающей нормальной кожи); умеренное поражение (участки кожи, пораженные меланодермией, умеренно темнее окружающей нормальной кожи); сильное поражение (участки кожи, пораженные меланодермией, значительно темнее окружающей нормальной кожи).

Пример III

Побочные реакции, возникающие у людей

При исследовании методом аппликационной кожной пробы с целью определения повышенной чувствительности с участием 221 здорового добровольца у трех испытуемых пациентов была выявлена повышенная чувствительность на крем TRI-LUMA® или его компоненты.

При выполнении контролируемых клинических исследований побочные реакции были обнаружены у 161 пациента при применении крема TRI-LUMA® один раз в день на протяжении 8-недельного курса лечения. 102 (63%) пациента испытали по меньшей мере одну побочную реакцию, связанную с лечением, в ходе вышеуказанных исследований. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как эритема, шелушение, жжение, сухость и зуд на участке нанесения крема. Большинство указанных реакций были от слабых до умеренных. Побочные реакции, которые возникли по меньшей мере у 1% испытуемых пациентов и которые по мнению экспертов были обоснованно связаны с лечением кремом TRI-LUMA® в ходе контролируемых клинических исследований, суммированы (в порядке убывания частоты проявления) следующим образом.

Таблица 4 Проявление и частота возникновения побочных реакций, связанных с лечением кремом TRI-LUMA® по меньшей мере у 1% или более пациентов (N=161)
Побочная реакция	Число пациентов	(%) пациентов
Эритема	66	(41%)
Шелушение	61	(38%)
Жжение	29	(18%)
Сухость	23	(14%)
Зуд	18	(11%)
Угри	8	(5%)
Парестезия	5	(3%)
Телеангиэктазия	5	(3%)
Повышенная чувствительность	3	(2%)
Изменение пигментации	3	(2%)
Раздражение	3	(2%)
Папулы	2	(1%)
Угреподобная сыпь	1	(1%)
Розовые угри	1	(1%)
Ксеростомия	1	(1%)
Сыпь	1	(1%)
Везикулы	1	(1%)

При проведении открытого длительного исследования безопасности применения вышеуказанного крема у пациентов, которые использовали крем TRI-LUMA® для лечения меланодермии на протяжении в общей сложности 6 месяцев, наблюдались такие же побочные реакции, что и в процессе 8-недельных исследований. Нижеследующие местные побочные реакции достаточно редко возникают при использовании местнодействующих кортикостероидов. Такие реакции чаще встречаются при наложении окклюзионных повязок особенно с более сильными кортикостероидами. Указанные реакции перечислены в убывающем порядке возникновения: жжение, зуд, раздражение, сухость, фолликулит, угревидная сыпь, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический контактный дерматит, вторичная инфекция, атрофия кожи, атрофические полосы кожи и потница.

Все ссылки, приведенные в настоящем описании изобретения, полностью включены в настоящую заявку на патент в качестве ссылки.

Приведенное выше описание изобретения служит только для иллюстрации и не ограничивает изобретение, так как объем изобретения определяется не конкретной формой, а прилагаемой формулой изобретения.